CM3 - Variations de l'ADN dans les populations et maladies (Université Paris Est-Créteil, 2023-2024) PDF

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Révisions : sri ja ya Révisions : UNIVERSITÉ UNIVERSITE PARISDE PARIS LAS 3 EST-CRETEIL 2023 - 2024 2022 - 2023 UE – Maladies génétiques et maladies rares Fiche de cours n°3 Variations de l'ADN dans les populations et maladies ACTUALISATION l o u PLAN u tta I. La génétique de population M o II. La loi de Hardy Weinberg III. HapMap IV. La fréquence des allèles Légendes Notion nouvelle cette année 7 9 Notion déjà tombée au concours 6 17 0 6 51  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri I. La génétique de population La génétique de population jaya La génétique des populations est une branche de la génétique qui se concentre sur l'étude des variations génétiques au sein des populations o Cette discipline a contribué à la création de vastes bases de données génétiques, ce qui s'est avéré précieux pour la recherche en génétique des races. Les premiers gènes après les génomes humains sont le gène agma o Cette étude a permis d'explorer les réactions génétiques dans diverses populations grâce à des techniques telles que le génotypage du génome entier (Whole Genome Genotyping) o On avait des variations qui étaient décrite dans le génome humain et surtout les variations communes § Pour obtenir une compréhension plus approfondie de ces variations, des recherches ont été menées dans les "zones génétiques" de différentes populations, par le biais d'études AGMA Si on allait dans les « Genetic Belts » dans plusieurs populations dans ce qui s’appelle AGMA o On a évalué et modifié des variations § Pour mieux comprendre l’histoire des populations pour pouvoir développer la médecine de précision basé sur le génome è Le gène AGMA est souvent utilisé comme point de départ pour l'étude des variations génétiques Le présent dit génome se basera sur le « Whole genom typing » et aussi sur le « Whole exome sequencing » o 99,9% de nos génomes sont entre deux individus § Environ 99,9% de nos génomes sont identiques entre individus Définition Si on prend deux personnes différentes l o u o Il y’aura 4 millions de variations nucléotidiques entre deux individus t ta o Chacun d’entre nous a dans son génome 10 000 changement d’acide aminé, 3 gènes u défectueux et 100 mutations causant des maladies. M o è C’est dû au fait que l’on a deux copies de gènes On a donc dans la majorité un seul gène qui code pour assurer l’activité Beaucoup de mutations ne sont pas visibles o La génétique des populations joue un rôle essentiel dans la compréhension de ces variations et de leur impact sur la santé humaine 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 2 /16  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri I. La génétique de population La génétique de population (suite) jaya Human Genome Project (Projet du Génome Humain) : o Le Projet du Génome Humain était une initiative de recherche scientifique majeure lancée en 1990 et achevée en 2003 o Son objectif principal était de séquencer et de cartographier l’ensemble du génome humain, c’est-à-dire de déterminer l’ordre précis des bases nucléotidiques qui composent l’ADN humain et de localiser tous les gènes o Le Sanger sequencing (séquençage de Sanger) était la principale technique de séquençage utilisée dans le cadre de ce projet § Il permettait de séquencer des régions ciblées du génome humain avec une grande précision o Le projet a abouti à la publication d’une séquence de référence du génome humain en 2003, qui a depuis servi de base à de nombreuses recherches en génétique et en médecine International HapMap Project (Projet HapMap International) : o Le Projet HapMap International a été lancé en 2002 en réponse au succès du Projet du Génome Humain Définition o Son objectif était de créer une carte des variations génétiques communes, appelées polymorphismes de nucléotide unique (SNP), dans le génome humain o Le projet a utilisé le Whole Genome Genotyping (GWAS – Genome-Wide Association Study) pour identifier et caractériser ces SNP § Cette carte des SNP a été utile pour la recherche en génétique des maladies, en permettant d’associer des variations génétiques à des maladies complexes et de comprendre les bases génétiques de ces maladies l o u 1000 Genomes Project (Projet 1000 Genomes) : o Le Projet 1000 Genomes, qui a débuté en 2008, avait pour objectif de séquencer t ta les génomes de milliers d’individus issus de diverses populations humaines u o Contrairement au Projet du Génome Humain, qui a séquencé un seul génome de M o référence, le Projet 1000 Genomes visait à cartographier les variations génétiques présentes dans la population mondiale o Il a utilisé le Whole Exome Sequencing (séquençage complet de l’exome) pour séquencer les parties du génome qui codent effectivement pour des protéines, car ces régions sont particulièrement importantes pour comprendre les mutations causant des maladies § Le projet a considérablement élargi notre compréhension des variations génétiques humaines et a été précieux pour la recherche en génétique des maladies et la médecine de précision Concerne l’étude des fréquences alléliques Elle veut examiner les facteurs qui déterminent les fréquences alléliques o Comment elles peuvent différer entre les populations ou entre des sous-ensembles d’individus au sein d’une population, et comment elles peuvent changer ou être changé § En plus d'examiner les fréquences alléliques, la génétique des populations cherche à comprendre les facteurs qui influencent ces fréquences La génétique de Les informations sur la fréquence à laquelle deux allèles d’un locus sont identiques, soit chez une population seule personne, soit entre deux personnes o Permettent de quantifier le risque d’avoir des bébés atteints d’une autosomiques récessive § Cela permet de quantifier le risque de transmission de maladies génétiques autosomiques récessives, car généralement, les individus hétérozygotes sont porteurs sains, tandis que les individus homozygotes peuvent être atteints. 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 3 /16  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri II. La loi d’Hardy- Weinberg La loi d’Hardy-Weinberg jaya Rémé par l’équation (𝒑𝟐 +2pq +𝒒𝟐 = 1) o La distribution de deux allèles et la relation des fréquences alléliques et la fréquence des gènes Si on prend un gène avec deux allèles, « A » et « a », dans un locus X sur l’autosome o Ces deux personnes ont deux allèles possibles à cet endroit (A et a) o Si on regarde la fréquence de l’allèle et la proportion de tous les allèles de X du patrimoine génétique : A/A+A La fréquence de l’allèle « A » dans la population est désigné par « p » et « q » fréquence de l’allèle « a » o Dans ces conditions, p + q= 1 car c’est la totalité des allèles au sein de la population Définition § La probabilité d’avoir un allèle « a » revient 0 p o Il faut regarder quelle est la probabilité d’avoir un deuxième allèle « A » p2 § Pour « a » on aura q2 et pour « Aa » ou « aA » on aura 2pq è La chance est la même d’avoir un individu qui est homozygote pour « A » grand que l’individu qui est hétérozygote pour « a » petit « A » grand et l’individu homozygote « a » petit è On a donc 𝒑𝟐 + + 2pq + 𝒒𝟐 = 1. l o u è Dans la vraie vie un gène a beaucoup d’allèles différents o Chaque base peut changer et aura des allèles si les gènes changent t ta En revanche si on prend position par position on aura que des allèles et cette loi d’Hardy- u weinberg peut être utilisé sur chaque position si je prends en considération que deux allèles o M o La loi dit que dans la population les nombres de gènes utiles Si j’ai une séquence allélique les nombres de gènes utiles A grand sera 𝒑𝟐 , les nombres de gènes utiles hétérozygote sera égale à 2pq et les nombres de gènes utiles récessif sera égale à 𝒒𝟐 , où p est égale a la fréquence de l’allèle dominant Cela nous permet d’estimer la fréquence des hétérozygotes o Vous prenez une maladie récessive, où la maladie réside seulement avec l’individu avec les allèles rares sont affectés è Donc les « aa » ou certaines maladies très importantes comme la drépanocytose et mucoviscidose les personnes malades sont assez rare dans la population § Pour les drépanocytoses 1 sur 500 § Les mucoviscidoses 1 sur 2500 § L’albinisme 1 sur 20 000 o En revanche si on va chercher les numéros des personnes qui porte l’allèle Génétique médicale maladie dans le groupe B on peut utiliser la loi d’Hardy-weinberg è On sait que la fréquence de la maladie dans la population est le numéro des individus contraire aa. § Donc 𝑞" = 1/20000 = 0,00005 pour albinisme. q = 0,007 et q + p = 1 donc p = 0,993 et 2pq = 0,014 donc on a q ~1/142 (freq allèle récessif) ~1/70 (fréquence des porteurs hétérozygotes o A grand = allèle sauvage, associé aux personnes saines § La fréquence de la maladie est de 1 sur 20000 mais les porteurs de la maladie sont 1 sur 7 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 4 /16  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri II. La loi d’Hardy- Weinberg La loi d’Hardy-Weinberg (suite) jaya Estimation de la fréquence des hétérozygotes Dans des hétérozygotes il y a un allèle normal et un malade o L’allèle maladie est récessif donc la personne n’est pas malade Génétique médicale Quel risque a le couple de madame A et de monsieur B d’avoir un enfant atteint de mucoviscidose et dont est atteint monsieur C, le frère de monsieur Importance de la B? fréquence de l’hétérozygote dans Le risque pour un couple d’avoir un enfant atteint d’une maladie l o u le calcul du risque a priori dans les récessive autosomique est égal à : u t ta o Risque que la mère soit hétérozygote (Aa) X risque que le père soit hétérozygote (Aa) X maladies récessive 1 /4 M o La probabilité qu’un individu soit hétérozygote pour une mutation dans un gène donné dépend de l’existence ou non d’un antécédent familial En l’absence d’être hétérozygote pour une mutation dans un gène particulier peut être calculé à partir de la fréquence de la maladie utilisant la loi d’Hardy-Weinberg Pour les loci du chromosome X, les principes sont similaires mais le gamète mâle peut ou non porter un chromosome X Comme il n’y a qu’un seul chromosome X chez les mâles, la fréquence génotypique de tout allèle sur ce chromosome X est égale à la fréquence de l’allèle Chez les femelles, les allèles peuvent être distribués sous la forme 𝒑𝟐 AA : 2pqAa : 𝒒𝟐 aa o Ce qui permet de déterminer un porteur hétérozygote comme dans le cas d’un trait autosomique Par exemple, si la fréquence de deux allèles liés au chromosome X sont de 0,3 (A) et de 0,7 (a), alors pour une descendance féminine, la probabilité de porter les deux allèles ( Aa) est 2pq=2x ( 0,3 X 0,7) = 0,42 Alors que la probabilité qu’une progéniture mâle soit porteuse de l’un ou l’autre des allèles est Pour les loci liés au de 0,3 pour l’allèle a ou 0,7 pour l’allèle A chromosome X La forme liée à l’X de daltonisme touche 1 homme blanc sur 20, donc q=0,05 (1/20) La fréquence attendue chez les femelles est 𝒒𝟐 =(0,05)2 = 0,025 ou 1 femme sur 400 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 5 /16  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri III. Les haplotypes : HapMap Les haplotypes : HapMap jaya Le terme "HapMap" signifie "Haplotype Map," ce qui se traduit par "carte des haplotypes." o Les haplotypes sont des séquences d'allèles situées sur le même chromosome et héritées ensemble o Le projet vise à cartographier ces haplotypes dans le génome humain Goals : Utiliser la technologie des puces à ADN pour produire une carte du déséquilibre de liaison du génome humain, dans différentes populations humaines o Informer sur les SNV existants à proximité d’un gène ou d’une région d’intérêt (ROI) o Évaluer les fréquences alléliques mondiales pour les SNP communs o Visualiser les modèles de « Linkage Disequilibrium » dans diverses populations o Identifier les SNP marqueurs dans une régions d’intérêt Le projet HapMap Le Projet HapMap vise également à : o Faciliter la compréhension de la structure génétique des populations humaines en identifiant les variations génétiques spécifiques à chaque groupe o Fournir des données précieuses pour les études de génétique des maladies complexes, car les SNP et les haplotypes jouent un rôle dans la susceptibilité aux maladies o u o Permettre la sélection de SNP marqueurs pour les études d'association génétique (GWAS), qui visent à identifier les gènes associés à des traits ou des l maladies spécifiques. t ta è Le Projet HapMap utilise la technologie des puces à ADN pour analyser u les polymorphismes de nucléotide unique (SNP) à grande échelle M o è Ces puces sont conçues pour détecter et quantifier la présence de SNP spécifiques dans l'ADN des individus. Dans le génome humain les fréquences des allèles à différents loci ne sont pas toujours indépendantes les unes des autres o Dans HapMap on a estimé la fréquence de chaque allèle en génotypant 190 chromosomes européens § Il existe 32 combinaisons possibles de types aux cinq SNP Nous pouvons calculer la fréquence attendue de chaque combinaison en multipliant les fréquences alléliques pour chaque position o Les fréquences réelles se sont avérées très différentes des attendue § Voici un exemple de déséquilibre de liaison (Linkage Disequilibrium- LD) : - Le segment chromosomique existe sous la forme d’un bloc qui Haplotypes et le n’a été que rarement fragmenté par recombinaison au cours déséquilibre de de l’ascendance commune des sujets étudiées On a calculé́ la fréquence sur de chaque changement de chaque allèle selon variation 5 liaison changement de base o On se demande combien d’allèle avec ces variant : 32 combinaisons. o On multiplie les fréquences alléliques pour chaque position § Sur 32 ont en a 9 qui sont retrouvé § Ces 5 type sont transmis ensemble 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 6 /16  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri III. Les haplotypes : jaya HapMap Les haplotypes : HapMap (suite) Dans le génome, il existe manifestement des blocs séparés de déséquilibre de liaison fort (𝒓𝟐 >0,5) o Les SNP dans différents blocs ne montrent aucune corrélation, ce qui suggère qu’il y a eu une recombinaison libre entre les variants dans des blocs adjacents § La recombinaison n’est pas random dans les chromosomes => « hot- spots » de recombinaison - Une recombinaison qui n'est pas aléatoire, ou non random, fait référence à un processus de recombinaison génétique qui se produit de manière spécifique ou régulée plutôt que de manière purement aléatoire La recombinaison méiotique est concentrée dans 1 à 2 kpb de distance maximum de ces des « hot-spots » o La recombinaison méiotique, également appelée recombinaison génétique Les caractéristiques méiotique, est un processus essentiel qui se produit pendant la méiose, une forme du LD dans le de division cellulaire spécifique aux cellules reproductrices (gamètes) des génome et dans les organismes diploïdes, tels que les êtres humains Les hotspots humains sont enrichis d’un motif 13-mer, CCNCCNTNNCCNC, qui va lier la populations humaine protéine PRDM9, qui explique 40% des hotspots l o u u t ta M o La liaison de déséquilibre, ou LD, est une mesure statistique de la tendance de certaines variations génétiques (comme les SNP) à être héritées ensemble plus fréquemment que prévu par le hasard o En d'autres termes, elle mesure la corrélation entre les allèles à différents emplacements du génome Il est important de noter que la probabilité de recombinaison, et d onc la décomposition de la LD, augmente avec la distance physique entre les variants génétiques o Plus deux variantes sont éloignées dans le génome, plus il est probable qu'une recombinaison se produise entre elles, brisant ainsi la LD Au-delà d'une certaine distance, généralement d'environ 100 kilobases (kb), la LD entre deux variantes génétiques diminue significativement o À des distances supérieures à environ 500 kb, la LD est souvent pratiquement nulle. Cela signifie que les variants situés à de telles distances sont généralement hérités de manière indépendante les uns des autres è Au-delà̀ de 100kb, la LD se fait rare è Elle est pratiquement nul au-delà̀ de 500kb è Le LD varie selon les populations 7 9 è Certaines populations ont 6 17 des blocs plus cassés que 0 d’autres. 651 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 7 /16  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri III. Les haplotypes : jaya HapMap Les haplotypes : HapMap (suite) Identifications de « Haplotype tagging (HT) » SNPs LD élevé dans le génome humain => Les SNPs sont corrélés et redondants Pour les méthodes de cartographie, il n’est pas nécessaire de génotyper tous les SNP du génome=> un ensemble de SNP de marquage d’haplotype (ht-SNP) est suffisant Résultats de Hapmap IV. La fréquence des allèles La fréquence des allèles Les facteurs génomiques Les facteurs qui o Mutation, recombinaisons Les facteurs démographique l o u modifient les fréquences des La sélection naturelle u t o Espantions, étranglement ta allèles M o o Pathogène, régime alimentaire, climat Ils vont donner de nouveaux allèles et modifier la fréquence de ceux-ci, en fonction de la diversité́ phénotypique entre les populations et entre différentes populations Les gamètes qui créent la génération suivante d’une population contiennent un échantillon des allèles qui étaient présents dans la population parentale, mais il ne s’agit que d’un échantillon Un allèle qui a une fréquence très faible dans la population parentale pourrait, par hasard, ne pas être présent dans aucun des gamètes qui composent la génération suivante L’allèle alternatif est devenu figé (dans un système à deux allèles) o Un allèle alternatif est une La variation neutre version ou une variante d'un et la dérivé gène qui diffère de l'allèle génétique correspondant sur un locus génétique spécifique o Les allèles alternatifs sont responsables de la variabilité génétique au sein d'une population et déterminent les différentes caractéristiques héréditaires que l'on retrouve chez les individus La fréquence des allèles varie de manière aléatoire entre les générations 7 79 o Dérive génétique 1 Les effets des dérives sont beaucoup plus importants dans les petites populations 1 06 65 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 8 /16  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri IV. La fréquence des allèles La fréquence des allèles (suite) jaya Une petite de population effective à long terme réduira la diversité́ génétique d’une population Deux évènements historiques peuvent participer à la réduction de diversité́ génétique o Un goulot d’étranglement § Un goulot d'étranglement se produit lorsqu'une population subit une diminution drastique et soudaine de sa taille, généralement en raison d'un événement catastrophique ou d'une série d'événements § Cela peut inclure des catastrophes naturelles, des épidémies, des changements environnementaux majeurs, ou des événements anthropiques tels que la chasse excessive ou la déforestation § Lorsqu'une population est réduite à un petit nombre d'individus pendant un goulot d'étranglement, la diversité génétique peut diminuer considérablement car une grande partie de la variation génétique est perdue § Les individus survivants sont souvent porteurs d'un sous-ensemble Autres exemples : limité d'allèles, ce qui peut entraîner une homogénéité génétique dans les facteurs la population. démographiques o Les effets fondateurs § Les effets fondateurs se produisent lorsqu'un petit groupe d'individus quitte une population plus grande et établit une nouvelle population dans une nouvelle région ou un nouvel environnement § Les individus fondateurs ne représentent qu'une fraction de la diversité génétique de la population d'origine, et par conséquent, la nouvelle l population d'origine o u population peut avoir une diversité génétique réduite par rapport à la § u ta Cela peut entraîner une plus grande prévalence de certains allèles dans t la nouvelle population, et certaines caractéristiques génétiques rares M o dans la population d'origine peuvent être absentes dans la population fondatrice Si les populations se réduisent la diversité́ d’allèles devient moindre et les allèles sont de ce fait moins diversifiés car ne se mélangent plus autant Ces populations ont leur propre spectre particulier de maladies récessives, avec certaines maladies rares d’ailleurs qui sont relativement communes Ont permis de reconstruire les évènements de migration de la population humaine Les humains sont sortis de l’Afrique, puis ont colonisé l’Europe et l’Asie Ces fluctuations sont suivables grâce aux variations de la fréquence dans les populations HapMap et 1K de Genome 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 9 /16  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri IV. La fréquence des allèles La fréquence des allèles (suite) jaya Facteurs modifiant la fréquence des allèles o Alors que la mutation et la dérive opèrent au niveau des gènes, affectant directement les fréquences alléliques, la sélection agit sur le phénotype, et seulement indirectement sur le génotype La plupart des phénotypes ne dépendant pas d’un seul génotype, mais des effets combinés de génotypes à de nombreux loci, ainsi que de facteurs épigénétiques et environnementaux è Malgré l’incertitude, des signaux de sélections peuvent être détectés dans les génomes par différents analyses statistiques La sélection naturelle l o u u t ta M o 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 10 /16  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri IV. La fréquence ja ya des allèles La fréquence des allèles (suite) La sélection naturelle peut être catégorisée en trois principaux types en fonction de ses effets sur les traits héréditaires des individus au sein d'une population : è La sélection positive, la sélection négative et la sélection équilibrante (ou balancing selection) o Sélection positive : § La sélection positive se produit lorsque certaines variations génétiques confèrent un avantage sélectif qui favorise leur propagation au fil des générations § Les individus portant ces variations génétiques bénéficient d'une meilleure survie ou d'une meilleure reproduction par rapport aux individus qui ne les possèdent pas § Au fil du temps, les allèles responsables de ces avantages deviennent de plus en plus fréquents dans la population, car ils sont transmis à une proportion croissante de la descendance o Sélection négative : § La sélection négative se produit lorsque certaines variations génétiques confèrent un désavantage sélectif qui réduit leur fréquence dans une population § Les individus portant ces variations génétiques ont généralement une survie ou une reproduction moins réussie que ceux qui ne les portent pas § En conséquence, au fil du temps, les allèles responsables de ces désavantages deviennent moins fréquents dans la population, car ils ont moins de chances d'être transmis aux générations futures o Sélection équilibrante (balancing selection) : § l o u La sélection équilibrante se produit lorsque plusieurs variations génétiques différentes sont maintenues dans une population en raison de leur avantage sélectif variable en § ta fonction de l'environnement ou d'autres facteurs t Dans ce cas, il n'y a pas de favoritisme clair en faveur d'une seule variation génétique u Les différents § o Les variations génétiques peuvent offrir un avantage dans des conditions environnementales spécifiques, de sorte que la fréquence de ces variations peut M augmenter ou diminuer en fonction de l'environnement changeant types de - Un exemple classique de sélection sélection équilibrante est la naturelle drépanocytose (anémie falciforme) chez les humains - Les individus hétérozygotes (ayant un allèle normal et un allèle de drépanocytose) ont un avantage en termes de résistance à la malaria dans certaines régions tropicales, ce qui maintient la fréquence de l'allèle de drépanocytose dans la population malgré les désavantages associés à l'allèle homozygote 79 6 17 0 6 51 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 11 /16  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri IV. La fréquence des allèles La fréquence des allèles (suite) jaya MKPRF-Exemple Dans les séquences codantes, le rapport entre les substituants non synonymes et synonymes, Ka/Ls, peut porter un signal La sélection de sélection naturelle Il existe neuf différences (en rouge) dans la séquence d’ADN de ces séquences codantes orthologues hypothétiques. Mais seules deux d’entre elles entraînent un changement au niveau des acides aminés o Changements des aminoacides sont sélectionnés négativement Le balayage sélectif Un fort balayage sélectif agissant sur un variant d’ADN avantageux dont le gène SLC24A5 chez les européens Cette variante est associée à une réduction de la pigmentation cutanée Trace de sélection positive l o u u t ta M o La capacité à digérer le lactose diminue rapidement après le sevrage en raison de la baisse du taux de lactase dans l’intestin grêle L’exemple de la De nombreuses personnes peuvent continuer à boire lactase du lait à l’âge adulte parce que l’activité de la lactase persiste Une augmentation significative de la longueur des haplotypes dans les européens sur les chromosomes avec la variante T à la position -13910 et dans les africains avec la variante C en position -14010 montrent une sélection positive dans la région du gène MCM6 à côté du gène LCT Les deux variantes prolongent l’expression du LCT à l’âge adulte dans l’intestin grêle Évolution Évolution convergente en convergente dans le réponse à une promoteur de la forte force lactase sélectrice : la consommation de lait par les adultes 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 12 /16  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri IV. La fréquence des allèles La fréquence des allèles (suite) jaya La sélection sur le gène HBB (hémoglobine bêta) est un exemple classique de sélection naturelle qui est liée à la drépanocytose, une maladie génétique héréditaire Le gène HBB code pour la production de l'hémoglobine, une protéine présente dans les globules rouges qui est responsable du transport de l'oxygène dans le corps o Les individus porteurs de certaines variations génétiques spécifiques du gène HBB peuvent développer la drépanocytose è la sélection sur le gène HBB et la drépanocytose sont liées : § Hétérozygotie avantageuse : - Dans les régions où le paludisme (malaria) est ou a été endémique, comme certaines parties de l'Afrique subsaharienne, il existe une forte pression de sélection en faveur des individus qui portent une seule copie du gène HBB mutant responsable de la drépanocytose - Les individus hétérozygotes pour la drépanocytose (portant un allèle normal et un allèle mutant) sont moins susceptibles de développer une forme grave de paludisme que les individus homozygotes pour l'allèle normal. § Résistance au paludisme : - Les globules rouges des individus hétérozygotes pour la drépanocytose ont tendance à se déformer en formes anormales en réponse à l'infection par le parasite du paludisme, ce qui rend difficile l'invasion des globules rouges par le parasite - Par conséquent, ces individus ont une meilleure chance de l o u survivre au paludisme par rapport aux individus homozygotes pour l'allèle normal, qui sont plus susceptibles de développer des La sélection sur le gène HBB et la § u t Sélection équilibrante : ta formes graves de la maladie drépanocytose M - o Cependant, dans les populations où le paludisme est moins prévalent ou inexistant, l'allèle mutant de la drépanocytose peut être désavantageux car il peut entraîner des problèmes de santé graves, y compris des crises de douleur et des problèmes de circulation sanguine - Ainsi, la fréquence de l'allèle mutant de la drépanocytose peut varier en fonction de la prévalence du paludisme et d'autres facteurs environnementaux è L'allèle mutant de la drépanocytose est maintenu dans les populations en raison de son avantage sélectif en termes de résistance au paludisme dans les régions endémiques, tandis qu'il peut être désavantageux dans d'autres contextes è Cette variation sélective a conduit à des fréquences variables de l'allèle de la drépanocytose dans les populations humaines à travers le monde. 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 13 /16  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri IV. La fréquence des allèles La fréquence des allèles (suite) jaya Exemples des gènes avec des signaux de sélection positive dans le génome humain Sur les caractères mendéliens à pénétration complète De tels modèles génétiques de population simple utilisent la fitness biologique, f, et le coefficient de sélection, s o u Le fitness biologique d’un génotype est défini comme le nombre moyen de descendants de l ta personnes ayant ce génotype qui survivent jusqu’à l’âge de la reproduction, par rapport au u t nombre moyen de descendants du type le plus apte de la population M o F varie de 0 (aucune descendance survivante) à 1 (le génotype le plus adapté) Le coefficient de sélection s=1-f Un nouvel allèle mutant causant une condition dominante délétère sera éliminé par une sélection négative à un rythme qui dépend de son degré de nocivité Tout allèle causant un fitness de zéro (une létalité génétique, qu’elle soit ou non aussi une La sélection physique) sera éliminé immédiatement, et chaque cas doit être dû à une nouvelle mutation négative o Les maladies dominantes délétères ont un turnover élevé d’allèles mutants, et une forte proportion des cas est due à de nouvelles mutations Pour les maladies délétères liées au chromosome X : un tiers des chromosomes X se trouvent chez les mâles, de sortes qu’un allèle provoquant une maladie récessive délétère liée au chromosome X est exposé à la sélection d’un tier du temps Pour les maladies autosomiques récessives, la sélections agit beaucoup plus lentement car la majorité de tous les allèles de la maladie se trouvent chez des hétérozygotes phénotypiquement normaux Pour les maladies autosomiques récessives, la plupart des cas sont dus à des allèles hérités de parent qui, à l’insu de tous ; étaient porteurs “In most cases there is no previous family history of the condition but nevertheless few cases are due to new mutations” 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 14 /16  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri IV. La fréquence des La fréquence des allèles (suite) jaya allèles Si une conditions mendélienne délétère persiste dans la population au fil des générations avec à peu près la même incidence, il doit y avoir un équilibre entre la perte d’allèles mutants par sélection et le gain par mutation Condition mendélienne l o u Avantage de l’hétérozygote u t ta La drépanocytose est une anémie grave qui se caractérise par la falsification des globules rouges et qui M o présente un taux de mortalité élevé chez les enfants Elle est causée par une homozygote d’un variant du gène de la bête-globine (HBB), qui transforme un acide glutamique en une valine au niveau du sixième acide aminé de la protéine, appelée HbS Les molécules d’HbS ont tendance à s’agréger lorsqu’elles sont désoxygénées, ce qui entraine la formation de fibres composées de plusieurs longs brins de tétramères d’HbS et le phénotype drépanocytaires Malgré la morbidité de la drépanocytose, la fréquence de l’allèle HbS est remarquablement élevée dans de nombreuses populations africaines où le paludisme est endémique, atteignant des Fréquence fréquences aussi élevées que 15% élevée de En effet, les hétérozygotes de l’allèle HbS, qui ne développent pas de drépanocytose, sont protégés l’allèle HBs contre les symptômes les plus graves du paludisme L’allèle HbS est donc maintenu par un type particulier de sélection équilibrante appelée avantage de l’hétérozygote Pour le cas général où les hétérozygotes ont la fitness 1, les homozygotes AA ont la fitness 1- 𝒔𝟐 , et les homozygotes aa 1-𝒔𝟐 , un calcul assez laborieux montre qu’un équilibre stable est atteint lorsque p/q=𝒔𝟐 /𝒔𝟏 Dans le cas de la mucoviscidose, il y a un malade chaque 2000 personnes. o Q=0,022et p=978. Si tous les individus malades vont mourir avant l’âge de la reproduction 𝑠 " =1 => 𝑠$ =0,022 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 15 /16  I. La génétique de population / II. La loi de Hardy Weinberg / III. HapMap / IV. La fréquence des allèles s ri IV. La fréquence des allèles La fréquence des allèles (suite) jaya Avantage de l’hétérozygote ? Pour le cas général où l’hétérozygotes ont la fitness 1, les homozygotes AA ont la fitness 1-𝒔𝟏 , et les homozygotes aa 1-𝒔𝟐 , un calcul assez laborieux montre qu’un équilibre stable est atteint lorsque p/q=𝒔𝟐 =/𝒔𝟏 = Dans le cas de la mucoviscidose, il y a u malade chaque 2000 personnes. Fréquence élevée de o Q=0,022 et p=0,978. o Si tous les individus malades vont mourir avant l’âge de la reproduction 𝑠$ =1=>𝑠$ ==0 ;022 l’allèle deltaF508 Donc une fréquence génétique stable aurait été établie sans le besoin de nouvelles mutations si pour la les hétérozygotes avaient en moyenne 2,2% d’enfants survivants de plus que les homozygotes mucoviscidose normaux La nature de cet avantage est inconnue Il est possible que les bébés hétérozygotes soient légèrement plus résistants à la diarrhée causée par la perte de chlorure, une cause majeure de la mortalité infantile dans le passé Conclusion Conclusion l o u Goal : utilise les séquençages du génome à faible couverture pour fournir une carte non biaisée des haplotypes humains capturant tous les variant communs t ta Fournir des informations précises sur les haplotypes de toutes les formes de polymorphismes u de l’ADN humain dans de multiple population humaine Apprendre par cœur o Caractériser plus de 95% des variants dont la fréquence allélique est supérieure à 1% dans M chacun des cinq principaux groupes de population Dans les régions codantes, identifier tous les variants avec des fréquences alléliques > 0,1% 7 9 6 17 0 651 UNIVERSITE PARIS EST-CRETEIL 2023 - 2024 16 /16