Ematologia: Sperimentazione Clinica

Sperimentazione Clinica

• La sperimentazione clinica è un esperimento programmato, pianificato e condotto sull'uomo per valutare l'attività, la tolleranza e la sicurezza di un intervento medico per il quale non esistono evidenze scientifiche sufficienti.
• Gli attori della sperimentazione clinica in Italia sono l'AIFA, l'Istituto superiore di Sanità, i comitati etici, le direzioni degli ospedali, il promotore che disegna lo studio, ecc.
• La programmazione della sperimentazione deve aderire al codice di Norimberga e alla dichiarazione di Helsinki, che stabiliscono che nessuna sperimentazione sull'uomo può essere condotta senza il consenso di chi vi si sottopone.

Fasi della Sperimentazione Clinica

• Fase I: valutare la sicurezza e l'efficacia, testando diverse dosi partendo da una dose minima fino a salire, cercando di definire la dose minima efficace e la dose massima tollerata.
• Fase II: valutare l'efficacia e la sicurezza, identificando il range di dose ottima e valutando l'efficacia del farmaco alla dose specifica.
• Fase III: studio di comparazione fra uno standard terapeutico e il nuovo trattamento sperimentale, con lo scopo di dimostrare la superiorità o la non inferiorità del farmaco nuovo.
• Fase IV: studio post-marketing, condotto dalle aziende farmaceutiche per valutare la sicurezza e l'efficacia del farmaco dopo la sua immissione in commercio.

Emopoiesi

• L'emopoiesi è il processo che porta alla produzione delle cellule del sangue.
• La cellula staminale pluripotente è la principale cellula che inizia e sostiene l'emopoiesi, che si differenzia poi in progenitori pluripotenti.
• I progenitori pluripotenti danno origine alle cellule del sangue come eritrociti, piastrine, neutrofili, eosinofili, basofili e monociti.

Fattori di Crescita Emopoietici

• EPO (eritropoietina): fattore di crescita emopoietico specifico per la linea eritroide, prodotta dal rene in carenza di ossigeno.
• TPO (trombopoietina): fattore di crescita emopoietico specifico per la linea megacariocitaria.
• Interleuchine: fattori di crescita emopoietici non specifici che agiscono a livello della differenziazione.

Controllo Negativo dell'Emopoiesi

• Citochine inibitrici come TGF-Beta, TNF-alfa, INF e prostaglandina E, che regolano la crescita e la differenziazione delle cellule emopoietiche.

CD (Cluster of Differentiation)

• Gruppo di antigeni di superficie diversi tipici dei progenitori emopoietici diversi nei diversi stati differenziativi e nelle diverse linee.
• Ad esempio, CD34 è molto importante e identifica la cellula staminale.

Globuli Rossi

• Funzione: trasportare l'ossigeno grazie all'emoglobina dai polmoni ai tessuti.
• Struttura: cellule con una vita di circa 120 giorni, a forma di disco biconcavo.
• Valori normali: 4.5-5.5 milioni/microL nell'uomo e 3.5-5 milioni/microL nella donna.

Reticolociti

• Emazie giovani non ancora completamente mature che possono essere mandate in circolo nei casi di anemia.
• Valori normali: 0.5-2% dei globuli rossi in circolo.

Emoglobina

• Proteina tetramerica costituita da 2 catene Alfa + 2 catene Beta (in quella fetale 2 Gamma).
• Funzione: trasportare l'ossigeno grazie alla legazione del ferro.
• Valori normali: 13-18 g/dl nell'uomo e 12-16 g/dl nella donna.

Globuli Bianchi

• Funzione: difesa.
• Valori normali: 4-9 milioni/microL.
• Tipologie: granulociti neutrofili, eosinofili, basofili, monociti e linfociti.

Piastrine

• Origine: megacariociti.
• Valori normali: 150.000-450.000/microL.
• Vita: 5-9 giorni.

Anemia

• Definizione: riduzione di uno dei seguenti parametri: numero di globuli rossi, ematocrito o valori di emoglobina.
• Classificazione: lieve, moderata, grave, gravissima.

Malattie mieloproliferative croniche (CR.PH-)

• Sono tre neoplasie della linea mieloide che non presentano la t(9;22): mielofibrosi primitiva, policitemia vera e trombocitemia essenziale
• Mutazioni tipiche: JAK2 (90% dei casi di policitemia vera), MPL (recettore della trombopoietina), calreticulina
• Risultato: attivazione patologica di JAK-2 che causa iperproliferazione del clone alterato

Policitemia vera

• Neoplasia della linea mieloide appartenente al gruppo delle malattie mieloproliferative croniche CR.PH-
• Caratterizzata da iper-sensibilità dei progenitori mieloidi verso l'eritropoietina e altre sostanze che stimolano l'emopoiesi
• Iperproduzione di eritrociti, piastrine e granulociti
• Causata da mutazione di JAK2 (proteina ad attività tirosin-chinasica) nel 90% dei casi
• Segni e sintomi: aumento della massa eritrocitaria con Hb fino a 20g/dl e ematocrito fino al 60%, piastrinosi moderata, raramente splenomegalia
• Esame del midollo: cellularità aumentata, tutto ciò porta a iper-viscosità ematica, vertigini, cefalea, dispnea da sforzo, rossore cutaneo, ipertensione
• In fase avanzata: sintomi di citopenia come anemia

Diagnosi

• Criteri maggiori:
  • Aumento di emoglobina >16.5 g/dl negli uomini e >16 g/dl nelle donne
  • Aumento ematocrito >49% negli uomini e >48% nelle donne
  • Aumento della massa eritrocitaria di più del 25% rispetto ai valori normali
  • Presenza alla biopsia di un midollo osseo iper-cellulare
  • Presenza della mutazione di JAK2
• Criterio minore: riduzione dei livelli di eritropoietina
• Diagnosi richiede tutti e tre i criteri maggiori o i primi due maggiori e il criterio minore

Prognosi e trattamento

• Sopravvivenza mediana: circa 15 anni
• Causa di morte più frequente: complicanze vascolari
• Trattamento principale: salasso per tenere i livelli di ematocrito <45%
• Alterazioni: 50% pazienti con mutazione di JAK2, 25% con mutazioni sulla calreticulina, 5% su MPL

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