Clase 6 Aneuploidias 2024-2 Parte 1 PDF

 Enfermedades huérfanas/raras en Colombia La prevalencia de enfermedades huérfanas en Colombia es difícil de estimar debido a la falta de datos precisos y al subregistro de casos. Según el Instituto Nacional de Salud (INS), se estima que en Colombia hay alrededor de 3 millones de personas...

 Enfermedades huérfanas/raras en Colombia La prevalencia de enfermedades huérfanas en Colombia es difícil de estimar debido a la falta de datos precisos y al subregistro de casos. Según el Instituto Nacional de Salud (INS), se estima que en Colombia hay alrededor de 3 millones de personas que padecen alguna enfermedad rara. Sin embargo, es importante tener en cuenta que existen más de 7.000 enfermedades raras diferentes, y cada una de ellas tiene una prevalencia diferente  Enfermedades huérfanas en Colombia Muchas enfermedades raras son crónicas, debilitantes y tienen un impacto significativo en la calidad de vida de las personas que las padecen, así como en sus familias y cuidadores. Estos desafíos se ven agravados por la falta de acceso a diagnóstico y tratamientos adecuados, así como por la falta de conciencia y conocimiento sobre estas enfermedades en la sociedad y el sistema de salud en general.  Tipo de anomalidades cromosómicas Numéricas Estructurales - Aneuploidias: monosomía, Translocaciones trisomía, tetrasomía Inversiones Inserciones - Poliploidias: triploidía y Deleciones tetraploidía Anillos Duplicaciones Isocromosomas  Desórdenes de los Autosomas y cromosomas sexuales Revisaremos las enfermedades genéticas que se generan básicamente por un desbalance de la dosis génica a nivel cromosomal y subcromosomal Revisaremos enfermedades dentro del espectro de las discapacidades intelectuales y las caracterizadas por un desarrollo anormal o ambiguo de los caracteres sexuales Mecanismos de las anormalidades  Categoría: segregación anormal de cromosomas (no disyunción) Aneuploidias Es el cambio genético más común en nuestra especie Implica errores en la segregación cromosómica, lo que típicamente conduce a producción de un gameto anormal que tiene dos copias o ninguna copia del cromosoma involucrado en el evento de la no disyunción Existen solo 3 trastornos compatibles con la vida posnatal, que se caracterizan por una dosis anormal de los autosomas. Todos ellos asociados con retraso del crecimiento, discapacidad intelectual, y múltiples anomalías congénitas  Categoría: segregación anormal de cromosomas (no disyunción) Aneuploidias 1. Trisomía 21 / Síndrome de Down 2. Trisomía 18/Síndrome de Edwards 3. Trisomía 13/Síndrome de Patau  Categoría: segregación anormal de cromosomas (no disyunción) Aneuploidias 1. Trisomía 21 o Síndrome de Down (SD) - Es el más común de los desórdenes cromosómicos. - Es la causa más frecuente de discapacidad intelectual moderada - 1 de cada 850 niños nacen con SD - La incidencia es mayor en mujeres mayores de 35 años  Categoría: segregación anormal de cromosomas (no disyunción) Aneuploidias- Síndrome de Down (SD) En Colombia, no hay datos oficiales actualizados sobre la incidencia del síndrome de Down. Sin embargo, se estima que la incidencia mundial de esta condición es de aproximadamente 1 de cada 700 nacimientos. Esto significa que, en Colombia, se podrían esperar alrededor 800 nuevos casos de síndrome de Down cada año, aproximadamente.  Categoría: segregación anormal de cromosomas (no disyunción) Aneuploidias 1. Trisomía 21 o Síndrome de Down (SD) - Se puede diagnosticar por sus características dismórficas que pueden variar entre los pacientes - Características Clínicas:. Hipotonía. Dismorfias faciales. Estatura pequeña. Braquicefalia (Parte posterior de la cabeza plana) Pliegue palmar único  Categoría: segregación anormal de cromosomas (no disyunción) Aneuploidias 1. Trisomía 21 o Síndrome de Down (SD) - Se puede diagnosticar por sus características dismórficas que pueden variar entre los pacientes - Características Clínicas:. Hipotonía. Dismorfias faciales. Estatura pequeña. Braquicefalia. Parte posterior de la cabeza plana  El SD ocurre igualmente en todas las La edad media de muerte de las personas con síndrome de Down razas, etnias ha aumentado significativamente grupos sociales y en los últimos 40 años. socioeconómicos En 2007, la edad media al morir fue de 47, lo que refleja un aumento de 3,75 veces en la esperanza de vida promedio desde 1970. Roizen, N. J., & Patterson, D. (2003). Down's syndrome. The Lancet, 361(9365), 1281-1289. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(03)12987-X  Características de la salud en el Síndrome de Down Discapacidad intelectual: No es evidente en los primeros meses de vida, se vuelve más notable hacia el final del primer año de vida Varia de moderado a medio entre los pacientes Muchos individuos con SD logran ser muy independientes, y son escolarizados  Características de la salud en el Síndrome de Down Desarrollo: Las habilidades sociales y de autoayuda generalmente se encaminan temprano y a menudo, se fortalecen. Habilidades motoras (sentarse, caminar, correr) retrasadas debido a bajo tono muscular, articulaciones. Las habilidades lingüísticas a menudo comienzan a tiempo, pero generalmente son lentas en el segundo año y afectan más el habla que la comprensión.  Características de la salud en el Síndrome de Down Habilidades comunicativas en el SD 6,10% 18,60% Gestures (range: 7% - 46%) 23,60% Vocalizations (range: 11% - 76%) Single Words (range: 6% - 53%) Multiple Words (range: 0%- 51,70% 34%)  Características de la salud en el Síndrome de Down Los apoyos sociales, las habilidades cognitivas, la salud emocional y física predicen la función adaptativa y el empleo Desarrollo en el síndrome de Down  Características de la salud en el Síndrome de Down Enfermedades cardiacas congénitas 40-60% nacen con anomalías cardiacas Los bebés con síndrome de Down que también tenían un defecto cardíaco congénito (CHD) tienen cinco veces más probabilidades de morir en el primer año de vida en comparación con los bebés con síndrome de Down que no tenían CHD. https://www.cdc.gov/ncbddd/birthdefects/downsyndrome/data.html  Características de la salud en el Síndrome de Down Ojos: cataratas y glaucoma Enfermedades oculares, como cataratas (hasta un 60%) 1% Glaucoma Problemas oculares que requieren gafas (50%) Orejas: Perdida de la audición 30-75% en edad preescolar Infecciones de oído (entre un 50 y un 70% pueden verse afectados) https://www.cdc.gov/ncbddd/birthdefects/downsyndrome/data.html  Cromosomas en el SD El Diagnóstico no representa dificultades particulares 47,XX, +21 El cariotipo se realiza de manera confirmatoria El 95% de los pacientes con SD poseen un cariotipo de 47 cromosomas, con una copia extra del 21. Resulta de la no disyunción meiótica del cromosoma par 21—>durante la meiosis I materna (90% casos). 10% en meiosis II paterna. El 2% aprox de los pacientes con SD poseen poblaciones celulares en mosaico: una con el cariotipo normal y otra con la trisomía, generando un fenotipo medio comparado con los casos típicos Sin embargo, los fenotipos son muy variables Cromosomas en el SD 47,XX, +21  Cromosomas en el SD Translocación Robertsoniana Cerca del 4% de los pacientes con SD tienen 46 cromosomas uno de los cuales es una traslocación robertsoniana entre el cromosoma 21q y el brazo largo de un cromosoma acrocéntrico (el 14 o el 22) A pesar de tener 46 cromosomas, los pacientes con Translocaciones robertsoniana del 21 son trisómicos para los genes del q21 46,XX o XY, rob (14;21) Historia clínica del caso  Categoría: segregación anormal de cromosomas (no disyunción) Aneuploidias 1. Trisomía 21 / Síndrome de Down 2. Trisomía 18/Síndrome de Edwards 3. Trisomía 13/Síndrome de Patau  Trisomía 18 (47,XY, +18)-Síndrome de Edwards Es la segunda trisomía autosómica más frecuente Prevalencia de 1/6000-8000 nacidos vivos Es mucho más frecuente en la concepción y la más hallada en los mortinatos con malformaciones congénitas Menos del 5% de las concepciones sobreviven hasta el nacimiento Pie Zambo, Pie equinovaro Fenotipo: defecto en el crecimiento prenatal (peso bajo para la edad gestacional), rasgos faciales Orejas pequeñas con hélices pegadas, característicos y una anomalía en la boca pequeña difícil de abrir mano que guía el DX inicial Esternón corto, malformaciones importantes  Trisomía 18 (47,XY, +18)-Síndrome de Edwards Su elevada tasa de mortalidad está relacionada con: neumonía, predisposición a infecciones y apnea, defectos cardiacos congénitos. El grado de retraso es notablemente alto comparado con los pacientes con SD, la mayoría de los niños no pueden caminar sin ayuda, algunos alcanzan habilidades comunicativas. El 95% presenta la trisomía 18 completa. Algunos tienen mosaicismo. La edad de la madre es significativa, más del 90% son causados por un cromosoma extra trasmitido por la madre  Categoría: segregación anormal de cromosomas (no disyunción) Aneuploidias 1. Trisomía 21 / Síndrome de Down 2. Trisomía 18/Síndrome de Edwards 3. Trisomía 13/Síndrome de Patau  Trisomía 13 (47,XY, +13)-Síndrome de Patau En 1/10000 nacidos vivos Caracterizado por: hendiduras bucofaciales, microftalmía (ojos pequeños), polidactilia postaxial Malformaciones del SNC, defectos cardiacos y anomalía renales. Tasa de supervivencia: el 95% de niños nacidos vivos mueren durante el primer año Experimentan discapacidad del desarrollo significativa, no superan las capacidades de un niño de dos años Desarrollan ciertas formas de comunicación El 80% tienen la trisomía completa El 95% de los fetos con trisomía 13 mueren durante el embarazo  Desordenes genético: síndromes de microdeleciones y duplicaciones Se sabe que docenas de síndromes caracterizados por retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y una diversidad de características dismórficas y defectos de nacimiento están asociados con anomalías regionales o subcromosómicas recurrentes. Aneusomía segmental: pequeñas deleciones o duplicaciones visibles por citogenética, que llevan a desbalance génico (causadas por deleciones, duplicaciones, inversiones, traslocaciones) Síndrome de genes continuos: diversas condiciones genéticas cuyo genotipo es dado por extra o deficiencia de copias de genes contiguos dentro de las regiones que han sufrido la deleción o duplicación Duplicaciones segmentales: secuencias repetidas con bajo número de copias en donde suceden los puntos de quiebre (break point) de deleciones o duplicaciones Desordenes genómicos: síndromes que implican rearreglo de regiones formadas por genes contiguos Desordenes genético: síndrome de microdeleciones y duplicaciones  Desordenes genético: síndrome de microdeleciones y duplicaciones Deleciones y duplicaciones del cromosoma 22q11.2 Los modelos de deleciones y duplicaciones segmentarias son dos tipos de anomalías cromosómicas que implican la pérdida o duplicación de segmentos específicos de un cromosoma En el caso de la deleción segmentaria, una porción del cromosoma se pierde o se elimina: ocurre por una rotura en el cromosoma que lleva a la pérdida de material genético o recombinación errónea durante la meiosis En la duplicación segmentaria, una porción del cromosoma se copia o se duplica: ocurre por una rotura en el cromosoma que lleva a la ganancia de material genético o recombinación errónea durante la meiosis. Sobreexpresión de genes duplicados  Desordenes genético: síndrome de microdeleciones y duplicaciones Deleciones y duplicaciones del cromosoma 22q11.2 Se han documentado varias deleciones y duplicaciones mediadas por recombinación desigual entre duplicaciones segmentarias dentro del brazo largo proximal del Desordenes cromosoma 22 e ilustran el concepto general de trastornos autosómicos genómicos. causados por la deleción de aprox 3Mb dentro del 22q11.2 en una de las copias del cromosoma 22  Desordenes genético: síndrome de microdeleciones y duplicaciones Deleciones y duplicaciones del cromosoma 22q11.2 El Síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2 es una condición genética ¿Prueba genética causada por la pérdida de una sección (microdeleción) del cromosoma 22. recomendada? Puede afectar casi todos los sistemas del organismo y ser causa de una amplia Microarreglo cromosómico. variedad de fenotipos clínicos. Estos re-arreglos son dados por recombinación homóloga entre las duplicaciones segmentales en la región La deleción se halla en 1 de cada 4000 nacidos vivos, haciendo de ella el re- arreglo genómico más común  Desordenes genético: síndrome de microdeleciones y duplicaciones Síndrome de Deleción del cromosoma 22q11.2 Los pacientes muestran anomalías craneofaciales características, discapacidad intelectual, inmunodeficiencia y defectos cardíacos, lo que probablemente refleja una haploinsuficiencia para uno o más de las varias docenas de genes que normalmente se encuentran en esta región. Se cree que la deleción del gen TBX1 en el síndrome de deleción 22q11.2 desempeña un papel en hasta el 5 % de todos los defectos cardíacos congénitos Consulta en OMIM la función de TBX1 La proteína T-box 1 se encarga de regular la expresión de otros genes durante la formación de varios órganos y estructuras del cuerpo, incluyendo el corazón, los vasos sanguíneos, el timo, la paratiroides y la cara. Durante el desarrollo embrionario, TBX1 es necesario para la migración, proliferación y diferenciación de las células precursoras de estas estructuras.  Desordenes genético: síndrome de microdeleciones y duplicaciones Síndrome de Deleción del cromosoma 22q11.2 Cuadro clínico: comprenden anomalías cardíacas, funcionamiento deficiente del sistema inmunitario, hendidura del paladar, complicaciones relacionadas con bajos niveles de calcio en la sangre y retraso en el desarrollo con problemas de conducta y emocionales.  Desordenes genético: síndrome de microdeleciones y duplicaciones Síndrome de duplicación del cromosoma 22q11.2 En comparación con la deleción relativamente común de 22q11.2, la duplicación recíproca de 22q11.2 es mucho más rara. Esta condición es causada por una copia extra de un pequeño fragmento del cromosoma 22 que contiene alrededor de 30 a 40 genes Los síntomas pueden incluir discapacidad intelectual o dificultad para aprender, retraso en el desarrollo, crecimiento lento (que resulta en baja estatura), y tono muscular débil (hipotonía). Muchas personas con la enfermedad no tienen discapacidades físicas o intelectuales aparentes. El síndrome se hereda de forma autosómica dominante. Más o menos 70% de las personas afectadas heredan la duplicación de uno de sus Sonda D22S75 padres. En otros casos, se produce como una mutación "de novo  Desordenes genético: síndrome de microdeleciones y duplicaciones Síndrome de duplicación del cromosoma 22q11.2 El Human Phenotype Ontology (HPO) es un programa de ontología computadorizado que tiene definición de muchos términos de señales y síntomas y de sus frecuencias. Mucha de la información proviene Orphanet, una base de datos Europea sobre enfermedades raras. La frecuencia de la señal o síntomas es usualmente un estimado del porcentaje de pacientes que tiene estos síntomas. Según HPO las señales y síntomas encontrados en más o menos 30% -79% de los casos son: -Anormalidad de la faringe Paladar hendido Retraso en el desarrollo del habla y el lenguaje Nariz achatada Inclinación hacia abajo de las fisuras palpebrales Pliegues de piel en los ojos (epicanto) Retraso global del desarrollo Frente alta Aumento de la distancia entre los ojos (Hipertelorismo) Retrusión de la región media de la cara Hipotonía muscular Cara estrecha Voz nasal Desorden del habla Sonda D22S75  Síndrome de duplicación del cromosoma 22q11.2 No existe todavía una manera de saber quién tiene esta duplicación solo con base en las señales y los Cromosoma 22 síntomas porque hay mucha variación y algunas personas pueden ser totalmente normales. La duplicación 22q11.2 no es detectable por el cariotipo con bandas G. El diagnóstico se hace con pruebas de hibridación genómica comparada (microarreglos/array) Screening of copy number variants in the 22q11.2 region of congenital heart disease patients from the Sao Miguel Island, Azores, revealed the second patient with a triplication. DOI:10.1186/s12863-014-0115-6 Sonda D22S75 Síndrome de duplicación del cromosoma 22q11.2 Fig. 1. (A) and (B) Array comparative genomic hybridization (aCGH) analysis on the DNA extracted from uncultured amniocytes using SurePrint G3 Unrestricted CGH ISCA v2, 8 × 60K (Agilent Technologies, CA, USA) shows a 2.611-Mb 22q11.21 microdeletion encompassing the genes of UFD1L, TBX1, GNB1L, COMT and MED15. Ou, Z., Berg, J., Yonath, H. et al. Microduplications of 22q11.2 are frequently inherited and are associated with variable phenotypes. Genet Med 10, 267–277 (2008). https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e31816b64c2 Sonda D22S75 https://doi.org/10.1016/j.tjog.2020.11.026.