Cours 3 - Distribution des médicaments PDF

PHM 6506 DISTRIBUTION DES MÉDICAMENTS Chargée de cours : Kahina AOUATI Pharmacienne, PhD en Pharmacologie  Plan de cours  Distribution plasmatique  Distribution tissulaire des médicaments  Principaux paramètres pharmacocinétiques relatifs à la d...

PHM 6506 DISTRIBUTION DES MÉDICAMENTS Chargée de cours : Kahina AOUATI Pharmacienne, PhD en Pharmacologie  Plan de cours  Distribution plasmatique  Distribution tissulaire des médicaments  Principaux paramètres pharmacocinétiques relatifs à la distribution  Volume de distribution Vd  Exercice d’application  Processus LADMER Distribution : la diffusion du PA dans les différents tissus et organes de l’organisme Métabolisme Aiache, J. M. and P. P. Leblanc (1997). Traite de biopharmacie et pharmacocinétique, Vigot.  Distribution La distribution correspond au processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et organes. Il s’établit un équilibre selon les différentes interactions et affinités 2 étapes se distinguent : Etape plasmatique Etape tissulaire Denis Projean 2016 / Claude Dagenais 2017 / Davide Brambilla 2018  I. Etape plasmatique Dans l’espace vasculaire, le médicament peut se lier plus ou moins fortement aux protéines plasmatiques et diffuser dans les cellules sanguines Fixation sur les éléments figurés du sang Fixation sur les protéines plasmatiques  Phénomène réversible Forme libre Forme liée Protéines plasmatiques impliquées dans la fixation des médicaments  Albumine +++  α1–glycoprotéine acide (AAG)  Globulines (α,β,γ)  Lipoprotéines (HDL, LDL,VLDL)  Protéines plasmatiques impliquées dans la fixation des médicaments La liaison aux protéines plasmatiques dépend essentiellement : - propriétés acido-basiques des médicaments - affinité du médicament à la protéine - nombre de sites de liaison sur la protéine - concentrations relatives médicament – protéine Médicament Acide faible Base faible Protéine Albumine α1–glycoprotéine acide (AAG) Affinité Faible Forte Nombre de site de 4 3 fixation Saturation Oui Oui +++ Interaction Possible Fort probable  La forme libre est diffusibles dans les tissus et donc la forme pharmacologiquement active, métabolisable et filtrable.  La forme liée est la forme de transport et de stockage du médicament et donc la forme inactive.  Classification des médicaments selon leur pourcentage de liaison aux Pr- plasmatiques  Facteurs influençant la fixation protéiques  Les états physiopathologiques ont un effet sur la concentration des protéines plasmatiques et de leurs caractéristiques : Facteurs Effets sur les Effets sur les physiopathologiques protéines médicaments plasmatiques Insuffisance rénale Hypo-albuminémie Fraction libre du Insuffisance hépatique médicament acides Brulure Inflammation Augmentation des Fraction libre du Infarctus du myocarde lipoprotéines médicament basiques Nouveau né Hypo-proteinémie Fraction libre des Femme enceinte médicaments acides et Hémorragie basiques  Facteurs influençant la fixation protéiques Interactions médicamenteuses Déplacement protéique Deux médicaments (M1) et (M2) entrent en compétition pour la même protéine plasmatique (P) Considérant M1 a plus d’affinité que M2 pour P M1 déplacera M2 des sites de fixation sur P pour les occuper Fraction libre de M2 qui est la fraction pharmacologiquement active Risque de toxicité de M2 (vigilance en cas de médicament a index thérapeutique étroit) Médicaments les plus sensibles à ce phénomène de déplacement :  Mdts à forte fixation protéique  Mdts à caractère acide faible Exp : AINS, AVK et Sulfamides  II. Etape tissulaire  La distribution tissulaire correspond au passage du principe actif de la circulation sanguine aux tissus en traversant des membranes plasmiques Réponse pharmacologique Élimination Forme libre Forme libre Equilibre plasmatique tissulaire  Facteurs limitant la diffusion tissulaire des médicaments Les principaux déterminants de cette étape : 1- Liaison aux protéines plasmatiques 2- Propriétés physico-chimiques des médicaments 3- Perfusion des tissus (irrigation des organes) 4- Cas particuliers de perméabilité de certains tissus  Facteurs limitant la diffusion tissulaire des médicaments 1- Fixation protéique plasmatique: Seule la fraction libre peut diffuser dans les tissus 2- Caractéristiques physico-chimiques du médicament: Seule la fraction liposoluble et non ionisée traverse la membrane cellulaire  Facteurs limitant la diffusion tissulaire des médicaments 3- La perfusion des tissus (irrigation des organes) En général, les médicaments seront distribués rapidement aux organes très bien perfusés (vascularisés, irrigués) Degré de Exemples d’organes et de État de la distribution des vascularisation tissus médicaments Très vascularisés Cœur, poumons, foie, reins, Distribution rapide cerveau, glandes endocrines Moins vascularisés Peau et muscles squelettiques Distribution plus lente Peu vascularisés Tissus adipeux Distribution très lente (phénomène de redistribution*) Vascularisation Os, dents, tendons, ligaments, Distribution très limitées négligeable cartilages, phanères * Voir diapo phénomène de stockage et de redistribution des médicaments  Facteurs limitant la diffusion tissulaire des médicaments 4- Cas particuliers de perméabilité de certains tissus A. Diffusion dans le système nerveux central (SNC)  Le SNC est entouré d’une barrière hémato-encéphalique (BHE), qui est une barrière extrêmement lipidique  Elle est hautement sélective pour les molécules liposolubles non ionisées qui la traversent par simple diffusion  En cas d’inflammation de la BHE, elle perd un certain degré de sa sélectivité et laisse passer même des molécules polaires  Facteurs limitant la diffusion tissulaire des médicaments 4- Cas particuliers de perméabilité de certains tissus B. Passage foeto-placentaire Placenta  La barrière foeto-placentaire est perméable aux médicaments qui passent par une diffusion passive donc liposolubles, non ionisées  Conséquences : Possibilité de traiter le fétus in utéro Effet tératogène de certains médicaments Risque d’intoxication à la naissance du nouveau-né  IV. Volume de distribution Vd  Définition Volume fictif (ou “ apparent ”) dans lequel se distribue une quantité de médicament pour être en équilibre avec la concentration plasmatique. Le volume de distribution varie avec : Poids, taille, rapport graisse/masse maigre  IV. Volume de distribution Vd Calculs: rapport de la quantité totale de médicament Q présente dans l'organisme à un temps donné divisée par la concentration plasmatique mesurée au même temps Cp. Vd = Q / Cp Cp = Q / Vd Exemple  Dose 500 μg de Digoxine est administrée à un patient de 100 kg  Cpo = 0.5 ng/mL (a temps 0)  Vd = 500000 ng / 0.5 ng/mL = 1000000 mL = 1000 Litres = 10 L/ kg  Vd (Digoxine)= 1000 L et volume du plasma = 3 L  Fraction de Digoxine présente dans le plasma 3 / 1000 = 0.003 = 0.3% de la dose administrée et 99.7% sont distribués dans des tissus.  Cela signifie que la Digoxine se distribue rapidement dans les tissus et quitte le territoire plasmatique ne donnant que de très faibles concentrations. IV. Volume de distribution Vd Intérêt - Traduit l’intensité de la diffusion du médicament dans l’organisme Plus le Vd est grand plus le PA est distribué - En clinique : il permet de déterminer les doses à administrer pour atteindre la Cp voulue  Phénomène de stockage et de redistribution Chez l’obèse les médicaments très liposolubles peuvent être stockés dans la masse graisseuse, obligeant à une modification de posologie. Si cette personne perd du poids le médicament stocké peut être libéré et redistribué de nouveau. Les tétracyclines sont des chélateurs de Ca2+ et peuvent être stockées dans os et dents (coloration jaune des dents) Exercice Chez un patient de 70 kg, on administre 250 mg de médicament B par voir orale, si le volume de distribution apparent est de 0,45 L/Kg : Question 1 :  Quelle est sa concentration plasmatique à t0 ?  Quelle est la fraction du médicament B dans le plasma ? Exercice / réponse Chez un patient de 70 kg, on administre 250 mg de médicament B par voir orale, si le volume de distribution apparent est de 0,45 L/Kg : Question 1 :  Quelle est sa concentration plasmatique à t0 ?  Quelle est la fraction du médicament B dans le plasma ? Exercice Chez un patient de 70 kg, on administre 250 mg de médicament B par voir orale, si le volume de distribution apparent est de 0,45 L/Kg : Question2 : La liaison protéique à l’albumine du médicament B est de 92%. En cas d’hémorragie, quelle serait la conséquence sur la pharmacocinétique du médicament B ? Exercice / réponse Chez un patient de 70 kg, on administre 250 mg de médicament B par voir orale, si le volume de distribution apparent est de 0,45 L/Kg : Question2 : La liaison protéique à l’albumine du médicament B est de 92%. En cas d’hémorragie, quelle serait la conséquence sur la pharmacocinétique du médicament B ? Exercice Chez un patient de 70 kg, on administre 250 mg de médicament B par voir orale, si le volume de distribution apparent est de 0,45 L/Kg : Question3 : La liaison protéique à l’albumine du médicament B est de 92%. Si on administre un médicament C qui a plus d’affinité que le médicament B pour l’albumine. Quelle serait la conséquence d’un déplacement protéique ? Exercice / réponse Chez un patient de 70 kg, on administre 250 mg de médicament B par voir orale, si le volume de distribution apparent est de 0,45 L/Kg : Question3 : La liaison protéique à l’albumine du médicament B est de 92%. Si on administre un médicament C qui a plus d’affinité que le médicament B pour l’albumine. Quelle serait la conséquence d’un déplacement protéique ? Merci de votre attention