CM6_réparation_ADN_et_cancer.pdf

LSPS3 UE « BASES MOLÉCULAIRES EN ONCOLOGIE » MÉCANISMES DE RÉPARATION DE L’ADN ET CANCER Aurélie DUPUY...

LSPS3 UE « BASES MOLÉCULAIRES EN ONCOLOGIE » MÉCANISMES DE RÉPARATION DE L’ADN ET CANCER Aurélie DUPUY IMRB/ CHU Henri Mondor Lundi 26 février 2024 [email protected] Le cycle cellulaire  Homéostasie cellulaire mutations « gain de fonctio mutations « perte de fonction » LES DIFFÉRENTS TYPES DE DOMMAGES À L’ADN Les dommages à l’ADN Les dommages à l’ADN se produisent à une fréquence de 104-106 lésions moléculaires par cellule et par jour From : Ambekar, S., (2017) DNA :Damage and Repair Mechanisms in Humans – Global journal of Pharmacy and pharmaceutical Science Les dommages à l’ADN peuvent être classés en deux catégories: A. Dommages spontanés (Endogène) : surgissent de façon naturelle dans la cellule et de façon aléatoire B. Dommages induits (Exogène): ont lieu en présence d’un agent causal connu (facteur externes) Les dommages à l’ADN Les dommages spontanés Les dommages induits  Désamination  Dommages causés par les radiations  Dépurination (fréquence ~  Radiations par Ultraviolet 5000 bases/cellule/jour)  Radiations ionisantes  Erreurs de réplication  Agents chimiques mutagènes  Tautomèrisation des bases  Agents modifiant les bases  Dommages oxydatifs  Analogues de bases  Agents intercalents Les dommages à l’ADN Les dommages spontanés Les dommages induits  Désamination  Dommages causés par les radiations  Dépurination (fréquence ~  Radiations par Ultraviolet 5000 bases/cellule/jour)  Radiations ionisantes  Erreurs de réplication  Agents chimiques mutagènes  Tautomèrisation des bases  Agents modifiant les bases  Dommages oxydatifs  Analogues de bases  Agents intercalents Désamination et dépurination Désamination Dépurination  Réaction chimique au cours de laquelle une substance aminée  La dépurination est une lésion naturelle de l’ADN par rupture perd son groupe amine thermique de la liaison entre les bases puriques (adénine/Guanine) et les désoxyriboses  Le type le plus commun est la désamination spontanée d’une cytosine en uracile (fréquence 100 bases/cellules/jour)  En conditions physiologiques, la dépurination a lieu environ toutes les 5000 bases/cellule/jour  Un site apurinique (AP site) résulte de la dépurination  Si la lésion n’est pas réparée, une mutation peut apparaitre au prochain cycle de  Si la lésion n’est pas corrigé, pendant la réplication de réplication (en particulier une l’ADN, la plupart des changements entraîneraient une délétion). mutation dans la chaîne d’ADN fille (en particulier la  substitution de paires de bases). Missing purine (AP site) Les erreurs de réplication  Lésions spontanées qui peuvent avoir lieu durant la réplication de l’ADN  Substitution de base : une mauvaise base est insérée dans le brin néo-synthétisé  Délétion de base: une base de l’ADN est ignorée  Insertion de base: une extra-base est ajoutée  De telles erreurs sont normalement détectées et réparées immédiatement par l’activité de proofreading/editing de l’ADN polymérase (3’-5’ activité exonucléasique)  Dans le cas contraire, les mécanismes de réparation de l’ADN reconnaissent et réparent la lésion Lésions oxydatives  Les espèces réactives endogènes de l’oxygène (ROS) sont produites en tant que sous-produits au cours des processus métaboliques normaux  Les ROS tels que les radicaux superoxydes attaquent l’ADN entraînant des dommages. Ils peuvent modifier chimiquement les bases azotées conduisant à un mauvais appariement From : Nakabeppu Y, (2014) Cellular levels of 8-Oxoguanine in either DNA or the Nucleotide pool play pivotal roles in carcinogenesis and survival of cancer cells, Int J Sci  8-oxoguanine (8-oxo G) est l’un des produits majeurs induit par l’oxydation de l’ADN Les dommages à l’ADN Les dommages spontanés Les dommages induits  Désamination  Dommages causés par les radiations  Dépurination (fréquence ~  Radiations par Ultraviolet 5000 bases/cellule/jour)  Radiations ionisantes  Erreurs de réplication  Agents chimiques mutagènes  Tautomèrisation des bases  Agents modifiant les bases  Dommages oxydatifs  Analogues de bases  Agents intercalents  Les dommages à l’ADN induits par radiation UV light  Les pyrimidines sont très sensibles à la lumière UV. Ils forment des dimères de pyrimidine (crosslinking intra-brin) en particulier des dimères de thymine (T-dimères) CPD : Cyclobutane Pyrimidine Dimer 6-4PP: (6-4) Photoproducts  Les dimères altèrent la structure de l’ADN  Les dimères de thymine empêchent une réplication correcte. La cellule meurt (apoptose) ou forme une tumeur maligne  Les dommages à l’ADN induits par radiation Rayonnement ionisant  Comme les rayons cosmiques, les rayons X et les rayons gamma peuvent endommager les molécules d’ADN de 2 façons:  Dommages directs à l’ADN en produisant une cassure simple brin (SSB) et des cassures double brin (DSB) plus graves  Dommages indirectes en produisant des radicaux libres qui peuvent altérer la structure des bases From : Hur W and Yoon SK, (2017) Molecular pathogenesis of Radiation-Induced Cell Toxicity in Stem Cells, International Journal of Molecular Sciences Les dommages à l’ADN induits par des agents chimiques mutagènes Agents modifiant les bases : change ou modifie la structure chimique des bases de l’ADN  mésappariements de bases et autres problèmes  Exemple des agents alkylants  Différentes classes d’agents alkylants Les dommages à l’ADN induits par des agents chimiques mutagènes Agents modifiant les bases : change ou modifie la structure chimique des bases de l’ADN  mésappariements de bases et autres problèmes Les dommages à l’ADN induits par des agents chimiques mutagènes Agents modifiant les bases : change ou modifie la structure chimique des bases de l’ADN  mésappariements de bases et autres problèmes Les dommages à l’ADN induits par des agents chimiques mutagènes Agents modifiant les bases : change ou modifie la structure chimique des bases de l’ADN  mésappariements de bases et autres problèmes Les dommages à l’ADN induits par des agents chimiques mutagènes Les analogues de bases : Leur structure chimique rappelle les purines et pyrimidines. Ils peuvent être incorporés à l’ADN lors de la réplication.  Exemple du 5- Bromo-uracile Analogue de base nucléique à la place de la thymine dans l'ADN susceptible d'induire des mutations (substitution AT remplacé par GC) Les dommages à l’ADN induits par des agents chimiques mutagènes Les intercalents de l’ADN: agents qui inhibent la réplication/transcription de l'ADN en s'insérant entre deux bases adjacentes  Exemple des anthracyclines 2 mécanismes d’action 1. Formation d’un complexe avec ADN et topoisomérase II  inibition réplication et transcription 2. Formation de radicaux libres d’oxygène (ROS), à l’origine d’un pouvoir oxydant délétère pour les cellules cancéreuses. Les dommages à l’ADN et chimiothérapies  LES MÉCANISMES DE RÉPARATION DE L’ADN DDR : DNA Damage Response Plusieurs niveaux From : M. Mirza-Aghazadeh-Attari et al (2018) DNA Damage Response (DDR) - DNA repair Mécanismes de réparation de l’ADN Adapted from : Bourré, L., (2020) DNA Damage Response (DDR) - Crown Bioscience... Base excision repair (BER) Prend en charge les dommages au niveau des bases azotées de l’ADN telle que les cassures simple brin, des bases oxydées ou encore des sites abasiques BER implique une catégorie d’enzymes appelées les glycosylases Il existe au moins 11 glycosylases de mammifères chacune specialisée dans la prise en charge d’un type de dommage au niveau des bases azotées Chaque glycosylase détecte et retire une base endommagée donnée  8-oxoG  8-oxoguanine glycosylase humaine (hOGG1)  Uracile  Uracile DNA glycosylase 2 (UNG2) 2 voies possibles Short Patch ou Long Patch  Short Patch  un seul nucléotide est remplacé  Long Patch  2-10 nouveaux nucléotides sont synthétisés From : Hindi et al, 2021, The base excision repair process: comparison between higher and lower eukaryotes, Cell Mol Life Sci Base excision repair (BER) 1 5 Re-synthèse du brin par l’ADN polymérase dans le sens 5’-3’ 2  Short Patch  ADN polymérase β  Long Patch  ADN polymérases δ et ε avec le facteur de processivité PCNA 3 6 Clivage par l’endonucléase APE1 Ligation des extrémités par l’ADN ligase (complexe ligase3/XRCC1) 4 Génération des groupements 3’-OH et 5’-P libres par l’action de PARP Poly(ADP-ribose) polymérase et PNK (polynucléotide kinase)  Nucleotide excision repair (NER) Prend en charge lésions qui provoquent généralement des distorsions massives dans l’hélice d’ADN, comme les dimères de pyrimidine induits par les UV NER est hautement conservé chez les eucaryotes et procaryotes 2 voies possibles : Global Genome Repair (GGR) et Transcription Coupled Repair (TCR)  GGR : le génome est examiné pour détecter une distorsion dans l’hélice d’ADN. La protéine XPC est la protéine principale pour la reconnaissance de la lésion et le recrutement de TFIIH  TCR: le système de réparation est activé lorsque l’ARN polymérase II est bloquée par une lésion sur le brin matrice pendant la transcription. Lorsque l’ARN pol II se bloque, cela permet le recrutement des protéines CSB et CSA qui induisent le recrutement de différents facteurs et notamment TFIIH au site de réparation. From : John J. DiGiovanna, and Kenneth H. Kraemer (2012), SHINING A LIGHT ON XERODERMA PIGMENTOSUM, J Invest Dermatol. Nucleotide excision repair (NER) 1 Reconnaissance de la lésion/distorsion de l’ADN 2 Déroulement de la double hélice d’ADN  Les deux sous-voies convergent vers le recrutement de TFIIH (Transcription factor II Human) au site réparation  Les hélicases XPB et XPD contenues dans TFIIH déroulent la double hélice en présence d’ATP pour former une « bulle »  XPD suit le brin endommagé jusqu’à ce qu’elle stagne au site de la lésion  vérification de la présence de la lésion 3 Excision de la lésion  XPA et RPA (protéine de réplication A) sont ensuite recrutées simultanément sur le site endommagé et travaillent ensemble comme un échafaudage pour organiser l’ADN endommagé et les enzymes NER  XPA et RPA sont essentiels pour la localisation et l’activation des deux endonucléases du NER : ERCC1-XPF (5’ de la lésion) et XPG (3’ de la lésion)  Les endonucléases permettent l’incision puis élimination d’un oligonucléotides simple brin de 27 à 34 pb  RPA lie et protège l’ADN simple brin sur le brin intact 4 La réplication fidèle de l’ADN simple brin par les ADN polymérases ε et δ comble la brèche de façon stable 5 ADN néosynthétisé est ligaturé par l’ADN ligase I From : John J. DiGiovanna, and Kenneth H. Kraemer (2012), SHINING A LIGHT ON XERODERMA PIGMENTOSUM, J Invest Dermatol.  Nucleotide excision repair (NER) Carcinome Baso- Cellulaire (CBC) Xeroderma Pigmentosum Maladie monogénique rare (1/250000 naissances), autosomale récessive. Carcinome Spino- Caractéristiques cliniques: cellulaire (CSC) - hypersensibilité aux rayons UV Mélanome - forte incidence de tumeurs cutanées: patients atteints de XP ont respectivement un risque 10 000 fois et 2000 fois plus élevé au cours de leur vie de développer des Malin (MM) From : Leung A et al, and Kenneth H. Kraemer cancers de la peau autres que le mélanome malin (notamment CBC et CSC) ou un (2022), Xeroderma pigmentosum: an update review, mélanome malin Drugs Context - anomalies ophtalmologiques - anomalies de la pigmentation de la peau Groupes de complémentation: XP-A à XP-G Prévention et exérèse des tumeurs constituent les seuls traitements à l’heure actuelle. Caractéristiques cellulaires: hypersensibilité et hypermutabilité aux rayons UV. Caractéristique biochimique: déficience dans la réparation par excision de nucléotides (NER). Groupe XP-C → mutation dans le gène XPC codant la protéine XPC permettant la première étape du NER Absence d’anomalies neurologiques et correction d’un seul allèle suffisante → candidat de thérapie génique Nucleotide excision repair (NER) Xeroderma Pigmentosum  Diagnostic :  Le diagnostic doit être suspecté chez les patients présentant photosensibilité cutanée accrue et caractéristiques cutanées, ophtalmologiques et neurologiques typique de la maladie  Antécédents familiaux de XP ou découverte d’une tumeur maligne cutanée au cours de la première décennie de la vie soutient davantage le diagnostic.  Un diagnostic définitif peut être posé par l’identification de mutations de les gène du NER  Pronostic :  Environ 60 % des patients atteints de XP meurent avant l’âge de 20 ans. Le cancer de la peau métastatique est la principale cause de décès, suivi de neurodégénérescence et de cancers internes  En général, le pronostic dépend de la rapidité avec laquelle les protections solaires sont mises en place puis de la détection précoce de la malignité et son traitement. Nucleotide excision repair (NER) Xeroderma Pigmentosum  Prise en charge et traitement :  Pas de traitement curatif à l’heure actuelle  Par conséquent, la prévention des complications sont cruciales pour cette maladie défigurante et potentiellement létale  Préventions et protections strictes et précoces du soleil  Traitement précoces de tumeurs précancéreuses et malignes. Les lésions cutanées sont les piliers de la prise en charge  Pris en charge de chaque symptôme indépendamment From : Leung A et al, and Kenneth H. Kraemer (2022), Xeroderma pigmentosum: an update review, Drugs Context Nucleotide excision repair (NER) Xeroderma Pigmentosum: thérapie génique From: Dupuy and Sarasin, Mutation review, 2014 From: Warrick et al, Molecular Therapy, 2012 Nucleotide excision repair (NER) Syndrome de Cockayne  Maladie génétique rare, principalement caractérisée par des troubles de la croissance, un déficit intellectuel de sévérité variable, des difficultés motrices (troubles neurologiques) et une atteinte de la vision et de l’audition  Différents types du syndrome: - le type 1 est aussi appelé « forme classique ». Il se manifeste en général vers l’âge d’un an par un retard de croissance et des troubles neurologiques, puis par une baisse de la vue et de l’audition ; - le type 2 est une forme sévère du syndrome. Les troubles neurologiques et certaines anomalies oculaires sont présents d’emblée à la naissance ; - le type 3 correspond à une forme modérée  En Europe, sa prévalence à la naissance est estimée à environ 1 cas pour 200 000 naissances  Mutation du gène ERCC6 (CSB) : 2/3 cas  Mutation du gène ERCC8 (CSA) : 1/3 cas  Transmission autosomique récessive Mismatch repair (MMR) Prend en charge lésions de type mésappariements base-base ou des insertions/délétions dues au stress réplicatif ou erreurs de la polymérase réplicative Plusieurs protéines ou complexes protéique sont impliquées dans le MMR Mécanisme très conservé à travers les espèces From : Eso Y. et al, (2020), Microsatellite instability and immune checkpoint inihibitors, J Gastroenterology Mismatch repair (MMR) Reconnaissance de la liaison par le complexe MutSα 1 (MSH2/MSH6) pour les mésappariements de petites tailles et le complexe MutSβ (MSH2-3) pour les plus grande taille (> 2 nucléotides). 2 Recrutement du complexe MutLα ((MLH1 et PMS2). PCNA peut jouer un rôle important dans le recrutement des protéines MMR au voisinage de la fourche de réplication 3 Excision de la lésion  L’excision par EXO1 conduit à la formation d’un espace monocaténaire recouvert par RPA 4 La resynthèse par polδ et la ligature par la ligase I restaurent l’intégrité du duplex. From : Eso Y. et al, (2020), Microsatellite instability and immune checkpoint inihibitors, J Gastroenterology Mismatch repair (MMR) Syndrome de Lynch  Le syndrome de Lynch représente une des prédispositions au cancer la plus fréquente chez l’Homme  Dans ce syndrome, les patients peuvent développer différents types de tumeurs (côlon, estomac, endomètre, voies biliaires, rein, uretères, pancréas, lymphomes, leucémies, etc.), le plus souvent à un âge jeune (avant 60 ans)  Mutation sur l’un des gènes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2)  Mode de transmission autosomique dominant Mismatch repair (MMR) Syndrome de Lynch  Les cancers liés à un syndrome de LYNCH présentent des caractéristiques particulières au niveau des microsatellites. Ces parties d’ADN sont plus difficiles à répliquer  erreurs dans le nombre de répétitions, avec une variation de ce nombre entre les différentes cellules (instabilité microsatellitaire).  Lorsque le système MMR fonctionne, il permet de maintenir un nombre similaire d’une cellule à l’autre, dans le cas contraire ce nombre est variable Mismatch repair (MMR) Polymerase Chain Reaction (PCR) Syndrome de Lynch  Diagnostic Immunohistochimie 2 panels de référence : - Bethesda : BAT25 et BAT26 (mononucleotide); D5S346, D2S123, D17S250 (dinucleotide) - Promega : BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR-27 (mononucleotide) Le phénotype est MSI, lorsqu’au moins deux marqueurs sont instables par comparaison au tissu sain ou lorsqu’au moins trois marqueurs sont instables en l’absence de tissu sain From : Richman S. (2015), Deficient mismatch repair: Read all about it (Review), International Journal of Oncology Homologous recombination (HR) and Non Homologous End Joining (NHEJ)  Les cassures double brin (CDB) sont des dommages à fort risque pour la cellule, puisqu’elles peuvent entraîner la perte d’un fragment de chromosome  Deux mécanismes principaux peuvent réparer ces cassures, via deux activités différentes  RH: Cette voie, très conservée entre les différents organismes, utilise une séquence homologue à la région de la cassure pour permettre une réparation fidèle des cassures double brin  NHEJ: Ligature directement les deux extrémités de la cassure From : Rass E. et al, (2012), Double Strand Break Repair, one mechanism can hide another: Alternative non- homologous end joining, Cancer/radiothérapie Homologous recombination (HR) and Non Homologous End Joining (NHEJ) Recombinaison Homologue Reconnaissance et initiation de la résection du dommage 1 par le complexe MRN (composé de Mre11, Rad50 et Nbs1) 2 Recrutement d’autres nucléases (comme ExoI) responsables de la formation d’extrémités sortantes simple-brin, ces régions simple brin sont recouverte par RPA 3 Invasion de la séquence d’ADN matrice et élongation  BRCA1 est responsable de la localisation de BRCA2 à la cassure double brin  BRCA2 déplace RPA et charge la protéine Rad51. L’invasion du brin lésé de la séquence homologue est médiée par le filament d’ADN simple-brin couvert de Rad51  Une fois la région homologue envahie, le brin 3’ envahissant est allongé par synthèse d’ADN en utilisant le brin envahi comme matrice 4 Résolution des intermédiaires formés par des résolvases (avec ou sans crossing over) From : Sun Y. et al, (2020), Structural basis of HR, Cellular and Molecular Life Homologous recombination (HR) and Non Homologous End Joining (NHEJ) Recombinaison Homologue… très complexe CDB : cassure double brin NHEJ : jonction des extrémités non homologues (Non- homologous End Joining) SSA : hybridation de simple brin (Single Strand Annealing) BIR : réplication induite par les cassures (Break Induced Replication) SDSA : déplacement de brin-hybridation de brin (Synthesis- Dependant Strand Annealing) DSBR : réparation des cassures double brin (Double-Strand Breaks Repair) From : Bartosova Z. and Krejci L., (2014), Nuclease in HR as target for cancer therapy, Double Strand Break Repair, one mechanism can hide another: Alternative non-homologous end joining, Federation of European Biochemical Societies Homologous recombination(HR) and Non Homologous End Joining (NHEJ)  2 voies possibles  classical nonhomologous end-joining pathway (cNHEJ)  alternative NHEJ (aNHEJ)  a highly error-prone NHEJ pathway  Le NHEJ « canonique » implique l'intervention successive de:  l'hétérodimère KU80/KU70  fixation à chaque extrémité du DSB pour les maintenir proches les uns des autres en vue de la ligature et empêcher leur dégradation  DNA-PK  recrutement par Ku et contribue à la synapse des extrémités d'ADN ensemble  Artemis  endonucléase activée par DNA-PK par phosphorylation qui clive les nucléotides non hybridés au niveau des extrémités simple brin  Complexe stable composé de XRCC4 dimérique, Ligase IV et XLF  ligation BRCA1 genes : tumor suppressor BRCA: Breast CAncer gene BRCA1 est localisé sur le chromosome 17 et BRCA2 sur le chromosome 13 Mutations identifiées comme pathologique dans les années 1990 Mode transmission autosomal dominant Les protéines BRCA sont des suppresseurs de tumeurs La mutation de ces gènes augmente le risque de développer un cancer :  Un cancer du sein à un âge jeune.  Un cancer dans les deux seins (cancer du sein bilatéral) ;  Un cancer de l'ovaire, essentiellement à partir de 40 ans From : Lypas G. (2016), BRCA1/2 associated cancer susceptibility: a clinical overview BRCA1 genes : tumor suppressor Implication de BRAC1/2 dans de nombreux Le modèle “two-hit” model de la carcinogenèse  processus cellulaires suppresseur de tumeur From : Mylavarapu et al, Frontiers in oncology, 2018 From : A. Minello and A. Carreira, Journal of Molecular Biology 2024 BRCA1 genes : tumor suppressor From: Mylavarapu, Das and Roy, Frontiers in oncology, 2018  Homologous recombination(HR) and Non Homologous End Joining (NHEJ) From: Dupuy and Sarasin, Mutation review, 2014 CRISPR-Cas DNA Damage Response (DDR) From: Attari et al (2018), DNA damage response and repair in coolorectal cancer: defects, regulation and therapeutic implications  MÉCANISMES DE REPARATION ET THÉRAPIES DANS LE CANCER Exemple des inhibiteurs de PARP  Déficit des systèmes de réparation de l’ADN et létalité synthétique pour le traitement du cancer  Létalité synthétique  inactivation concomitante de deux gènes conduisant à la mort cellulaire, alors qu'une seule perte de l'un ou l'autre des gènes permet la survie  Les inhibiteurs de PARP (poly ADP ribose polymérase) sont le prototype d'un traitement synthétique basé sur la létalité pour les cancers présentant un déficit de réparation par recombinaison homologue  Cancers du sein avec mutation germinale du gène BRCA1/2 From: PARP inhibitors stumble in breast cancer (2011), nature biotechnology  Déficit des systèmes de réparation de l’ADN et létalité synthétique pour le traitement du cancer  Létalité synthétique  inactivation concomitante de deux gènes conduisant à la mort cellulaire, alors qu'une seule perte de l'un ou l'autre des gènes permet la survie  Les inhibiteurs de PARP (poly ADP ribose polymérase) sont le prototype d'un traitement synthétique basé sur la létalité pour les cancers présentant un déficit de réparation par recombinaison homologue  Cancers du sein avec mutation germinale du gène BRCA1/2  Le mécanisme d'action des inhibiteurs de PARP a été largement étudié. En 2005, le PARP a été signalé pour la première fois comme étant une létalité synthétique chez Mutations BRCA From: PARP inhibitors stumble in breast cancer (2011), nature biotechnology  Inhibiteurs de PARP (PARPi) From: Dickson et al, Cancers, 2022 Inhibiteurs de PARP (PARPi) poly-ADP-ribose-polymérase-1 Poly (ADP-ribose) polymerases (PARPs) are a family of related enzymes that share the ability to catalyze the transfer of ADP-ribose to target proteins = PARylation La PARylation, outre son rôle essentiel dans le maintien de la stabilité du génome, intervient dans de nombreux processus cellulaires tels que l'expression des gènes, l'organisation de la chromatine, la progression du cycle cellulaire ou encore la différenciation cellulaire PARPi = PAR A biomarker for PARP activity Inhibiteurs de PARP (PARPi) H2AX is one of the most conserved variants of the histone H2A and accounts for 2–25% of the H2A protein Inhibiteurs de PARP (PARPi) H2AX is one of the most conserved variants of the histone H2A and accounts for 2–25% of the H2A protein Inhibiteurs de PARP (PARPi) A. Tomodensitométrie de l'abdomen de deux patiente atteintes d'un cancer de l'ovaire B. Preuves biochimiques de l'activité antitumorale, mesurée par les niveaux de l'antigène 125 du cancer (CA-125) au cours du temps pour six patients C. Evaluation du traitement PARPi chez 19 patients atteintes d'un cancer de l'ovaire, du sein ou de la prostate BRCA muté  Inhibiteurs de PARP (PARPi) resistance From: Dickson et al, Cancers, 2022  Inhibiteurs de PARP (PARPi) Approved PARP Inhibitors as Monotherapy Approved for Approved for Approved for Drug Ovarian Cancer Breast Cancer pancreatic cancer Olaparib Treatment:Germline BRCA 1/2 mutations Treatment:Germline BRCA 1/2 Maintenance therapy:Germline AstraZeneca Following 3 or more rounds of chemotherapy mutations BRCA 1/2 mutations (first-line Maintenance therapy:Germline or somatic BRCA 1/2 HER2 negative metastatic maintenance) mutations (first-line maintenance) patients treated with chemo Metastatic pancreatic Also recurrent cancer without BRCA mutations Hormone receptor positive cancer adenocarcinoma with no disease Advanced cancer with complete or partial response to treated with endocrine therapy or progression on at least 16 weeks first-line platinum-based chemotherapy inappropriate for endocrine first-line platinum-based therapy chemotherapy Rucaparib Treatment:Germline BRCA 1/2 mutations Clovis Following 2 or more rounds of chemotherapy Oncology Maintenance therapy:Recurrent cancer with complete or partial response to platinum-based chemotherapy Regardless of BRCA mutation Talazoparib Treatment:Germline BRCA1/2 Pfizer mutations HER2 negative metastatic cancer patients Niraparib Treatment:Homologous recombination deficiency Tesaro positive status: BRCA mutation or Genomic instability and progression >6 months after response to the last platinum-based chemotherapy Advanced cancer treated with 3 or more rounds of chemotherapy Maintenance therapy:Recurrent cancer with complete or partial response to platinum-based  Inhibiteurs de PARP (PARPi) en combinaison PARP Inhibitors and Alkylating Agents PARP Inhibitors and Topoisomerase I Inhibitors PARP Inhibitors and PI3k Inhibitors PARP Inhibitors and WEE1 Kinase Inhibitors (cell cycle) PARP Inhibitors and Radiation PARP Inhibitors and Immunotherapy PARP Inhibitors and Drugs Targeting Epigenetic Modifications PARP inhibitors in combination with anti-angiogenic agents From: Helen Hockings and Rowan E. Miller, Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2023 Inhibiteurs de PARP (PARPi) en combinaison From: Ding et al, Cell reports, 2018 CONCLUSIONS Molécules ciblant les voies de réparation de l’ADN Mécanismes des inhibiteurs de DDR et voies ciblées en clinique From : Cheng et al (2022Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy, European Journal of Medicinal Chemistry From : Topatana et al (2020), Advances in synthetic lethality for cancer therapy: cellular mechanismand clinical translation, journal of hematology and oncology Conclusions DDR inhibitor–chemotherapy combinations DDR inhibitor–radiotherapy combinations DDR inhibitor–DDR inhibitor combinations DDR inhibitor–immunotherapy combinations DDR inhibitor–immunotherapy combinations From: Jiang et al, Alterations of DNA damage response pathway: Biomarker and therapeutic strategy for cancer immunotherapy, 2021 From: Vikas et al, therapeutic potetial of combining PARP inhibitor and immunotherapy in solid tumors, 2020 QUESTIONS