Chimica Tossicologica 1 PDF

11/04 LEZIONE 12 CROMO è un metallo pesante, duro, lucido, fonde con difficoltà, è molto resistente alla corrosione, si chiama cromo perché deriva dal greco e significa colore perché molti dei suoi...

11/04 LEZIONE 12 CROMO è un metallo pesante, duro, lucido, fonde con difficoltà, è molto resistente alla corrosione, si chiama cromo perché deriva dal greco e significa colore perché molti dei suoi sali sono intensamente colorati e questo si sfrutta a livello industriale. Molto abbondante in natura, per lo più combinato con il ferro. È un metallo pesante, di transizione ed esiste quindi in più stati di ossidazione e questo fa pensare che sia un elemento molto attivo dal punto di vista redox. Esiste allo stato elementare Cr0, come cromo trivalente Cr3+ e come cromo esavalente Cr6+. Quello trivalente è quello termodinamicamente più stabile, è poco solubile in acqua, solubile a pH molto acido in forma di catione esaidratato, mentre a pH più vicini alla fisiologia risulta essere molto poco solubile, precipita come idrossido. Il cromo 6+ invece è molto ossidante, tende a ridursi, esiste solo combinato con l’ossigeno, alogeni. Le forme di esso più comuni in soluzione acquosa sono in forma di cromato o dicromato. Questi ioni sono intensamente colorati. Il cromo trivalente forma complessi esacoordinati con l’acqua, lui però può essere anche coordinato con molecole organiche perché i suoi sali sono insolubili. Il cromo esavalente è interessante perché l’anione ha un arrangiamento e una disposizione degli atomi di ossigeno di tipo tetraedrico che ricordano molto quelli di alcuni nostri ossianioni endogeni. Vedremo che questa caratteristica può consentire alla specie cromato di essere internalizzato molto efficacemente attraverso i canali anionici con una serie di implicazioni di tipo tossicologico. Il cromo 3+ è la forma che si trova in natura, mentre il 6+ è quello che deriva dalle attività umane, perché ha caratteristiche estremamente interessanti per l’industria per esempio per: la produzione di acciai, leghe inossidabili nella cromatura elettrolitica che rende il metallo meno nobile e più resistente —> principali applicazioni responsabili di intossicazione professionale pigmenti —> i sali di cromo trovano molto utilizzo come pigmenti perché sono intensamente colorati (per esempio il cromato di piombo è giallo di van gogh) —> produzione di smalti e vernici, conceria e industria tessile —> c’è il problema anche di migrazione perché se i pigmenti non sono fissati in maniera adeguata possono essere riversati nel contenuto Le principali fonti di esposizione di tipo professionale riguarda la specie 6+ per inalazione (polveri e fumi), ci sono per questo limiti molto severi. Per la popolazione in genere si ha esposizione per inquinamento industriale e contaminazione delle falde acquifere. Questo può comportare un’importante conseguenze di bioaccumulo. Il cormo 6+ è molto solubile a differenza del 3+ e si dice anche che ha un'elevata geomobilità e quindi può contaminare tanti spazi e raggiungere la catena alimentare. Ci sono degli alimenti che sono più ricchi di cromo, anche se il contenuto varia in base al contenuto del suolo, e lo troviamo per esempio nel lievito di birra, nei cereali integrali (perché il processo di raffinazione abbatte il contenuto di metalli), nei broccoli, nel fegato e nei funghi. È significativamente presente nel fumo di tabacco. 41 Il cromo 3+ non è considerato tossico per gli organismi viventi perché forma composti poco solubili e quindi difficilmente assorbibili, le sue forme idratate permeano con molta difficoltà le membrane biologiche e quindi viene considerato un micronutrienti. È presente in bassissima quantità nel nostro organismo, c’è chi dice che abbia un ruolo nel metabolismo glucidico, è stato descritto un fattore GTF che legandosi all'insulina aumenterebbe la velocità di eliminazione del glucosio nel sangue, per questo venne proposta l’integrazione del cromo nel trattamento di certe malattie: diabete mellito, obesità, ipercolesterolemia e intolleranze al glucosio. In realtà in studi molto recenti viene dimostrato che non c’è nessuna evidenza per cui il cromo aumenta la tolleranza al glucosio e quindi rende ingiustificata la supplementazione. Anche perché il rapporto rischio-beneficio non è stato stabilito con certezza nell’uomo, mentre nell’animale la supplementazione del cromo alla lunga può portare a effetti tossici. Il cromo 6+ invece induce grave tossicità, è altamente reattivo, ha un elevato potere ossidante, attraversa facilmente le membrane, ha proprietà fortemente irritanti-corrosive, mutagene e cancerogene. L’esposizione è data dall’esposizione lavorativa e ambientale e per la popolazione in genere è data dall’inquinamento industriale. È molto solubile quindi lo troviamo nelle falde acquifere. Queste sue caratteristiche lo hanno reso molto famoso. C’è una grande attenzione nei limiti massimi di cromo. Quando viene digerito l’ambiente acido del nostro stomaco lo può ridurre a cromo 3+ e questo può essere visto come detossificazione. L’esposizione acuta interessa quasi esclusivamente l’ambiente professionale. Può avvenire per inalazione, via transcutanea e gastroenterica. Può portare a tossicità acuta per contatto cutaneo e porta a dermatiti eczematiformi e ulcerazioni. Tossicità acuta per inalazione porta a irritazione gastro-intestinale, epatite, irritazione delle mucose del setto ansale, edema polmonare, nefrotossicità. Quando si parla di cromo ciò che preoccupa di più è la tossicità cronica, appartiene alla prima classe dello IARC, può portare al carcinoma bronchiale (latenza di 10 anni). Il cromo 3+ e quello elementare appartengono alla terza classe dello IARC, il cromo 3+ risulta essere inattivo nei test di genotossicità, ma è capace di legarsi al DNA in vitro, il cromo 6+ invece risulta essere positivo nei test di genotossicità ma risulta essere incapace di legarsi al DNA in vitro come tale. Questo fa pensare che in qualche modo il cromo 6+ era più efficiente rispetto al cromo 3+ nell’essere internalizzato a livello cellulare ed è il cromo 3+ che poi a livello cellulare è in grado di produrre un danno a livello del DNA: abbiamo sia un azione cancerogena genotossica e anche azione promotrice. In qualche modo quindi il 6+ viene ridotto a 3+ ed è stato proposto il cosiddetto modello di uptake redaction del cromo, modelle che è stato poi confermato e che consente di definire il cromo 6+ come un procancerogeno nel senso che di per sé non sarebbe propriamente attivo, ma deve andare incontro a qualche tipo di trasformazione che avviene dentro la cellula. Può sfruttare molto efficacemente a differenza del 3+ i canali anionici e però all’interno della cellula va incontro ad una serie di riduzioni che possono avvenire anche attraverso l’intervento del glutatione, dell’ascorbato, anche per via enzimatica, ciò che ci interessa è che porta al cromo 3+ termodinamicamente più stabile e può formare degli addotti con il DNA ternari in cui il cromo funge da ponte tra DNA e proteine istoniche. Non solo fanno questo, ma possono portare anche a stress ossidativo tramite moltissime vie. Quindi si ha anche la produzione di ROS. Se ho una riduzione del cromo esavalente a livello extracellulare invece può essere vista come detossificazione. È stato visto che questa riduzione in vitro è fortemente influenzata dal pH, in ambiente gastrico abbiamo pH acido e potrebbe favorire la riduzione e riduce quindi l’assorbimento del cromo all’interno della cellula dove invece ha effetto tossico. Il cromo ingerito è meno cancerogeno rispetto a quello inalato. In realtà gli studi di cinetica hanno dimostrato che questa riduzione a livello gastrico nell’animale è piuttosto limitata, solo di circa il 10-15%. 42 NICHEL metallo di transizione, bianco, ferromagnetico, conduttore di calore ed elettricità, duttile, abbastanza stabile all’aria e ciò fa si che venga usato per la nichelatura di altri metalli meno nobili. In forma elementare non esiste se non nei meteoriti, è quasi sempre presente combinato con altri elementi. È resistente alla corrosione, al calore, è utilizzato per la formazione di leghe. Viene usato anche come catalizzatore, nelle batterie, monete, utensili, monili. Utilizzano nella nichelatura. Nel corpo umano c’è una pochissima quantità di nichel ma non è essenziale nell’uomo, ma lo è per altri microrganismi, batteri e certe piante. Fonti di esposizione: professionale —> per inalazione di aereosol, polveri o fumi o per contatto cutaneo non professionale - acqua, alimenti, aria (fumo di sigaretta) - prolungato contatto con oggetti metallici contenenti nichel - impurezza (cosmetici, detersivi, alimenti) —> alimenti: arachidi, avena, cacao e cioccolato, lenticchie, mandorle. L’introito attraverso la dieta è di circa 200-300 µg/die, ma solo il 10% viene assorbito per via orale Tossicità: - per contatto cutaneo —> eczema da nichel (20% della popolazione) perché gli ioni nichel che possono essere rilasciati dalla superficie degli oggetti placcati da nichel per via del sudore possono penetrare nella pelle suscitando una reazione di ipersensibilità di tipo quarto - per via respiratoria —> per i composti poco solubili, quindi si può avere accumulo: fibrosi, bronchiti e tumori. Alcune forme di nichel, quelle poco solubili, rientrano nella prima classe dello IARC. Possono quindi a livello polmonare indurre tumore. Si ritiene che a livello polmonare le particelle insolubili o poco solubili del nichel possano entrare a livello della cellula e ha pH acido venga rilasciata la specie 2+ che è quella responsabile e capace di promuovere un danno a livello nucleare quando viene raggiunta una certa concentrazione intracellulare. I composti solubili invece tendono a dissociarsi in specie 2+ e questo uptake viene contrastato con il fatto che molto facilmente si legano a proteine plasmatiche. I meccanismi responsabili dell’azione cancerogena: - non si ha interazione diretta con il DNA, quindi non è genotossico - danno ossidativo a carico del DNA - interferenza con vari sistemi di riparazione del DNA (co-cancerogeno (elemento che potenzia l’effetto cancerogeno di altri, esempio UV e IPA) - meccanismi epigenetici (modifica dei livelli di acetilazione degli istoni e attivazione del fattore ipossia-indicibile) 43 CADMIO metallo di transizione, bianco-argenteo, con Hg e Pb rappresenta i 3 metalli pesanti più tossici. Dal punto di vista chimico si ha Cd2+, il Cd1+ è instabile. Il Cd2+ ha proprietà chimiche molto simili a quelle dello zinco, che è un oligoelemento. Ha un raggio ionico leggermente più grande rispetto a quello del calcio, quindi ci potrà essere interferenza a quel livello. Esiste come cadmio 2+, da prevalente composti ionici che sono solubili in acqua ma sopratutto in condizioni leggermente acide. Ha affinità altissima per gli SH, solo inferiore al piombo e anche questo avrà risvolti in ambito tossicologico. Usi: cadmiatura dei metalli componente di leghe fabbricazione di accumulatori elettrici (Ni-Cd) barre di controllo reattori nucleari pigmento (solfuro di cadmio è giallo) shampoo antiseborroici —> Il cadmio viene meno assorbito per via cutanea Il cadmio è un elemento responsabile di fortissimo inquinamento ambientale perché meno efficacemente riciclato quindi molto dissipato e da problema di bioaccumulo. Le fonti che contribuiscono alla contaminazione ambientale sono gli effluenti industriali, scarichi di motori a scoppio, incenerimento dei rifiuti, fonti naturali (piogge acide che ne aumentano la geomobilità). Il cadmio può per esempio depositarsi sulle piante, ma poi la pianta lo può scambiare molto efficacemente con lo zinco in virtù delle caratteristiche chimico-fisiche molto semplici. La pianta lo assume attraverso l’apparato radicale e quindi può entrare facilmente in catena alimentare. Il fumo di sigaretta è una delle più importanti fonti non professionali. La principale fonte di esposizione sono gli alimenti: prodotti derivati dai cereali (fonte principali), tuberi, caffè, tè, fegato e reni di mammiferi che hanno capacità di concentrare il cadmio (sopratutto equino), molluschi e crostacei (300-100.000 volte, rispetto all’acqua). Migrazione da contenitori. Tossicocinetica Viene assorbito sia per via orale (10%) che per inalazione (50%). A livello gastroenterico l’assorbimento è di base abbastanza modesto, ma aumenta molto a seconda del pH, della solubilità del sale, ma anche in condizioni di carenza di Zn, Ca, Fe (elementi per cui il cadmio è vicariante, lui compete con i meccanismi di trasporto a livello di membrana tipici di questi metalli) e c’è un importante differenza di genere, è maggiore la capacità di assorbimento nelle donne in età fertile e in stato di gravidanza per affinità di DMT-1 (divalent metal transporter) e canali del calcio. Una volta assorbito si lega efficacemente alle proteine plasmatiche, quindi all’albumina e alle metallotioneine, ma ha la capacità di accumularsi sopratutto a livello renale. A questo livello abbiamo un T1/2 di 10-30 anni. 16/04 LEZIONE 13 A livello renale si ha il bersaglio di tossicità del metallo. Nel caso del cadmio si crea una situazione per cui i complessi Cd-MT a livello renale possono essere riassorbiti e il passaggio attraverso il lisosoma che può portare a demolizione della parte proteica libera il metallo a livello cellulare. 44 Tossicità acuta: dosi orali massive: vomito, diarrea, disidratazione, embolia, coma, morte esposizioni inalatorie massive (poveri o fumi di CdO): danni polmonari (edema e morte o permane fibrosi) Tossicità cronica: atrofie dell’apparato respiratorio nefropatie: proteinuria, glicosuria, aminoaciduria e calciúria tessuto osseo: demineralizzazione e fragilità ossea neoplasie (reni, polmoni, prostata) Tossicodinamica Tra i meccanismi molecolari abbiamo: capacità di interagire con i gruppi -SH può sostituirsi al Ca2+ (stessa carica e raggio ionico) sostituzione di Zn2+ in molti metalloenzimi produzione di ROS in modo indiretto (inibizione dei sistemi antiossidanti, interferenza con Fe2+) Interessante nel caso del cadmio è che oltre al rene abbia predilezione per il tessuto osseo, infatti l’esposizione cronica a cadmio induce demineralizzazione e fragilità ossea (osteoporosi e osteomalacia). Negli anni ’60 è stato scoperta a causa di un’intossicazione di massa in Giappone “sindrome itai-itai” (irrigazione di colture di riso con acque reflue di una miniera di Zn dove il Cd era presente come impurità). Queste persone andavano incontro a dolori ossei molto forti legati proprio a questa fragilità delle ossa. Questo è legato al fatto che il cadmio interferisce con il metabolismo di calcio e fosfato: - a livello osseo: si sostituisce al Ca2+ con riduzione della sintesi della matrice organica e della mineralizzazione ossea - a livello intestinale: legandosi alla proteina legante il Ca, interferisce con l’assorbimento del calcio - inibisce l’idrossilazione di 25-OH-vitamina D (o icalciferolo) a 1,25-OH-vitamina D (o calcitriolo) Possibili effetti del Cd sul metabolismo del Ca e della vitamina D: Il cadmio ppartiene alla prima classe dello IARC, induce tumori a livello dei reni, dei polmoni e della prostata. È un co- cancerogeno. Meccanismi molecolari: non è genotossico, non è mutageno, non c’è interazione diretta con il DNA. Produce ROS per via indiretta, inibisce vari meccanismi di riparazione del DNA (Zn finger), interferisce con vie di trasduzione del segnale (via Ca-dipendenti che stimolano la proliferazione cellulare). 45 ALLUMINIO metallo leggero ma molto resistente. È il metallo più usato al mondo dopo il ferro. Aspetto grigio- argenteo. Uno dei metalli più importanti, e uno degli elementi anche più abbondanti. È molto elettronpositivo, esiste nel suo stato stabile come Al3+. Può essere lavorato facilmente, ha ottima conducibilità elettrica e termica. La principale fonte di esposizione per la popolazione in genere sono gli alimenti, può essere presente in natura, ma esistono degli additivi che contengono alluminio ed è costituente dei packaging (molti utensili che lo contengono consentono la migrazione di esso nell’alimento soprattutto se acidulo), anche nei medicinali, nei cosmetici. Tenendo conto di tutte queste possibili fonti di esposizione l’EFSA ha calcolato che una parte di popolazione europea può essere esposta a una dose superiore di 1 mg a settimana. Tossicocinetica L’alluminio può essere assorbito per via respiratoria (accumulo polmonare), ma anche attraverso l’apparato gastro-enterico e una volta in circolo si lega alla transferrina dal momento che è simile al Fe3+. Ha la capacità di attraversare la barriera ematoencefalica e una volta all’interno del cervello tende ad accumularsi. Se si accumula a livello polmonare, ciò che capita più in ambiente professionale è che porta a necrosi dell’epitelio alveolare. Per la popolazione in genere può accumularsi nel cervello e portare ad encefalopatie. È neurotossico nei lavoratori esposti, induce un’elevata insorgenza di demenza da dialisi (sindrome neurologica progressiva (alterazioni linguaggio e motorie)), ed è neurotossico nell’animale dove si vede accumulo di aggregazioni neurofibrillari in sede cerebrale, il dato che si ottiene dalla sperimentazione animale suggerisce un legame tra alluminio a livello cerebrale e varie patologie neurodegenerative, tra cui la più importante l’Alzheimer. L’alluminio nei malati di Alzheimer è presente nelle placche e nelle neurofibrille, inibisce alcuni enzimi cerebrali, stress ossidativo per alterata omeostasi del ferro, induce aggregazione delle proteine ß-amiloide (Aß) e Tau. Viene ascritto come fattore di rischio teratogeno. MERCURIO metallo tossico, di transizione, pesante, liquido a temperatura ambiente, grigio a superficie lucida. Lui è raro che esista allo stato nativo, è spesso combinato in vari minerali. Da un punto di vista chimico ha molti stati di ossidazione, può esistere in diverse forme chimiche. Questo si traduce in diverse possibilità di effetti tossici, dipende dallo stato di ossidazione, esiste come: mercurio elementare Hg0 mercurio inorganico quindi ione mercuroso monovalente Hg2+ o ione mercurio Hg22+ mercurio organico HgR2 o HgRX Nonostante il suo livello mondiale sia in calo, ci sono comunque notevoli utilizzi. Il mercurio metallico ha densità abbastanza buona, ha capacità di espandersi in maniera uniforme al variare della temperatura. Usi: apparecchiature elettriche, strumenti scientifici, lampade a vapori di mercurio, produzione di amalgama, produzione elettrolitica di cloro-soda. È molto lipofilo e molto volatile, quindi è consigliato di arieggiare subito in caso di rottura di un qualche apparecchio con mercurio. Si ha emissione di mercurio in atmosfera tramite combustione di carbon fossile, inceneritori e perdite per usi industriali. Il mercurio si accumula perché va incontro a biomagnificazione, sia che sia mercurio 0 o 2+: attraverso acqua piovana e acque del mare tende a stabilizzarsi nei sedimenti e a livello di sedimento va incontro ad organicazione del mercurio. Può subire metilazione da parte di batteri anaerobi in grado di trasferire metile molto efficacemente al mercurio, si forma quindi metilmercurio che può essere anche in forma di dimetilmercurio. Questa forma è una forma estremamente biodisponibile, è molto più lipofila rispetto al mercurio inorganico e metallico, e quindi entra direttamente nella rete trofica acquatica attraverso plancton e via via si concentra nei tessuti muscolari, si ha quindi bioaccumulo ma anche biomagnificazione. Ancora oggi per la popolazione in genere il consumo di pesce è la principale via di esposizione di mercurio proprio per il suo potere di biomagnificazione (“eredità del mercurio”). 46 Il mercurio tramite il fenomeno di biomagnificazione può portare ad esposizioni alte ed è stato evidenziato per la prima volta nel 1953-1960 con il disastro di Minamata. Ci furono migliaia di intossicazioni e morti. Atassia, rigidità degli arti, debolezza, dell’udito e del linguaggio, paralisi e coma. Danni al SNC del feto. Paralisi cerebrale infantile. I sali di mercurio sono utilizzati nelle vernici, negli insetticidi, in chimica come catalizzatore per PVC. I derivati organici sono utilizzati nei diuretici mercuriali, preparazioni antisettiche, conservanti, fungicidi ed insetticidi. Tossicità Varia a seconda della forma chimica non tanto per il meccanismo, per una questione tossicodinamica, ma quanto più per una questione tossicocinetica. Il rene e il sistema nervoso centrale sono i principali organi-bersaglio. Hg0 —> elevata volatilità e lipofilia. Assorbito per l’80% per via inalatoria, anche transcutanea, no per via orale tossicità acuta: ipersalivazione, vomito, sapore metallico in bocca, effetti sul SNC, parestesie fino a morte tossicità cronica: tremori, insonnia, depressione, alterazioni personalità, perdita di memoria: danni al SNC di tipo neuropsichiatrico. Viene ossidato a Hg2+. Hg2+ —> elemento tiolprivo, stress ossidativo (ROS, inibizione dei sistemi antiossidanti). Interferisce con il metabolismo cellulare, induce un danno aspecifico: veleno protoplasmatico. Hg inorganico —> i sali mercurosi (Hg22+) sono insolubili e poco assorbiti, quindi sono scarsamente tossici. I sali mercurici (Hg2+) invece sono estremamente tossici, però sono assorbiti per via orale e per via transdermica sono più solubili e quindi tendono ad accumularsi in sede renale. Porta a tossicità acuta a livello renale dove causa danni renali reversibili, ma anche tossicità cronica con nefrotossicità da danno glomerulare (autoimmunità organospecifica) con proteinuria. Hg organico —> specie più tossica. Si dividono in alchilmercuriali o arilmercuriali. Sono più tossici quelli a catena breve, sono molto liposolubili e quindi assorbiti per tutte le vie (95-100%). Portano a danni al SNC di tipo senso-motorio e sono teratogeni (“cerebral palsy”: alterazione dello sviluppo neurologico). Attraversano così facilmente la barriera ematoencefalica, oltre alla loro lipofilia, una volta legati alla cisteina formano un complesso (metilmercuriocisteina) che ha caratteristiche simili alla metionina, quindi oltre alla diffusione passiva passa molte barriere attraverso il sistema di trasportatori di amminoacidi neutri. La biotrasformazione del mercurio prevede la produzione di radicali liberi. 47 SELENIO metallo lucente grigio-scuro, abbastanza raro in natura e sempre presente in associazione con altri metalli. Da un punto di vista chimico è un metalloide e ha delle caratteristiche molto affini allo zolfo. Può prendere tanti stati di ossidazione: 2-, 0, 2+, 4+ (il più comune), 6+. È un oligoelemento antiossidante. È contenuto in numerosi sistemi enzimatici (SeCys): selenoproteine (glutatione perossidasi, tioredossina reduttasi, iodotironina deionasi). Carenza: cardiomiopatia, crescita ridotta, infertilità, anemia. Nell’animale: 200 µg/die diminuiscono l’incidenza di tumori. Ruolo chiave nella modulazione di processi fisiopatologici, quali invecchiamento, aterosclerosi, sviluppo di tumori e malattie neurodegenerative. Proprio per questo ruolo si suggerisce integrazione di esso, anche se non ci sono studi che confermano questo ruolo preventivo nei confronti di queste patologie. Si trova in molti alimenti (SeMet e SeCys) (crostacei, molluschi, frattaglie e grano). Una dieta varia garantisce l’apporto di selenio necessario per l’organismo. Attenzione all’uso di integratori (max: 400 µg/die). Il fabbisogno è di 50-150 µg/ die. Se si arriva ad una quantità superiore di 400 µg/die si entra in seleniosi: alopecia, unghie nere, dermatiti, deterioramento dei denti, astenia, irritabilità, disturbi neurologici, odore agliaceo (viene biotrasformato in una specie che ha un brutto odore), sopratutto a livello della cute perché la cheratina è molto ricca in SH e il selenio ha la capacità di sostituirsi allo zolfo nella cheratina inducendo interazioni di tipo chimico-fisico. Si parla di “paradosso del selenio”, si passa da azione antiossidanti ad azione pro-ossidante e ciò avviene in relazione al fatto che lui è in grado di sostituirsi allo zolfo, può inibire dei sulfidrilenzimi preposti alla difesa ossidante, può legarsi al glutatione e diminuirlo a livello cellulare. Abbiamo quindi una over production di specie reattive dell’ossigeno e quindi stress ossidativo. Il selenio viene usato nella produzione di leghe in acciaio, nell’allestimento di cellule fotoelettriche-semiconduttori, nell’industria vetro/ceramica e come catalizzatore. 17/04 LEZIONE 14 PIOMBO metallo pesante di transizione, non esiste allo stato elementare ma è combinato con altri elementi. Lo stato 2+ è quello più stabile e comune, ma esiste anche il piombo tetravalente 4+ e cosi porta a composti organometallici, i più importanti sono i piombo alchili. Il piombo ha delle proprietà chimiche ed elettroniche tali che gli consentono di mimare molto lo ione zinco e ione calcio e questo avrà delle implicazioni da un punto di vista tossicologico. Inoltre ha un’affittita nei confronti dei leganti tiolici (-SH), ma anche per -COOH. Per il piombo metallico Pb0 i campi di utilizzo sono molti, dipende anche da come si trova, l’utilizzo per la stra grande maggioranza è per la produzione di batterie ed accumulatori, trovava uso nella realizzazione di tubature e questo ha creato problemi legato all’immissione di piombo nell’acqua, sopratutto nelle acque leggere (nel caso delle acque dure sulla tubatura si deposita carbonato di piombo che evita la dissoluzione). Sono stati ridotti molto i limiti di legge. È utilizzato anche nelle leghe a basso punto di fusione, come nella saldatura dei contenitori per conserve, questo poteva creare dei problemi perché il piombo metallico a contatto con l’aria in ambiente leggermente acido poteva trasformarsi in piombo solubile. Lui viene usato per la realizzazione di schermi protettivi, per proiettili (fonte non trascurabile di inquinamento). Ma gli scotti che paghiamo adesso della contaminazione da piombo sono legati all’uso dei composti organici (piombo alchili) che sono stati per decenni usati come additivi antidetonanti nella benzina e ciò ha comportato l’immissione nell’ambiente di grandi quantitativi di piombo. Nei paesi più all’avanguardia la benzina verde ha ridotto notevolmente l’immissione in ambiente di piombo però sappiamo che essendo un metallo si accumula nell’ambiente e si hanno molti problemi comunque. I composti inorganici di piombo sono pigmenti nell’industria del vetro e della ceramica, l’uso è però normato. Esposizione: uno dei metalli più diffusi nell’ambiente per lo più per attività antropiche. È ancora attuale il problema degli enormi quantitativi di piombo prodotti in passato e di quelli che vengono ancora oggi dispersi. Principale fonte: alimenti —> vegetali (per decomposizione), crostacei e molluschi, acqua (dolci e debolmente acide). Anche se l’assunzione con la dieta è diminuita, l’EFSA ha recentemente affermato che sussistono ancora preoccupazioni per il piombo che entra nel ciclo alimentare. L’ingestione giornaliera di piombo (cibo e acqua) è stimata di 200-500 µg. Tossicocinetica Può essere assorbito per via orale ma anche per via inalatoria. Per via orale l’assorbimento è contenuto negli adulti, nei bambini può arrivare fino all’80% e di recente è stato visto che la percentuale di assorbimento è molto più alta nella donna (differenza di genere) legato la fatto che nella donna c’è una notevole differente esigenza di metalli fisiologicamente importanti come il calcio e il ferro. Il piombo compete con i meccanismi di trasporto che sono comuni ai metalli fisiologici. Può essere assorbito per via respiratoria soprattutto con esposizione professionale. Una volta assorbito si distribuisce in tutto l’organismo ma prima si accumula a livello del sangue negli 48 eritrociti legato ad un enzima ALAD, enzima zinco-dipendente nella sintesi dell’eme e comporta quindi emolisi con il legame. Pian piano si accumula a livello del tessuto osseo e tende a sostituirsi in forma di fosfato di piombo, ha un T1/2 di 20 anni. Tossicodinamica Già nel ’99 è stato listato in seconda posizione nella lista stilata dall’ATSDR. Meccanismi molecolari: - capacità di “imitare il calcio”: permea attraverso i canali che trasportano il calcio e nella cellule continua la sua azione di mimica distruttiva, occupando i siti di legame per il calcio in numerose proteine calcio-dipendenti. - legame forte coi gruppi tiolici, fosforici e carbossilici di numerosi ligandi di natura proteica, con conseguenti alterazioni funzionali e strutturali. Tossicità acuta: rara —> disturbi gastrointestinali (sapore metallico, nausea, vomito, coliche addominali) e SNC (parestesie, delirio, come e morte) Tossicità cronica - saturnismo: - effetti ematologici (inibizione della sintesi di eme (anemia microcitica ipocromica)) —> pallore, l’inibizione è molto complessa perché il piombo interferisce a diversi livelli, ma l'interferenza più importante è legata a quella di inibire l’ALAD, enzima chiave della biosintesi dell’eme ed è in grado di catalizzare l’unione di due molecole di ALA con formazione del porfobilinogeno —> ALAD è formato da 8 monomeri che contengono dello zinco ed è in grado di spiazzare lo zinco inibendo completamente la sua attività enzimatica, ciò si traduce in un accumulo di ALA (eliminato anche attraverso l’urina) e questo vedremo che può anche determinare degli effetti di tipo neurotossico - effetti neurologici —> sia a livello del sistema nervoso periferico che quello centrale, attraversa molto efficacemente la barriera ematoencefalica —> porta a neuropatia periferica (paralisi delle estremità superiore), paralisi della muscolatura liscia (coliche saturinine), e potente tenurotoossico centrale (encefalopatia, irritabilità, delirio, convulsione fino a coma). Il piombo interferisce con la neurotrasmissione legata al calcio, a volte può comportare il blocco della neurotrasmissione oppure altre volte sostituendosi al calcio può portare ad una risposta di tipo aberrante. L’ALA che si accumula è tossico per il cervello (somiglianza con GABA). Interferenza con vari processi Ca-dipendenti, tra cui quelli correlati al signaling neuronale e alla trasduzione del segnale intracellulare (stimolazione di PKC, legame alla calmodulina). 49 Per quanto riguarda il potenziale cancerogeno lo IARC lo classifica nel gruppo 2A, è stato accertato il suo potenziale cancerogeno nell’animale: polmonare, gastrico e cerebrale. Porta a sbilanciamento dell’equilibrio redox, inibizione del sistema di riparazione e attivazione PCK. Essendo un metallo gli effetti renali non mancano mai (malassorbimento di glucosio e di AA, nefropatia), ma anche danni tali (deficit di capacità cognitive). I composti organici del piombo sono volatili e liposolubili, poi biotrasformati a piombo inorganico. Terapia chelante Anche se il pericolo da metalli tossici esiste, spesso si verificano dei casi di intossicazione da metalli dove c’è necessita di una terapia. Qui si vede l’intervento e l’utilizzo di antidoti che dal punto di vista chimico si devono comportare come agenti chelanti che chimicamente presentano gruppi funzionali capaci di legare metalli, sono molto ricchi di elettroni. Devono avere un’affinità verso i metalli tossici e bassa affinità per i metalli endogeni bassa tossicità degli agenti chelanti e dei chelati stessi accessibilità nell’urine e nella bile del chelato stabilità del chelato al pH fisiologico e nell’urina acida Si ritengono che alcune patologie sono seguenti a tossicità da metalli senza la reale esposizione, quindi combinazione di terapia chetante con sostanze antiossidanti per ridurre lo stress ossidativo. Però gli studi attestano che questi effetti benefici della terapia chelante non sono significativi ma anzi c’è il rischio che questa terapia deupaperi l’organismo di metalli endogeni utili. Si deve fare quindi con conclamata tossicità di metalli e non per prevenire. Due molecole chelanti importanti sono: - EDTA sale di Ca2+ e Na+ —> il complesso con il piombo è solubile - BAL 2,3-dimercaptopropanolo —> il chelato è escreto da reni e bile La terapia chelante elimina solo il metallo in forma ionica, in forma organometallica il chelante non riesce ad agire. Terapia coadiuvante: anticonvulsionanti, mannitolo, cortisonici, trasfusioni, emodialisi, respirazione assistita. ARSENICO è un metalloide abbastanza diffuso in natura non particolarmente abbondante. Esiste sotto forma di diversi minerali. Viene liberato dalla lavorazione di molti altri metalli, è importante fonte di inquinamento ambientale. Chimicamente simile al fosforo e può avere delle implicazioni essendo un ossianione endogeno importante. Ha diversi stati di ossidazione, sicuramente è un metallo attivo da un punto di vista redox. Quelli più comuni in natura sono il trivalente e il pentavalente. I composti più comuni sono ossido di arsenico trivalente As2O3 e quello pentavalente As2O5. Usi: - usi clinici come soluzione di Fowler, derivati organici - insetticidi, erbicidi, fungicidi - conservanti del legno - industria dei coloranti - produzione di leghe - concerie - semiconduttore Fonti di esposizione per la popolazione in generale: alimentazione. Già nel 2009 l’EFSA dice che non è possibile escludere un rischio soprattutto per bambini e donne gravide. L’arsenico è un importante fonte di inquinamento ambientale per cause naturali e antropiche. Ad esempio nell’acqua potabile, nel copro umano. È in aumento, soprattutto nei bambini (riso, molluschi). Nel 2020 il riso italiano è stato ritirato per elevato contenuto di arsenico: allerta europea emanata dal RASFF. 50 Nonostante la sua reputazione, non è uno dei più a rischio tra i metalli, pur essendo comunque estremamente tossico. Questo dipende dal fatto che la tossicità di questo metallo come altri dipende dalla sua forma chimica, in particolar modo se si parla di arsenico inorganico o organico. Per la prima volta le forme organiche dell’arsenico sono meno tossiche rispetto alle forme inorganiche. Nei terreni va incontro a vari processi, non resta come tale inorganico, ma viene organicato, e questo rappresenta un meccanismo di detossificazione. A differenza del mercurio non si ha il fenomeno di biomagnificazione, si può avere bioaccumulo ma non si ha biomagnificazione. Tossicocinetica L’arsenico inorganico può essere assorbito per via inalatoria e digestiva. Si lega alle proteine plasmatiche, si distribuisce in vari organi, accumula nel fegato, reni, polmoni, cuore, globuli rossi e tessuti ricchi di cheratina (che ha tanti SH) (strie di Mees). I derivati organo arsenicali sono assorbiti in misura minore, non biotrasformati, rapidamente escreti. (Cosa molto diversa da quello che abbiamo visto fino ad ora) Biotrasformazione L’arsenico inorganico sia che sia arsenico 3+ o 5+ (che possono intervallarsi tra di loro tramite ossidazione e riduzione) l’organismo attiva un processo di detossificazione, lo metila con la metiltransferasi che lo appiccica all’arsenico. Vengono metilati, dimetilati, e la differenza di percentuale di eliminazione varia tantissimo con le urine, il monometilato ha un escrezione del 10-20%, il dimetilato del 60-80%. La metilazione dell’arsenico è sicuramente una reazione di detossificazione. Tossicità acuta —> disturbi gastrointestinali, scompensi cardiaci, insufficienza renale, segni di shock, convulsioni, morte a 10 ppm Tossicità cronica - sintomatologia aspecifica: lesioni cutanee, turbe gastrointestinali, epatiche, nervose, fenomeno d Raynaud, cecità - sviluppo di tumori cutanei, polmonari, epatici (vescica-rene-prostata) —> è un cancerogeno (primo metallo che è stato riconosciuto come cancerogeno) promotore (prima classe dello IARC) ed è anche co-cancerogeno. È teratogeno nell’animale. Meccanismi proposti per l’azione cancerogena dell’arsenico: 51 Nel caso dell’arsenico si dice che l’arsenico è più pericoloso come specie inorganica e il meccanismo d’azione è il legame ai gruppi SH di vari enzimi e inibizione della decarbossilazione ossidrilica degli acidi chetonici per l’arsenico 3+, per l’arsenico 5+ inibisce la sintesi di ATP. L’arsenico 3+ ha effetto sull’attività catalitica della piruvato deidrogenasi. Risultato è il blocco del ciclo di Krebs quindi la produzione di energia a livello cellulare. Anche se l’arsenico 3+ sembra la forma più tossica, anche l’arseniato (5+) ha somiglianza con il fosfato e la sua azione tossica è in relazione ad un ennesimo esempio di imitazione molecolare. 52  COMPOSTI INORGANICI contenenti C MONOSSIDO DI CARBONIO - CO Gas tossico inodore, incolore, insapore = “silent killer”. Si libera quando i combustibili organici vengono bruciati senza presenza di ossigeno, nei processi industriali e da fonti naturali (attività vulcanica). Importantissimo inquinante indoor da impianti di riscaldamento e combustione di tabacco. L’inquinamento indoor, intramurale o inquinamento degli ambienti confinati —> ambienti confinati di vita e di lavoro non industriali (abitazioni, uffici pubblici e privati, strutture comunitarie, mezzi di trasporto pubblici e privati). Concetrazioni indoor 5-10 volute maggiori rispetto a quelle outdoor. Rientrano gli inquinanti chimici, biologici e fisici —> CO, NOx, composti organici volatili (formaldeide e toluene), polveri sospese, fibre minerali (amianto) e fumo di tabacco (IPA) Il monossido di azoto trova molto utilizzo in sintesi, forma la carbonilemoglobina di colore rosso ciliegia e viene cosi usato nel confezionamento in atmosfera protettiva negli alimenti come componente nel gas di imballaggio, in Europa è vietato. Dal punto di vista chimico tossicologico lo definiamo gas asfissiante chimico, non è un irritante, non produce effetti di irritazione a livello respiratorio, ma è altamente pericoloso, definito anche come emotossico (in Italia 6000 ricoveri e più di 350 decessi all’anno). Tossicità acuta: gli organi che maggiormente risentono del deficit di ossigeno sono SNC e sistema cardiocircolatorio. 18/04 LEZIONE 15 Tossicodinamica Aumentano di gravità all’aumentare della concentrazione e dei tempi di esposizione. Il meccanismo è che viene assorbito molto facilmente attraverso i polmoni, ha capacità di diffondere attraverso le membrane, si lega in maniera reversibile all’emoglobina e forma un complesso che è più stabile, così l’emoglobina non è più in grado di trasportare l’ossigeno a livello tessutale e si arriva ad ipossia ipossica cellulare. Con ipossia si intende ridotta disponibilità di ossigeno livello cellulare: ipossia ipossica: basso contenuto in ossigeno del sangue, ma normale flusso ematico ipossia ischemica: inadeguato apporto di sangue ossigenato ipossia istotossica: i tessuti non riescono a utilizzare l’ossigeno Il CO interagisce anche con altre emeproteine. L’affinità per l’emoglobina è superiore rispetto a quella dell’ossigeno e quindi è sufficiente una concentrazione di CO minore. Quando si ha avvelenamento di esso si allontana il soggetto dalla fonte e si tratta con ossigeno normobarico ma anche iperbarico. Il CO è in grado di legarsi al ferro come l’ossigeno in maniera reversibile. Il CO ha una disposizione diversa, ha una disposizione lineare e questa disposizione fa si che l’interazione con l’atomo di ferro comporti un assetto quasi perpendicolare rendendo il complesso stabile. CO si può legare anche al sistema della citocromo ossidasi mitocondriale, come il cianuro che però ha affinità più alta per il ferro III. Si lega all’emoglobina e quindi blocco della respirazione mitocondriale. 53 Tossicità cronica: danni al cuore e cervello (globus pallidus, ippocampo, cervelletto) —> insulto ipossico/ischemico, blocco della catena respiratoria e perossidazione dei lipidi cerebrali Tossicità fetale (+15%): l’emoglobina fetale ha un affinità maggiore per CO, porta a bassa pressione di O2 (gravi sintomi neurologici) ACIDO CIANIDRICO - HCN e i suoi sali Liquido volatile, incolore. È un acido debole, i suoi vapori hanno un odore molto particolare (mandorle amare), è insidioso perché si avverte a concentrazioni abbastanza basse, mentre a concentrazioni un po’ più alte non viene rilevato perché ha azione paralizzante delle terminazioni nervose del nervo olfattivo. Non è irritante, è un asfissiante. Si può formare per ossidazione per azione di ammoniaca e catalizzatore metallico. È molto usato sopratutto come tale ma anche come reagente dell’industria chimica, farmaceutica, per la produzione di poliuretani (molecole usate come isolanti) e questo può creare problemi in caso di incendi di questi prodotti. Usato come insetticida fumigante ed è presente nel fumo di sigaretta. Esistono delle piante dette cianoforiche che contengono glicosidi cianogenetici che possono essere idrolizzati da una ß glucosidasi e si libera acido cianidrico. È pericoloso perché può essere inalato o assorbito per via transcutanea, attraverso quasi per tutte le vie, una volta assorbito diffonde velocemente nel circolo sanguigno ed è responsabile di avvelenamento acuto (suicido preferito dai chimici). Viene biotrasformato a livello epatico. Tossicità superacuta: vampate, cefalea, coma, arresto respiratorio Tossicità acuta - fase di eccitazione: cefalea, vertigini - fase di depressione: dispnea, ansia - fase convulsiva: convulsione, perdita di coscienza - fase paralitica: coma, collasso respiratorio Tossicità subacuta: cefalea, insonnia, anoressia Tossicità cronica: irritazione oculare, disturbi visivi (a causa del tiocianato che ha tropismo particolare per il nervo ottico), neurotossicità (ridotta la biodisponibilità di vitamina B12), gozzo È tossico perché è un gas asfissiante chimico, impedisce l’utilizzo dell’ossigeno a livello cellulare dato che reagisce chimicamente con un qualcosa di endogeno: ferricitocromoossidasi —> è una metalloproteina, ultimo componente della catena respiratoria ed è quel componente che funge in presenza dell’agente riducente da accettore di elettroni, in questo processo ho produzione di ATP, una volta che il citocromo passa da ferro 3+ a ferro 2+ può ridurre a sua volta l’ossigeno e si ossida a ferro 3+ e riprende il ciclo. Nel momento in cui il cianuro c’è, si ha il blocco del ciclo e blocco quindi della respirazione cellulare. Meccanismo molecolare uguale all’acido solfidrico che però è anche irritante a livello polmonare. Nel momento in cui si è in avvelenamento di cianuri esso si può contenere intervenendo prontamente somministrando del nitrito perché esso ha la capacità di ossidare il ferro 2+ dell’emoglobina a ferro 3+ formando la metaemoglobina. In queso modo aumenta a livello dell’organismo la quantità di ferro ferrico che compete con il cianuro. È una disattivazione, è un classico esempio di detossificazione. Il trattamento quindi comprende: induzione di metameoglobinemia controllata disattivazione metabolica del CN- respirazione artificiale 54  COMPOSTI INORGANICI contenenti N AMMONIACA - NH3 Gas incolore, con odore pungente ed irritante. È utilizzata nella produzione di fertilizzanti e materie plastiche, nei concimi ammoniacali (derivati organici) e nei prodotti per la pulizia. Tossicità è un gas irritante per le prime vie respiratore superiori: bruciore agli occhi e laringe, corrosione per contatto cutaneo. Tossicità acuta: edema polmonare, cecità per atrofia della retina. OSSIDI DI N - NOx Ce ne sono diversi: N2O, NO, NO2, N2O3, N2O5. Queste molecole si differenziano. N2O (monossido di diazoto, protossido di azoto, gas esilarante) è il meno tossico, buona manovrabilità, non provoca anestesia profonda (rilassamento muscolare). Viene impiegato in miscela con alotano e con muscolo-rilassanti. Durante il II stadio si hanno allucinazioni e tendenza a ridere (gas esilarante). Ha come effetti collaterali l’ossidazione del cobalto della vitamina B12 comportando anche disturbi del sistema nervoso e parestesie. Dal punto di vista tossicologico le molecole più interessanti sono NO e NO2. Sono le specie più preponderanti, sono anche importanti inquinanti ambientali e sono entrambe delle specie radicaliche, hanno un elettrone spaiato, sono molecole estremamente reattive. Sono gas abbastanza giallognoli (nebbie di smog). Questi ossidi di azoto si formano quando l’azoto dell’aria può combinarsi con l'ossigeno con combustione e porta alla formazione di entrambe le specie, il biossido di azoto è quello più stabile. Concorrono allo smog fotochimico. NO molecola molto studiata, non è molto stabile e tende a trasformarsi in diossido di azoto. Ha un ruolo come mediatore endogeno, svolge una serie di ruoli per esempio nella vasodilatazione, nella trasmissione degli impulsi nervosi. Ha vita molto breve e può indurre metaemoglobinemia (ossidazione del ferro 2+ delle emoglobina con formazione di metaemoglobina). È un gas asfissiante chimico ma ad alte concentrazioni. Da un punto di vista del potenziale tossicologico è peggio NO2, è 10 volte più tossica. NO è un gas irritante polmonare, odore abbastanza acre, induce irritazione ma dipende dalla concentrazione presente nell’aria e induce delle patologie a carico dell’apparato respiratorio. La sua tossicità è legata al fatto che ha proprietà ossidanti, è un forte ossidante e in soluzione acquosa va incontro a disproporzione e può portare ad un aumento della acidità a livello tessutale ma anche insorgenza di alterazione tra cui perossidazione lipidica e quindi danno alle membrane cellulari. Abbiamo anche azione indiretta in caso di esposizione cronica che diminuisce la risposta da parte delle difese polmonari con un aumento di rischio di affezioni delle vie respiratore. NITRITI E NITRATI - NO2- NO3- Usati come fertilizzanti (eccesso di nitrati nel suolo, falde (acqua) e alimenti) e come additivi per alimenti e mangimi (azione antimicrobica, mantenimento caratteristiche organolettiche: nitrosomiglianza). L’uso degli additivi è normato. Il nitrato come tale è relativamente non tossico, il rischio è legato prettamente ai nitriti, ma il nitrato viene ridotto a nitriti a livello intestinale. I nitrati hanno capacità di indurre l’ossidazione dell’emoglobina a metaemoglobina e questo risulta pericoloso sopratutto nei neonati che hanno pH gastrico molto poco acido e quindi questa riduzione è una riduzione molto efficace (sindrome del bambino blu), l’acqua quindi deve essere più pulita possibile di nitrati. Nitriti e nitrati vengono classificati dallo IARC come dei probabili cancerogeni nella classe 2A, di per sé non sono cancerogeni, ma loro possono andare incontro ad una formazione di nitrosammine endogene catalizzata dall’ ambiente acido gastrico ma si possono formare anche nel corso delle cottura o nei processi. La nitrosazione nell’organismo può essere ridotta da alcuni agenti antiossidanti come la vitamina C e E perché spesso l’industria alimentare li mette in associazione. 55  COMPOSTI INORGANICI contenenti S ACIDO SOLFIDRICO - H2S Gas naturale, incolore, odore tipico di uova marce, più pesante dell’aria. Infiammabile. Gas naturale si forma dalla decomposizione di sostanze organiche solforate. Le fonti di esposizione sono processi di depurazione di prodotti industriali, nello sgombro di pozzi neri ed emanazioni vulcaniche. Si forma in piccola quantità anche nel nostro organismo. È tossico come l’acido cianidrico. Viene assorbito per tutte le vie rapidamente. Promuove una forte azione irritante sopratutto a livello delle prime vie respiratorie, è molto solubile e la localizzazione del danno dipende dal solubilità con l’acqua. Tossicità locale: gas molto irritante (paralisi dei recettori olfattivi) Tossicità sistemica: gas irritante. E asfissiante chimiche (effetti su SNA con vertigini, asfissia, morte) Meccanismo: blocco della citocromo C ossidasi: inibizione della respirazione cellulare ANIDRIDE SOLFOROSA O BIOSSIDO DI ZOLFO - SO2 Gas incolore, più pesante dell’aria, solubile in acqua, odore soffocante. Si produce a seguito di reazioni di combustione soprattutto di materiale organico che contiene zolfo. È uno dei principali inquinanti ambientali, è uno dei responsabili delle piogge acide perché può, in presenza di umidità e catalizzatori metallici, liberare acido solforoso e solforico quando ossidato. Trova tanti utilizzi: ha un azione come decolorazione della carta, zucchero, fibre tessili, porzione di H2SO4 e come additivo alimentare sia come tale che come solfiti antifermentativi e antiossidanti. Vengono sopratutto utilizzati per contrastare lo sviluppo di muffe e batteri, in enologia ha un ruolo come antifermentativo ed evita che certe sostanze si ossidino. Un alimento che contiene grandi quantitativi di anidride solforosa è la frutta essiccata. L’uso è normato e deve essere dichiarato perché molte persone sono allergiche ad essa. Meccanismo di tossicità Si può comportare da allergene soprattuto nei soggetti ipersensibili (asma, reazioni di sensibilità di varia entità). Spesso in concomitanza di un suo uso alto è mal di testa abbastanza importante e soprattutto improvviso. Questo è dato dalla sua biotrasformazione, SO2 è molto solubile in acqua dove si trasforma in acido solforoso che può liberare solfito che viene rapidamente ossidato o a solfato ad opera di una ossidasi oppure può essere ossidato ad opera di una perossidasi, in questo caso si può formare un radicale anionico che in realtà è una specie abbastanza tossica e si ritiene che sia questa specie quella responsabile del processo ossidativo e delle reazioni allergiche che si possono verificare. Il mal di testa si rietine che sia dovuto al fatto che questa ossidasi richiede ossigeno per comportare l’ossidazione e questo utilizzo di ossigenasi pur limitato può limitare l’afflusso a livello cerebrale di ossigeno scatenando questa sensazione di mal di testa. È causa di disturbi nervosi sopratutto in assunzione cronica e sembra essere dovuto al fatto che l’anidride solforosa è in grado di interferire con la vitamina B1 e B12 determinandone una riduzione. 56 Tutto ciò per assunzione orale, ma è anche un importante inquinante atmosferico. La definiamo come gas irritante, e a livello delle vie respiratore essendo molto solubile in acqua viene facilmente assorbita dalle prime mucose e in acqua libera acido solforico che può comportare delle alterazioni (insufficienza respiratorie, edema, bronchitici, asma). Ruolo anche come co-cancerogeno polmonare. Induce sostanzialmente infiammazione a livello delle prime vie respiratorie. Gas e vapori ad azione tossica Li possiamo definire come: irritanti (inducono infiammazione, quindi congestione delle superficie e tessuti a cui vengono a contatto, quindi apparato respiratorio, occhi, cute) —> si distinguono in primari (effetto locale) o secondari (una volta assorbiti possono promuovere un’azione sistemica anche) solubili —> promuovono un’infiammazione del tessuto con cui vengono a contatto. Fattore importante per l’intensità di danno è l’avviso della presenza di danno. La localizzazione di danno dipende molto dalla solubilità in acqua. In questo caso difficilmente superano le prime vie aeree se solubili, quindi non procedono molto lungo l’albero respiratorio, c’è anche un elevato senso di avviso. insolubili —> più subdoli perché essendo più lipofili, l’esposizione non viene percepita subito e raggiungono tratti più profondi e possono indurre una serie di danni come edema polmonare asfissianti sono composti che promuovono asfissia, non consentono la respirazione cellulare. Possono essere semplici o chimici. Causano un deficit di ossigeno, non hanno azione diretta sulla apparato respiratorio semplici —> molecole fisiologicamente inerti, sono pericolosi solo quando sono presenti nell’aria in grandi quantità, banalmente quando non c’è ossigeno ma ci sono loro chimici —> causano asfissia anche a bassissime concentrazioni e questo dipende anche dal meccanismo con cui promuovono l’asfissia: - impediscono all’ossigeno di raggiungere i tessuti - bloccano l’utilizzo dell’ossigeno a livello tissutale (come cianuri, acido solfidrico) - agenti emolitici narcotici inducono un’azione tossica perché c’è azione di forte depressione del SNC come dei solventi clorurati o solventi organici in generale nervini sono quelli chimici, sopratutto esteri fosforici 57  COMPOSTI INORGANICI contenenti Si Tossicità indotta da fibra, da particella. Qua la componente chimica ha meno importanza, mentre la forma fisica della particelle assume importanza. SILICE - SiO2 In natura è sempre presente con l’ossigeno. Può esistere in varie forme, può esistere in forma cristallina, in questo caso la disposizione interna di atomi di silicio e ossigeno hanno andamento molto regolare, ma può essere presente anche in forma amorfa e in questo caso non ci sono moltissimi spigoli ma piuttosto bordi lisci un po’ tondeggianti. Quella cristallina è quella più diffusa. La silice ha tantissimi utilizzi: - è il principia componente del vetro - materiale per costruzioni, manti stradali - si libera nelle miniere di stagno, oro, carbon fossile - abrasivi (nei dentifrici) È interessante perché può essere un agente tossico in forma di particolato. La tossicità di questo materiale dipende dalla morfologia della particella anche se la composizione chimica è la stessa, è diversa quindi la struttura e la forma e la silice cristallina è quella maggiormente responsabile della tossicità. L’inalazione cronica di silice cristallina può comportare una patologia definita come silicosi. La morfologia di questa particella è tale per cui aumenta la biopersistenza della fibra, la morfologia influenza il tempo di permanenza attiva della fibra nell’organismo. Questa biopersistenza deriva da una serie di processi fisiologici: movimento della fibra e da meccanismi di tipo chimico-fisico (dissoluzione in ambienti acidi, rottura della fibra,…). L’inalazione cronica può indurre silicosi che è una fibrosi polmonare progressiva. I sintomi clinici sono affanno, dolori toracici, espettorato mucoso o muco-purulento dovuto ad accumulo di cristalli che determina l’insorgenza di globulo, di agglomerati di tessuto connettivo che riducono l’elasticità del polmone e quindi si avranno i sintomi. Meccanismo di patogenicità meccanismo comune a molte tipologie di particelle. I cristalli promuovono una stimolazione patologica del sistema immunitario. Le fibre una volta inalate vengono riconosciuto come qualcosa di estraneo all’organismo, come qualcosa di non self, allora si attiva il sistema immunitario a livello alveolare e il macrofago fagocita questa particella. Una volta fagocitata si ha la fusione del macrofago con il lisosoma formando il fagolisosoma e qui si possono verificare varie azioni: se la fibra è molto citotossica, molto lunga e sottile, succede che la fagocitosi in realtà è una fagocitosi detta anche frustrata perché può portare a lisi del lisosoma e quindi fuoriuscita degli enzimi lisosomiali e morte del macrofago che comporta la liberazione della particella che può essere ancora fagocitata e qui individuiamo l’insorgenza di un ciclo. Questo fatto fa si che ci sia liberazione di fattori chemiotattici e citochine che stimolano i fibroblasti a produrre tessuto connettivo, noduli, fibrosi se invece la particelle non è particolarmente citotossica, piccola, il passaggio attraverso l’ambiente acido del lisosoma può far si che lentamente si dissolva (dissoluzione chimica). Oppure tramite i meccanismi di clearance (apparato muco ciliare) 58  22/04 LEZIONE 16 AMIANTO O ASBESTO Le fibre di asbesto sono sicuramente cancerogene per l’uomo. Deriva dal greco “indistruttibile”. Sono una famiglia di minerali che contengono silicati e sono dall’aspetto fibroso. Sono dei silicati di magnesio disposti in catene più o meno lunghe, idrati in vario modo, il più abbondante è il crisotilo in forma cristallina Mg3Si3O3(OH)4. È un materiale che è stato usato per tantissimo tempo, perché ha delle caratteristiche estremamente interessanti: è resistente al fuoco e al calore, è resistente a molte sostanze chimiche, è estremamente economico. È usato moltissimo sia in ambiente domestico (costruzioni) ma anche su scala industriale (produzione di cemento, come isolate e nella costruzione di condutture). Si può avere l’immissione nell’ambiente di queste fibre. La tossicità dell’amianto interessa non solo i lavoratori, ma tutta la popolazione che frequenta luoghi co-ambientati con amianto. Non si era a conoscenza dell’azione sinergica tra fumo e amianto nel provare il cancro ai polmoni. Il problema attuale sono le discariche abusive. L’inalazione di amianto in ambito professionale ha provocato una delle più grandi tragedie in ambito lavorativo dell’ultimo secolo. Il mesotelioma è un tumore molto resistente alle terapie tradizionali. Un altro materiale molto simile all’amianto sono i nanotubi di carbonio, che sono elementi biocompatibili e si apprestano a molte applicazioni, sono delle forme allotropiche di carbonio, meccanicamente sono estremamente resistenti e flessibili, si apprestano a molte applicazioni mediche anche, per esempio come veicolo di farmaci per certi tipi di target, il problema è che la loro morfologia (piccola dimensione, sottile e flessibile) le rendono simili alle fibre di amianto e possono contenete impurezze e sono capaci di indurre fagocitosi frustrata, quindi infiammazione cronica, stress ossidativo e quindi una tossicità simile. Le fibre di amianto hanno la caratteristica di essere naturali che, al contrario di quelle di sintesi, si possono spaccare nella lunghezza e si ottengono fibre estremamente sottili, e possono essere liberate nell’aria grande quantitativi di queste. Patologie associate all’esposizione all’amianto: asbestosi: fibrosi del tessuto polmonare con riduzione della funzione polmonare (1936) tumore polmonare: spesso in associazione con asbestosi mesotelioma: tumore maligno della pleura e del peritoneo —> estremamente aggressivo, colpisce le cellule sierose della cavità pleurica, è molto resistente alle terapie standard, la sopravvivenza è di 6-8 mesi, è molto raro nella popolazione non esposta È un cancerogeno riconosciuto nella prima classe dello IARC. La latenza dell’insorgenza di queste patologie è di almeno 20-30 anni. L’amianto è cancerogeno perché le fibre si sfaldano longitudinalmente, sono quindi molto sottili e questo condiziona la biopersistenza, hanno la capacità di permanere attive una volta che entrano nell’apparato respiratorio, quando si depositano le fibre più citotossiche vengono fagocitate, ma parzialmente, dai macrofagi, attivazione del sistema immunitario a livello locale, rilascio di mediatori, ROS, e questo porta ad uno stato infiammatorio continuo che può determinare un danno a livello del DNA. L’azione cancerogena dell’amianto è studiata dagli anni 90. Sono stati studiati e proposti diversi meccanismi, uno è quello che abbiamo appena visto (interazione con cellule del sistema immunitario che poi possono andare ad agire su 59 cellule mesoteliali o cellule epiteliali), oppure le fibre possono andare ad interagire direttamente sulla cellula bersaglio (cellula epiteliale o mesoteliale) e possono promuovere un danno (interagire con il fuso mitotico e alterare la duplicazione) oppure passare attraverso la liberazione di specie radicaliche e ROS. Nel caso delle fibre di amianto sono molto importanti le proprietà chimiche perché le fibre possono presentare spesso come impurezza dei metalli, i radicali liberi di superficie durante il processo di frantumazione delle fibre si possono formare, ma è importante di più che queste fibre sulla propria superficie presentano dei metalli, prevalentemente il ferro ma non solo, questi a livello cellulare possono catalizzare la reazione che promuove la produzione di radicali ossidrili responsabili di grandi danni a livello delle cellule. Qui in più abbiamo questa componente di stress ossidativo. 60  COMPOSTI INORGANICI degli ALOGENI Gli alogeni hanno buona reattività, tra tutti il più abbondante e usato è il cloro. CLORO - Cl2 Gas giallo-verde, odore acro-denso, si ottiene per elettrolisi di cloruro sodico. Allo stato gassoso è difficile da maneggiare e viene usato allo stato liquido sotto pressione o in soluzione acquosa (acque di cloro). Dal punto di vista chimico è un potentissimo ossidante, è usato in chimica organica per questo scopo, viene usato un po’ in tutto (reazione di ossidazione, di sostituzione). Viene utilizzato nella produzione di solventi organici clorurati, produzione di PVC, in decolorazione, disinfezione, potabilizzazione dell’acqua. Gli effetti sulla salute sono dovuti per lo più al cloro in forma gassosa. Può portare in acuto ad irritazione del tratto respiratorio, soffocamento, tosse con espettorato sanguinolento, edema polmonare a 10-20 ppm e esito letale a 500 ppm. È un gas irritante. Per quanto riguarda la tossicità cronica si possono avere lesioni cutanee, congiuntivite e alterazioni dentarie. FOSGENE - Cl2C=O Un suo derivato è il fosgene, è un derivato clorurato, difficilmente ci sono esposizioni se non quelle professionali. È circa 20 volte più tossico rispetto al cloro, è il gas irritante per eccellenza, si forma per azione diretta tra monossido di carbonio e cloro. È incolore, odore di fieno ammuffito. È un gas bellico, usato nei processi chimici industriali e farmaceutici. Come sorgente di intossicazione si ha la decomposizione di idrocarburi alogenati e plastiche contenenti cloro e la biotrasfromazione di idrocarburi alogenati. È un potente irritante respiratorio, viene assorbito prevalentemente per via inalatoria, è altamente tossico, diffonde un po’ ovunque. Non è molto solubile in acqua, infatti può permeare nell’albero respiratorio. Da comunque un forte senso di avviso. Può però reagire con l’acqua e libera acido cloridrico, che porta ad edema polmonare ed emolisi intravasale e formazione di trombi ostruttivi. Essendo molto reattivo può reagire con componenti cellulari, può disattivare enzimi, interagire con proteine, è un potente veleno protoplasmatico. 61  DBPs Contaminanti emergenti, di recente c’è una certa attenzione nei confronti dei rischi per la salute legati all’uso del cloro e di tutti gli agenti derivanti da esso come disinfettanti chimici. Ci sono dei sottoprodotti della clorazione che sono tossici. La disinfezione delle acque abbatte la concentrazione di agenti inquinanti batterici e virus ma può comportare la presenza di NOM (Natural Organic Matter), quindi la sintesi di derivati clorurato e bromurati tossici. Si possono avere più reazioni chimiche tra gli agenti disinfettati e il materiale organico che portano alla formazione di molecole che hanno caratteristiche tossicologie che sono diventate di interesse: trialometani (CHX3), in particolare cloroformio (che si forma nell’acqua di piscina, è volatile) cloralio idrato (Cl3C-COH) acidi aloacetici (ClCH2COOH, Cl2CH2COOH, Cl3CH2COOH) —> acidi forti perché presente l’alogeno alogenuri di cianogeno (ClCN) aloacetonitrili MX (3-cloro-4-diclorometil-5idrossi-2(H)furanone) —> per nulla volatile, definito in vitro come potente mutageno (gruppo 2B) Molti sono volatili. I rischi per la salute dei sDBP sono molto ridotti se confrontati con quelli connessi alle malattie trasmissibili dall’acqua. 62