Distribution des Médicaments dans l'organisme PDF

Devenir du médicament dans l'organisme : La distribution I.Définitions Distribution : processus qui fait que le médicament va se repartir dans l'ensemble des tissus et des organes via la circulation générale Volume de distribution = paramètre de la distribution  Volume de...

Devenir du médicament dans l'organisme : La distribution I.Définitions Distribution : processus qui fait que le médicament va se repartir dans l'ensemble des tissus et des organes via la circulation générale Volume de distribution = paramètre de la distribution  Volume de distribution : volume dans lequel la totalité du médicament se distribue à la même concentration que dans le plasma  3,5L : correspond au volume de plasma, le médicament ne c'est pas distribué il est resté cantonné dans la circulation  - Plus le volume de distribution est grand, mieux le médicament va se distribuer hors du système sanguin II.Fixation aux protéines plasmiques Mécanismes : Protéines : albumine + +, α1-glycoprotéines acides, globulines, lipoprotéines (LDL, HDL, VLDL), hémoglobine, spécifiques (transcortine) Nature des liaisons principe actif - protéine : électrostatique ou Van der Waals Rapide Réversible entre forme libre et forme liée qui constitue une forme de stockage plasmatique  Protéine = albumine (ne peut pas traverser les membranes, elle reste dans le sang) Elle peut prendre un médicament ou non Fraction liée = médicament fixé à l'albumine Faction non liée = continue son chemin Facteurs affectant la fixation du médicament aux protéines **1.la concentration des protéines plasmatiques = taux d'albumine dans le sang** Trop de forme libre induit des effets indésirables voir toxique Conséquence clinique : Hypoalbuminémie (= taux faible) -grossesse -vieillissement -insuffisance hépatique -insuffisance rénale Hypoalbuminémie -\> augmentation de la forme libre -\> réduire la posologie Hyperprotéinémie (= taux élevé) -diabète -déshydratation Hyperprotéinémie -\> diminution de la forme libre -\> augmentation de la posologie **2.la concentration du médicament** **3.l'affinité réciproque médicament -site de liaison** Chaque médicament a une affinité particulière pour les protéines plasmatiques, pour chaque médicament on va quantifier ça 0% : le médicament ne se fixe pas 100% : le médicament se fixe sur l'albumine Conséquences cliniques **1.l'interaction médicamenteuse** 2 conditions : -affinité \> 90% -le médicament a une marge thérapeutique étroite **2.la dose d'administration**  III.Fixation aux protéines tissulaires et tissus adipeux Mécanismes : Vascularisation des tissus Cœur, foie, rein, poumons, cerveau, glandes endocrines : bien perfusé Peau, muscle, os, tissus adipeux, ligaments : peu perfusé Corrélation importance de la perfusion/rapidité de l'effet du médicament Affinité des tissus (les médicaments ont des affinités différentes) Ex : AINS/tissus enflammés, sels d'argent/peau, tétracyclines/dents quinolones/cartilages de conjugaison, iode/thyroïde - Même système dans le plasma que dans les tissus Conséquence clinique :  Ce sont des anesthésiques locaux Ce sont pratiquement les mêmes molécules, même pKa, la Demi-vie et le coefficient de la partition de la forme non ionisée qui changent Thiopental : grâce a sa liposolubilité il va pourvoir mieux passer les barrières Pentobarbital : reste beaucoup plus dans l'organisme, il a plus de mal à passer les barrières Accumulation dans les graisses Ex : Amidarone (Cordarone®) \- Très liposoluble \- Accumulation dans les tissus profonds (muscles, graisses) +++ (on en retrouve longtemps après l'avoir ingéré car elle n'est pas éliminée facilement, elle est retenue par les graisses) \- Demi-vie plasmatique : 30-50 jours IV.Barrières biologiques Passe les barrières par deux stratégies possibles : -diffusion passive -transporteur actif Plusieurs barrières : -barrière hémato-encéphalique (cerveau) -barrière fœto-placentaire (fœtus) -barrière hémato-nerveuse (nerfs) -barrière hémato-testiculaire (testicule) - Elles sont faites pout les protéger des toxiques de l'environnement mais rend l'accès plus difficile aux médicaments Passage de barrières biologiques spécifiques : la BHE  -administration a des volontaires sains -16 mg lopéramide (p.o.) +/- quinidine (inhibiteur P -gp) -mesures concentrations plasmatiques de lopéramide -mesure de la fonction respiratoire (action centrale)  Conséquence cliniques : **1.attention à l'état de la BHE des patients** Certains ont des barrières BHE poreuse : enfant, personnes âgées et très poreuse en cas de méningite - Les médicaments vont plus facilement passer la barrière **2.utilisation comme stratégie thérapeutique** On peut améliorer la thérapeutique On administre un précurseur de la dopamine, il va être métabolisé en dopamine Le lieu d'administration n'est pas en périphérie car trop d'effet indésirable Passage de barrières biologiques spécifiques : la barrière fœto-placentaire Orgagénèse : formation des organes Généralités : \< 10 semaines : période embryonnaire \- Perfusion par fluide extracellulaire issu du plasma \- Circulation maternelle→embryon par diffusion \- Organogénèse (6-8 semaines) - Toit ce qui est dans la circulation de la mère peut atteindre l'embryon par diffusion \> 10 semaines : \- Barrière placentaire \- Les 2 circulations se juxtapose sans se mélanger - Maternelle et fœtus - Ce qui est contenu dans la circulation de la mère doit maintenant passer la barrière foeto-placentaire Conséquences cliniques : Certains médicaments (= très liposoluble) peuvent passer cette barrière On évite les voies intraveineuses chez la mère (morphine) V.Facteurs modifiant la distribution 1\. Le médicament -Caractéristiques physico-chimique (liposolubilité\...) -Sa voie d'administration : concentration plasmatique élevée si IV -Sa liaison aux protéines plasmatiques et tissulaires 2\. Le patient -Volume des compartiments liquidiens : eau totale, flux sanguin, vascularisation\... -Rapport masse maigre / tissu adipeux -Hémodynamie : état de choc, insuffisance cardiaque chronique -Albuminémie : grossesse, âge, cirrhose\... -Etat des barrières