Lezione 13. Solventi PDF

Solventi Gruppo di sostanze organiche con lipofilia e volatilità varia. Utilizzati per sciogliere, diluire o disperdere materiali insolubili in acqua Il peso molecolare basso e l’ assenza di carica ne fanno molecole facilmente assorbibili attraverso tutte le membrane I più comuni sono:...

Solventi Gruppo di sostanze organiche con lipofilia e volatilità varia. Utilizzati per sciogliere, diluire o disperdere materiali insolubili in acqua Il peso molecolare basso e l’ assenza di carica ne fanno molecole facilmente assorbibili attraverso tutte le membrane I più comuni sono: esano, tricloroetilene, tetracloruro di C, cloroformio, diclorometano, benzene e toluene  Solventi Sono sostanze di largo uso industriale e quindi contaminanti ambientali (industrie, sostanze chimiche, vernici, discariche)  Uso dei solventi Come solventi Altri usi Dissoluzione Carburanti Estrazione Materie prime Sgrassaggio Sostanze d'abuso Inchiostri, coloranti, Bevande vernici, rivestimenti Antigelo Diluizione, dispersione Esplosivi Pulizia a secco Inquinanti  Classi chimiche Idrocarburi alifatici metano, butano, esano Idrocarburi ciclici cicloesano Idrocarburi aromatici benzene, toluene, xilene Chetoni acetone Aldeidi, alcoli acetaldeide, formaldeide, etanolo, metanolo Eteri, Esteri etere metilico, acetato di etile Glicoli glicol etilenico  Tossicocinetica dei solventi Assorbimento rapido  Prevalentemente respiratorio (diffusione)  Piccola quota transdermica (lipofili)  Ingestione (rara) Distribuzione  Dipendente dalla lipofilia dei tessuti e dalla loro vascolarizzazione  I tessuti adiposi o ricchi di lipidi (SNC) sono siti di deposito preferenziale, con emivita variabile  Tossicocinetica dei solventi Metabolismo  generalmente epatico  per alcuni composti si ha formazione di metaboliti tossici Escrezione  urine, prodotti coniugati  feci, prodotti coniugati  aria espirata, composti volatili  Comuni profili di tossicità dei solventi Alcuni solventi sono meno pericolosi di altri, ma TUTTI causano effetti tossici  Effetti cutanei o sulle mucose dovuti all’azione sui lipidi tissutali (irritazione delle vie respiratorie)  Effetti depressivi sul SNC  Neurotossicità  Epatotossicità  Nefrotossicità  Variabile cancerogenicità (molti sono cancerogeni per l’animale e alcuni sono classificati come cancerogeni umani, es. benzene)  Tossicità Acuta Brevi esposizioni ad elevate concentrazioni Specifica ed aspecifica Legata alle caratteristiche di lipofilia e alle capacità chimiche Bersagli: SNC, cute, fegato, rene Cronica Esposizioni protratte a basse dosi Specifica dei composti interessati Legata all’interferenza con processi metabolici o all’accumulo di intermedi Bersagli: sistema nervoso centrale e periferico, cute, fegato, rene, midollo, app. endocrino  Tossicità acuta Sistema nervoso centrale Neuro-depressione aspecifica Iniziale fase eccitatoria e successivi effetti depressivi in relazione a dose, liposolubilità e caratteristiche dei composti: Alogenati>eteri>esteri>ac. organici>alcoli (lunghezza catena e contenuto in sostituenti alogenati Effetti neurotossici diretti Nervo ottico (metanolo), psicosi ed allucinazioni (solfuro di carbonio) Cute e mucose Irritazione oculare e congiuntivale per inalazione di vapori Edema polmonare acuto per inalazione di solventi liquidi Gravi dermopatie per contatto cutaneo  Tossicità cronica Sistema nervoso centrale – Specifica (aromatici, alcoli, glicoli, alifatici clorosostituiti, ecc) – Gravi sindromi psico-organiche – Alterazioni elettroencefalogramma (EEG) – Disturbi di percezione cromatica, maculopatie – Difficoltà di concentrazione, turbe mnesiche, – Disturbi dell’affettività e della personalità – Distonie neuro-vegetative (sudorazione, tachicardia, vertigini) – Sindromi cerebellari (aromatici) Sistema nervoso periferico – Specifica (N-Esano, idrocarburi clorurati, alcoli) – Alterazioni nella velocità di conduzione assonale, degenerazione guaine mieliniche – Parestesie, ipo-areflessia – Neuropatie sensitivo-motorie distali localizzate in prevalenza agli arti inferiori – Astenia, iporeflessia come sequele  Effetti tossici sul sistema nervoso Gli effetti depressivi sul SNC di esposizioni acute ad alte dosi di certi solventi sono note da tempo. Uso come anestetici Cloroformio James Simpson Edinburgh Hospital, 1847 Etere etilico Crawford Long Boston, 1842  Perché non si usano più? Cloroformio: epatotossico, cancerogeno Etere etilico: irritante, esplosivo! Protossido d’azoto (introduzione degli anestetici locali)  Effetti tossici da esposizione cronica a solventi Encefalopatia da solventi (sindrome del pittore) affaticabilità alterazioni della personalità e dell’umore alterazione delle funzioni intellettive demenza Almeno 10 anni di esposizione  Abuso di solventi/Glue sniffing Euforia, allucinazioni seguite da depressione Caratteristica di paesi poveri (e dei giovanissimi o con bassa scolarizzazione) Materiale facilmente reperibile e poco costoso L’effetto tossico acuto dell’inalazione volontaria del solvente (effetto di stordimento simile a una ubriacatura) è reversibile ma l’ esposizione prolungata ha anche effetti irreversibili Abuso di solventi/Glue sniffing  Abuso di solventi/Glue sniffing Il termine inalanti comprende un gruppo eterogeneo di sostanze psicoattive spesso utilizzate per la produzione di correttori fluidi, liquidi detergenti, vernici spray, adesivi. La maggior parte di queste sostanze sono idrocarburi semplici come il butano che è la sostanze d'abuso più inalata. L’indagine sull’uso di droghe e sulla salute in US (SAHMSA, 2020) mostrava che nel 2019, 2,4 milioni di persone (0,9%) di età pari o superiore a 12 anni avevano utilizzato inalanti. Questa percentuale era più alta tra gli adolescenti, dai 12 ai 17 anni, e progressivamente diminuito con l’età. L'inalazione di sostanze come toluene, benzene, cloruro di etile, xilene, butano e clorofluorocarburi a scopo ricreativo è una forma di abuso che sta diventando sempre più comune, soprattutto tra i più giovani. Queste sostanze sono facilmente reperite in commercio, nei deodoranti per ambienti, nelle colle, nelle vernici e ricariche e hanno un costo contenuto. Inoltre, l'uso di sostanze volatili non è riconosciuto come una forma illegale di abuso.  Uso di inalanti Substance Abuse and Mental Health Services Administration U.S. Department of Health and Human Services  Uso di inalanti ESPAD Report 2019 Results from the European School Survey Project on Alcohol and Other Drugs La media per l'uso di inalanti nel corso della vita, era del 7,2%, con notevoli differenze tra i paesi. Il paese con la più alta percentuale di studenti che avevano provato inalanti era la Lettonia (16%), seguita da Germania e Croazia (rispettivamente 15%). La percentuale più bassa è stata riscontrata in Kosovo (0,5%), seguita da Macedonia del Nord (1,9%), Italia (2,0%), Bulgaria (2,3%) e Spagna (2,5%).  Trends 1995-2019 For the 2019 ESPAD data collection, 99 647 students took part from 35 countries. Data were collected by self-administered questionnaires (paper and pencil and web-based). The students answered the questionnaires anonymously in the  Butano Il butano è un gas inodore e incolore, comunemente utilizzato per scopi cosmetici o industriali. Si trova spesso negli spray per capelli, deodoranti per ambienti, liquidi per accendini o bombole di gas butano. Il valore limite di soglia per l'esposizione professionale è di 880 ppm (2,38 mg/m3) e il valore di Pericolo Immediato per la Vita e la Salute (IDLH) è di 1.600 ppm. Come inalante può essere “annusato” respirando direttamente dai contenitori, inalato da sacche o palloncini (bagging) o “sbuffato” da un pezzo di stoffa. Il butano determina asfissia spostando l'ossigeno e aumentando i ROS. Deprime il sistema nervoso centrale potenziando i recettori della glicina e inibendo i recettori NMDA. L'intossicazione acuta dà euforia, allucinazioni, confusione, diplopia, nausea e/o vomito, convulsioni, atassia, depressione respiratoria e aritmie cardiache. Gli effetti possono durare dai 15 ai 45 minuti per singola dose.  Butano La morte è solitamente causata da aritmie cardiache, tachicardia, fibrillazione ventricolare, stimolazione vagale e rilascio di catecolamine, depressione del centro respiratorio ed edema laringeo. Il numero dei decessi legati agli abusi è molto probabilmente sottostimato. Revisione di indagini tossicologiche post mortem e di casi di sospetta intossicazione da butano. Totale di 58 casi di decessi correlati al butano, 11 casi di suicidio (18%), 1 caso di omicidio (2%), 44 casi di avvelenamento accidentale (76%) e 2 casi di decessi legati al lavoro (4%). Edema polmonare (51%) e congestione poli-viscerale (59%) sono state le cause di decesso più comuni.  Idrocarburi clorurati Tricloroetilene Tetracloroetilene Tetracloruro di carbonio Cloroformio  Tricloroetilene (TCE) Nome commerciale: Trielina Ampiamente utilizzato (in passato) come solvente e sgrassatore dei motori Dal 2024 IARC 1  PPAR PPAR, peroxisome proliferator activated receptors (Recettori attivati dai proliferatori dei perossisomi) Attivati da alcuni epato-cancerogeni che causano aumento dei perossisomi nei roditori TCA e DCA sono dei PPARa agonisti Perossisomi: organelli intracellulari delimitati da membrana che contengono vari enzimi (perossidasi, catalasi). Molto numerosi negli epatociti.  PPAR Sottoclasse di recettori nucleari che funzionano come sensori di lipidi endogeni 3 tipi, a, b, g Formano eterodimeri con un altro recettore nucleare (recettore nucleare X, RXR) legandosi a specifiche sequenze nei siti regolatori di vari geni con effetto sia di attivazione che di repressione della trascrizione genica  Nel topo danno tumore epatici. Tumori nel polmone nel topo ma non nel ratto. Tumori renali in topi e ratti Studi su soggetti esposti professionalmente, aumento di tumori renali e di linfomi. E’ considerato un cancerogeno per l’uomo (rene) e per questo il suo uso è molto diminuito, specialmente nei paesi occidentali.  Tetracloroetilene o percloroetilene (PERC) Lavaggio a secco, pulizia dei tappeti, moquette Per sgrassare, rimuovere le vernici Esposizione professionale ma ubiquitario (terzo solvente più comune come inquinante ) PERC ha un metabolismo simile al TCE Cancerogeno per l’animale, dati controversi sull’uomo (evidenza limitata, suggestiva di effetto cancerogeno renale) gruppo 2A  Tetracloruro di carbonio Utilizzato in passato come solvente Tossicità centrale (nausea, confusione, coma) Tossicità epatica e renale Cancerogeno epatico negli animali IARC Carbon tetrachloride is possibly carcinogenic to humans (Group 2B) CCl4 Tossicità epatica da CCl4 nel ratto  Cloroformio (triclorometano) Utilizzato nella produzione del gas refrigerante clorodifluorometano (Freon 22) Uso bandito in molti Paesi E’ un sottoprodotto della clorazione dell’H2O (piscine, acqua potabilizzata) Metabolizzato nel fegato e rene Genotossico e cancerogeno (vescica, rene fegato) Limite: 500 ppm  Metabolismo del cloroformio Il passaggio necessario per la tossicità indotta da CHCl3 è la bioattivazione mediata dal citocromo P450 in metaboliti reattivi. Il cloroformio può essere metabolizzato ossidativamente in triclorometanolo, che si decompone spontaneamente in fosgene, altamente reattivo, capace di legarsi covalentemente a componenti cellulari contenenti gruppi nucleofili, tra cui proteine, fosfolipidi (PL) e GSH. A. Effetto di dosi orali di 0, 3, 10, 34, 90, 238 o 477 mg/kg di cloroformio in olio di mais, 5 giorni/settimana per periodi di 4 giorni o 3 settimane B. Esposizione continua a cloroformio nell'acqua, a concentrazioni di 0, 60, 200, 400, 900 o 1800 ppm per 4 giorni o 3 settimane, proliferazione cellulare valutata come percentuale di epatociti entrati in fase S  BENZENE Derivato dal petrolio, solvente industriale e inquinante dell’aria (17.a sostanza chimica più prodotta nel mondo) Deriva dall’evaporazione e della combustione incompleta delle benzine (antidetonante) e dall’industria chimica (sintesi di altri composti) ESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE ESPOSIZIONE EXTRAOCCUPAZIONALE 1. Raffinerie di petrolio 1. Fumo di sigaretta 2. Impianti petrolchimici 2. Impianti di riscaldamento 3. Cockerie 3. Inquinamento da traffico veicolare 4. Gas di scarico 5. Distributori di carburante 6. Sintesi di benzene e altri solventi 7. Industria del cuoio e calzaturiera 8. Laboratori chimici e biologici  BENZENE METABOLISMO Il benzene viene metabolizzato per più del 50% Il benzene ossido è il suo metabolita principale che viene successivamente trasformato in derivati fenolici che sono il 30% circa della dose assorbita: fenolo 15% chinolo 12% catecolo 2% 1,2,4-benzotriolo 2% Benzene  Tossicità del Benzene  Acuta: – Effetto depressivo SNC – Gravi dermatiti  Cronica: – Neuropatia distale – Mielodepressione – Leucemie acute  TOLUENE USI OCCUPAZIONALI USI EXTRAOCCUPAZIONALI 1. Utilizzo come sostituto del Benzene 1. Prodotti per la pulizia della casa e di cui è un analogo meno tossico colle 2. Utilizzato come intermedio di sintesi 2. Presente in piccola quantità nelle (benzene, acido benzoico, TNT) benzine 2. Presente nelle colle, vernici, pitture e inchiostri METABOLISMO Assorbito per via inalatoria e, lentamente, per via cutanea. Viene eliminato come acidoippurico (rilevabile nelle urine), dopo coniugazione con la glicina.  Aldeidi Aldeide formica (Formaldeide) Solvente, intermedio di sintesi chimica, conservante, fissativo Effetti:  Irritazione di cute e mucose  Sensibilizzante (asma bronchiale)  Irritazione cutanea (eczema)  Sospetto cancerogeno per seni paranasali e polmone  Chetoni Acetone Solvente, intermedio di sintesi chimica Effetti:  Depressione SNC  Irritazione di cute e mucose  Irritazione cutanea (eczema)  Potenzia l’effetto dell’etanolo  Eteri Etere etilico Solvente, intermedio di sintesi chimica Effetti:  Depressione SNC (usi pregressi in anestesiologia)  Neurotossicità cronica (turbe di personalità)  Irritazione di cute e mucose  Irritazione cutanea (eczema)  Epatotossicità marcata  Glicoli Glicole etilenico Solvente, intermedio di sintesi chimica, antigelo, tessile, pigmenti e coloranti Effetti:  Depressione SNC  Acidosi metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia  Tetania muscolare, turbe della conduzione e della funzione miocardica  Neurotossicità ottica acuta  Irritazione di cute e mucose  Edema polmonare  Nefropatia ostruttiva (precipitazione di ossalato di Ca)  Glicoli Componente principale dei liquidi antigelo, agenti essiccanti Tossicità acuta nell’uomo: 1) periodo di ebrezza 2) tachicardia e tachipnea 3) Tossicità renale  ALCOLI Etanolo Metanolo L’etanolo viene rapidamente assorbito (già nello stomaco) subisce metabolismo di I passaggio nel fegato. Gli enzimi epatici sono saturabili (disponibilità di NAD), se ne viene assunto troppo, entra in circolo.  Cinetiche di saturazione In alcuni casi in cui lo xenobiotico viene inattivato dal metabolismo enzimatico (es. etanolo, salicilati, fenitoina), il decorso temporale della sua scomparsa dal plasma, segue un andamento lineare la molecola viene rimossa ad una velocità costante, indipendentemente dalla concentrazione plasmatica. Cinetica spesso definita di ordine 0 Conseguenze di cinetiche di saturazione La durata d’azione dipende in modo più marcato dalla dose somministrata Sproporzionato aumento della [] plasmatica allo stato stazionario quando la dose viene aumentata Un adulto può metabolizzare 7-10 g di EtOH/ora cioè circa 80-90 ml di vino  Alcol etilico. consumo consumo totale di alcol pro capite (APC) calcolato come la somma del consumo di alcol entro un anno solare, in litri di alcol puro  Alcol etilico. Consumo tra gli adolescenti In media, più di tre studenti su quattro (78%) hanno dichiarato che è facile procurarsi bevande alcoliche (in Italia l’83%). Uno studente ESPAD su tre (33%) ha dichiarato di far uso di alcol dall'età di 13 anni o meno (in Italia il 28%)  Alcol etilico. Consumo tra gli adolescenti consumo di alcol: prevalenza del consumo nel corso della vita, consumo negli ultimi 30 giorni e intossicazione (in Italia 84, 59 e 12%)  Intossicazione acuta da etanolo Il grado di intossicazione è direttamente correlato alla concentrazione di etanolo nell’organismo. L’intossicato può raggiungere il coma etilico con: a) Ipotermia b) Midriasi c) Tachicardia d) Arresto respiratorio Una diagnosi di intossicazione coinvolge considerazioni sia mediche che legali. Negli U.S.A. una concentrazione ematica di etanolo di 100mg/dl è considerate prova legale di intossicazione  Fetal Alcoholic Syndrome (FAS) Descritta all’inizio degli anni 1970 IQ medio dei bambini con FAS= 68 (norma=100) microcefalia, ritardo della crescita, anomalie comportamentali Meccanismo non noto. Negli studi sperimentali è stato dimostrato un eccesso di morte cellulare (acetaldeide?) Caratteri facciali della sindrome feto-alcoolica  ABUSO DI ALCOL IN GRAVIDANZA DOSI ALTE DOSI MODERATE Teratogenesi Teratogenesi classica comportamentale Sindrome alcolica fetale Alterazione dello sviluppo e comportamentali FAS Fetal Alcohol Spectrum Disorder FASD  SPETTRO DEI DISORDINI FETO ALCOLICI FASD è un termine coniato più di recente ed evidenzia come la sindrome presenti diversi gradi di espressione, sia per quanto riguarda le disfunzioni del sistema nervoso centrale che per altri danni, alcol correlati. La definizione include tutte le anomalie che possono presentarsi a causa dell’esposizione fetale all’alcol E’ generalmente accettato il fatto che per causare la FAS sia necessario un consumo cronico ed eccessivo di alcol (almeno 1-2 g/Kg/die di alcol etilico o più di 3 o 4 unità alcoliche al giorno). Non è nota la soglia oltre la quale l’alcol causa la FASD. La modalità binge probabilmente fa più danni di una modica quantità giornaliera forse perché: maggior concentrazioni ematiche= maggior possibilità di danni  Le cause Il principale organo bersaglio della teratogenesi da alcol è il SNC che si sviluppa per tutta la gravidanza quindi il cervello fetale è sensibile agli insulti dell'alcol durante tutta la vita intrauterina  ALCOL E GRAVIDANZA, ASPETTI TOSSICOCINETICI 1. I tempi di eliminazione dell’ etanolo, già più lunghi nel sesso femminile, sono per il feto ancora più dilatati. 2. L’etanolo e l’acetaldeide giungono direttamente al feto attraverso la placenta 3. Dopo 15’ l’alcolemia fetale è simile a quella materna 4. passaggio transplacentare maggiore a termine di gravidanza 5. effetto serbatoio del liquido amniotico 6. I radicali liberi dell’ossigeno del metabolismo ossidativo dell’alcol innescano processi infiammatori 7. Il feto non è in grado di metabolizzare l’ alcol e viene esposto più a lungo agli effetti nocivi Il 40/60% del sangue fetale L’emodinamica fetale perfonde direttamente potenzia cuore e cervello l’effetto tossico dell’alcol  Etanolo e epatopatie Fegato grasso (Steatosi epatica) Assorbimento dei chilomicroni dall’intestino Aumento del metabolismo e della liberazione di acidi grassi liberi Fegato grasso Effetti sul NADH: Epatite alcolica -Aumento del lattato con iperuricemia (evoluzione della steatosi?) -Aumento del glicerolo con aumento dei trigliceridi Diminuzione sintesi e liberazione di lipoproteine Cirrosi dal fegato  Etanolo e tumori Il rapporto di rischio HR (hazard ratio) per più di 3 bicchieri al giorno è di 2.52 (LC: 1.46-4.35) per le donne e di 1.48 (1.15-1.90) per gli uomini I fumatori bevitori hanno un HR di 6.5 Lo IARC considera l’etanolo un cancerogeno con sufficiente evidenza per il cavo orale, faringe, laringe, esofago e fegato (1988) Dal 2007 ha aggiunto il carcinoma mammario, del colon (aumento di rischio del 64% nei maschi) Carcinoma mammario 12–18 g/d (1 bicchiere di vino) 1.39 (CI 1.16–1.67) 19–32 g/d (2 bicchieri) 1.69 (CI 1.36–2.10) 33–45 g/d (3 bicchieri) 2.3 (CI 1.51–3.51)  Cardiomiopatia alcolica Studio delle caratteristiche ecocardiografiche di pazienti con dipendenza da alcol 43 pazienti sottoposti ad ecocardiografia all'arruolamento e tre e sei mesi dopo, da cardiologi all'oscuro dello stato di consumo di alcol. Dopo sei mesi, 20 pazienti (46,5%) avevano ridotto il consumo di alcol. LVDD left ventricular diastolic and systolic VS e il LVDD medio erano significativamente diameters più alti (p < 0,001) e l'EF media si era ridotta IVS interventricular septum (left ventricle significativamente (p = 0,009), rispetto ai hypertrophy) riferimenti medi corrispondenti all'età. EF ejection fraction  Alcool deidrogenasi (ADH) I geni ADH sono sette (ADH1-7) e codificano tutti per enzimi che catalizzano la reazione di ossidazione da alcool ad aldeide Si trovano tutti in una regione di circa 380 kb, localizzata nel braccio lungo del cromosoma 4 (4q21-23)  Frequenza % della variante ADH1B in popolazioni diverse Svizzeri 20 Inglesi 5-10 Tedeschi 9-14 Cinesi 89-92 Giapponesi 85-98 Indiani 0 Navajo 0 L’allele ADH1B*2 aumenta il tasso di formazione dell’acetaldeide; è frequente nelle popolazioni asiatiche dove il rischio di dipendenza da alcol è ridotto, costituendo un fattore protettivo nei confronti dell’alcolismo.  Aldeide deidrogenasi (ALDH2) Il gene che codifica per l’ALDH2 è localizzato nel cromosoma 12q24-34, codifica per un enzima mitocondriale con bassa Km (