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Chimica Farmaceutica ANTIBATTERICI  Chimica Farmaceutica Classificazione Antimicrobico Sostanza attiva di origine naturale o sintetica che distrugge i microbi, ne sopprime la crescita o la capacità di riprodursi negli...

Chimica Farmaceutica ANTIBATTERICI  Chimica Farmaceutica Classificazione Antimicrobico Sostanza attiva di origine naturale o sintetica che distrugge i microbi, ne sopprime la crescita o la capacità di riprodursi negli animali o negli esseri umani (a esclusione di antivirali e farmaci antiparassitari) Antibiotico Metabolita microbico secondario di basso peso molecolare o sostanza la cui sintesi è ispirata a metaboliti microbici, capace di inibire, a basse concentrazioni, la crescita di altri microrganismi Antibatterici  Chimica Farmaceutica Classificazione Classificazione in FAMIGLIE famiglie di molecole che presentano caratteristiche simili (es. penicilline, chinolonici etc.) Classificazione secondo lo SPETTRO D'AZIONE ampio: attività verso batteri Gram+ e Gram- medio: attività ad es. verso batteri Gram+ e verso taluni Gram- ristretto: attività ad es. solamente verso batteri Gram+ o solo verso Gram- Classificazione secondo il TIPO D'AZIONE batteriostatica: l'antibatterico blocca la riproduzione dei batteri battericida: l'antibatterico determina la morte dei batteri Si definisce battericida un antibatterico che dopo 24 h di contatto "in vitro” determina una sopravvivenza uguale o inferiore allo 0.01% Antibatterici  Chimica Farmaceutica Classificazione Classificazione secondo il TIPO D'AZIONE batteriostatica: l'antibiotico blocca la riproduzione dei batteri battericida: l'antibiotico determina la morte dei batteri Si definisce battericida un antibatterico che dopo 24 h di contatto "in vitro” determina una sopravvivenza uguale o inferiore allo 0.01% Antibatterici  Chimica Farmaceutica Classificazione Catalogazione basata sul loro meccanismo d'azione (es.: inibizione della sintesi proteica) e, all'interno dello stesso meccanismo d'azione, in base alla loro struttura chimica (es.: inibizione della sintesi proteica - Macrolidi, Tetracicline, Aminoglicosidi,........). Scelta della adeguata terapia antibatterica dopo aver identificato l’agente infettante Nella pratica: intervento iniziale empirico, tenendo presente le tipologie locali di infezione e chemioresistenza, oltre alla tipologia dei tessuti interessati. Profilassi antibatterica ristretta (interventi chirurgici, pazienti ad elevato rischio di endocarditi, sofferenti di febbri reumatiche, splenoctomizzati o comunque immunocompromessi). Antibatterici  Chimica Farmaceutica Classificazione Classificazione in base al bersaglio molecolare/meccanismo d’azione Inibizione della sintesi della parete batterica nella prima fase di sintesi: Fosfomicina nella seconda fase: Vancomicina a livello terminale: Penicilline, Cefalosporine Inibizione delle funzioni della membrana batterica Polipeptidi (Polimixina B, Capreomicina, Viomicina) Lipopeptidi (Daptomicina) Inibizione della sintesi proteica Subunità 30S dei ribosomi (aminoglicosidi, tetracicline) Subunità 50S dei ribosomi (cloramfenicolo, macrolidi…) Inibizione della sintesi e della funzione del DNA/RNA Inibizione della sintesi dei precursori (Sulfamidici, Trimetoprim) Inibizione della replicazione del DNA ( Chinoloni) Inibitori della RNA-polimerasi (Ansamicine, Metronidazolo) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Tossicità selettiva Capacità di risultare tossici esclusivamente nei confronti dei microrganismi e non nei confronti delle cellule eucariotiche Gli antimicrobici debbono la loro tossicità selettiva: Assenza nelle cellule eucariotiche del bersaglio dell'azione degli antibiotici (es. parete cellulare) Diversa affinità del farmaco per strutture simili funzionalmente, ma non strutturalmente (es ribosomi) Diversa capacità di penetrazione del farmaco nelle cellule eucariotiche e procariotiche (es. tetracicline) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Tossicità selettiva Antibatterici  Chimica Farmaceutica Tossicità selettiva Gli antibatterici non possiedono attività nei confronti dei virus per l'assenza in quest'ultimi di bersagli specifici che possono indirizzare un'azione specificatamente tossica. Non si cura un raffreddore con gli antibiotici! Antibatterici  Chimica Farmaceutica Mercato Vendite di antibatterici Nuovi antibatterici approvati negli USA, negli ultimi 30 anni Antibatterici  Chimica Farmaceutica Batteri Antibatterici  Chimica Farmaceutica Batteri A: Batterio Gram+ Spesso strato di peptidoglicano contenente acidi teicoici e lipoteicoici B: Batterio Gram- Sottile strato strato di peptidoglicano e membrana esterna con lipopolisaccaride, fosfolipidi e proteine. Lo spazio periplasmatico e la membrana esterna contengono proteine di trasporto. La membrana esterna ha alcuni punti di adesione con la membrana citoplasmatica ed è legata al peptidoglicano mediante lipoproteine Antibatterici  Chimica Farmaceutica Batteri cell wall materiale nucleico membrana plasmatica PARETE BATTERICA: flagello uno dei target più sfruttati anche perché grazie alle differenze sostanziali con le membrane delle cellule eucariote ribosomi permette una buona selettività citoplasma capsula ! Cellule procariote Cellule eucariote membrana cellulare membrana cellulare cell wall, indispensabile per la sopravvivenza --- cellulare per la regolazione osmotica materiale genetico senza nucleo definito nucleo ben definito cellula “semplice” organelli (mitocondri...) biochimica diversa (sintesi di vitamine) biochimica diversa (vitamine assunte dall’esterno) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Target selettivi Antibatterici  Chimica Farmaceutica Resistenza Resistenza intrinseca Presente prima e indipendente dall’assunzione del farmaco Resistenza acquisita Compare in seguito all’esposizione della colonia al farmaco Fattori di resistenza (R) Plasmide caratterizzato dalla presenza di uno o più geni che conferiscono resistenza Antibatterici  Chimica Farmaceutica Antibatterici Batteri: identificazione 1670 (microscopio). Paul Ehrlich: Padre della chemioterapia Istologia, immunochimica (Nobel 1908) “Principio della Chemioterapia” un agente chimico può interferire direttamente con la proliferazione di microorganismi a concentrazioni che siano tollerate dall’organismo ospite. Proiettile magico con tossicità selettiva Antibatterici  Chimica Farmaceutica Antibatterici 1910 SALVARSAN Primo antimicrobico di sintesi Attivo verso poche infezioni (sifilide, malattia del sonno) Usato sino allo sviluppo delle penicillina, nel 1945. H2 N NH2 HO As As OH 2 HCl ! 1934 PROFLAVINA Infezioni batteriche Utilizzato durante la II guerra mondiale DNA batterico H2 N N NH2 ! Antibatterici  Chimica Farmaceutica Target selettivi Antibatterici  Chimica Farmaceutica SULFAMIDICI O 1 R HN S O 2 NHR (Solfonamidi)  Chimica Farmaceutica Sulfamidici Era moderna degli antiinfettivi Anni ’30, Bayer: Studio di proprietà antibatteriche di coloranti Nobel: 1939 Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici O O N S O Metabolism H2N S O H2N N NH2 NH2 Prontosil Sulfanilamide NH2 Prontosil – colorante rosso Attivita antibatterica in vivo (1935) Inattivo in vitro Profarmaco Metabolizzato a sulfonamide Sulfanilamide – primo antibatterico attivo su un vasto range d’infezioni Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici O O N S O Metabolism H2N S O H2N N NH2 NH2 Prontosil Sulfanilamide NH2 Origine sintetica Struttura con porzione p-aminobenzensolfonamidica Analogia con PABA Inibitori competitivi della diidropteroato sintetasi DHPS: Catalisi della formazione dell’acido diidropteroico nel ciclo biosintetico dei folati Affinità per l’enzima: 10.000 volte > di quella del PABA Antibatterici  Chimica Farmaceutica Acido folico Nei batteri e nell’uomo Solo nei batteri Fondamentale per la sintesi delle basi azotate (timina e anche purine) Fondamentale per la produzione di nuove cellule Importante via metabolica in sistemi in marcata proliferazione Antibatterici  Chimica Farmaceutica Acido folico Nei batteri e nell’uomo Solo nei batteri Trimetroprim Sulfamidici Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici H H2N N N H H2N CO2H H2N N N H para-Aminobenzoic acid HN N H N HN O NPP H N Dihydropteroate synthetase H H O N _ H Reversible CO2H O N inhibition CO2H Dihydropteroate H CO2H O HSulfonamides CO2H H O H2N N N H2N CO2H H HN N H CO2H N H H L-Glutamic acid O N CO2H Dihydrofolate H CO2H O Dihydrofolate reductase _ Trimethoprim H NADPH H2N N N H HN N N H H O N CO2H Tetrahydrofolate (coenzyme F) H CO2H O Sulfonamides  Chimica Farmaceutica Sulfamidici Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici H H H2N N N H2N N N H H HN N HN N N N H H H H O N CO2H O CHO N CO2 H CO2H H CO2H O O acido tetraidrofolico acido folinico Acido folinico: trasportatore di unità monocarboniose (1C) Partecipa alla sintesi delle basi puriniche (C2 e C8) e pirimidiniche (sintesi della timina catalizzata dalla timidilato sintetasi). Inibizione della sintesi degli acidi folici, inibizione della sintesi degli acidi nucleici batterici, inibizione della loro replicazione. Inibizione di organismi in fase di crescita Azione batteriostatica con fase di latenza (folati e PABA accumulati) Inibitori della diidropteroato sintetasi (sulfamidici e sulfoni): no effetto antifolico nell'uomo (no enzima) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici H-Bond van der Waals interactions Ionic bond O O H2 N C H2 N S NR O O Active site Active site Diidropteroato sintetasi - enzima batterico No in cellule umane Importante nella biosintesi del cofattore tetraidrofolato Cofattore fondamentale per pirimidina e la biosintesi del DNA Fondamentale per la crescita e divisione cellulare Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici O O H2 N C H2 N S NR O O Active site Active site Inibitori competitivi Inibizione reversibile Agenti batteriostatici Non ideale per i pazienti con sistema immunitario indebolito Lega il sito attivo e blocca l'accesso a PABA Ceppi resistenti producono più PABA Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici O O H2 N C H2 N S NR O O Active site Active site Formazione di falsi metaboliti Tossicità selettiva: batteri sensibili non in grado di assumere da fonti esterne l’acido folico Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici: SAR L’anello non deve essere sostituito -NH2 e -SO2 devono essere in para -NH2 libero (o gruppi labili) O O Influenza il pKa (basso per S R maggiore affinità, alto per N penetrazione cellulare) H Massimo di efficacia per un pKa di compromesso: 5.5 - 7.0 H2 N Influenza il LogP (farmacocinetica) La disostituzione annulla l’attività La forma attiva è la forma anionica Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici O O S R N H H2 N Solfonamidi: chemioterapici batteriostatici vs. microrganismi Gram+ e molti Gram- Microrganismi che non utilizzano la via biosintetica dell'acido diidrofolico (enterococchi, lactobacilli): naturale resistenza ai sulfamidici Forte carattere elettron-attrattore del gruppo SO2: aumentata acidità di NH Leggermente acido (pKa = 10.4; pKa del gruppo carbossilico del PABA ≈ 4.9). Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici O O S R N H H2 N MONOsostituzione di NH2 Anello eterociclico elettron-attrattore Eterocicli a 5 e 6 termini Aumentata acidità del protone residuo pKa simile al PABA Potenziamento dell’attività antibatterica Incremento solubilità in acqua a pH fisiologico Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici Applicazioni terapeutiche Batteriostatici a spettro ampio Infezioni urinarie, gastrointestinali, respiratorie non complicate Resistenza Comune attraverso diversi meccanismi: Sovra-produzione di PABA Diminuzione della affinità della DHPS Inattivazione del farmaco Diminuzione della permeabilità cellulare Farmacocinetica Buon assorbimento po Buona distribuzione tissutale Effetti distribuzione tissutale-collaterali Farmaci piuttosto sicuri Reazioni di ipersensibilità (sindrome di Stevens–Johnson) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici O O Trattamento delle infezioni del tratto urinario S R Trattamento delle infezioni intestinali N Trattamento delle infezioni delle mucose H H2 N Preparazione di lavande oculari Sulfanilammide Sulfametizolo Sulfafurazolo Sulfisossazolo Sulfametossazolo Sulfadiazina Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici Attività antimicrobica molto simile Variazioni notevoli delle proprietà farmacocinetiche Classificazione in base al loro tempo di escrezione sulfamidici ad azione breve (corta o media) ad azione protratta (lunga o ultra-lunga) Azione breve: escrezione principalmente per via renale attraverso filtrazione glomerulare Alta concentrazione urinaria: utilizzati nelle infezioni delle vie urinarie Solubilità di alcuni sulfamidici (e loro metaboliti: acetilderivati) ad azione breve (sulfapiridina e sulfadiazina) piuttosto scarsa Cristalluria Preferibile la somministrazione di una miscela di sulfamidici, evitando saturazione e conseguente precipitazione Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici Soppiantati da sulfamidici ad azione breve maggiormente solubili (sulfadimidina e sulfafurazolo) Sulfametossazolo (azione media), sulfadimetossina, sulfametossipiridazina e sulfametossidiazina (azione lunga) e sulfadossina o sulfametopirazina (azione ultra-lunga): Concentrazioni poco elevate nelle urine elevate Rara cristalluria Uso maggiormente associato a reazioni da ipersensibilità (compreso l’eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson). Sulfamidici N1-sostituiti: generalmente ben assorbiti dopo somministrazione orale Possibile la somministrazione parenterale sotto forma di sali sodici solubili (a livello dell’azoto amidico) Sali solubili altamente alcalini e irritanti Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici O O H2N S O N HN S O N N-Acetylation HN Me C HN S O S Sulfatiazolo Insoluble metabolite Renal toxicity (precipitation) Metabolizzati con N-acetilazione Aumenta il carattere idrofobico Conseguente ridotta solubilità in acqua Cristalluria Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici O H2N S O N Tiazolo sostituito con un anello pirimidinico HN Anello pirimidinico è più elettron-attrattore Sulfadiazina N Protone più acido e ionizzabile Sulfadiazina e suo metabolita: più solubili in acqua, ridotta tossicità Sulfadiazina d'argento: uso locale per prevenire infezioni delle ustioni O O pKa 6.48 H2N S O N H2N S O N N HN N N 86% Ionized Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici O H2N S O N HN N Sulfadossina MeO OMe Nuova generazione di solfonamidi Antibatterico “long lasting” N NH2 Una somministrazione settimanale H3C N Sulfadossina + pirimetamina = Fanisdar NH2 Cl Usato per il trattamento della malaria Pirimetamina Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici e profarmaci O - CH3CO2H O HN S O H2N S O Me NHR 2 Enzyme NHR2 O Gruppo ammidico: diminuisce la polarità della solfonamide Gruppo ammidico: non può ionizzare Gruppo alchilico aumenta il carattere idrofobico Attraversamento della parete intestinale più facile Metabolizzato ad ammina primaria da enzimi (ad esempio peptidasi) in vivo Ammina primaria ionizza e può formare interazioni ioniche o agire come un forte HBD Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici e profarmaci O - CH3CO2H O HN S O H2N S O Me NHR 2 Enzyme NHR2 O R2 è variabile: diversi anelli aromatici e eteroaromatici Influisce legame alle proteine plasmatiche Determina i livelli ematici e la durata d’azione del farmaco Influisce sulla solubilità Influenza la farmacocinetica piuttosto che la farmacodinamica Antibatterici  Chimica Farmaceutica Sulfamidici O HN S O N HN O2C O S Succinil sulfatiazolo Profarmaco del sulfatiazolo Ionizzato nelle condizioni alcaline dell'intestino Troppo polare per attraversare la parete intestinale Concentrato nell'intestino Lentamente idrolizzato dagli enzimi intestinali Usato contro le infezioni intestinali Antibatterici  Chimica Farmaceutica Associazioni COOH O H N S N N OH N O Sulfasalazina Effetto antiinfiammatorio, antibatterico e immunodepressivo Usata negli stati infiammatori, in particolare quelli della mucosa intestinale (colite ulcerosa) Somministrazione per via orale Assorbimento parziale nell'intestino tenue, con successiva escrezione dalle vie biliari tramite il circolo enteroepatico Nel lume del colon, la sulfasalazina viene scissa in due metaboliti principali: sulfapiridina e acido 5-aminosalicilico Antibatterici  Chimica Farmaceutica Associazioni COOH O H N S N N OH N O Sulfasalazina Si ritiene che l'effetto principale del farmaco sia l'azione antiinfiammatoria dell'acido 5-aminosalicilico formatosi localmente Effetto immunodepressivo: inibizione del metabolismo di linfociti e granulociti, nonché di vari sistemi enzimatici da parte dei tre componenti (sulfasalazina, sulfapiridina, acido 5-aminosalicilico). Effetti collaterali: nausea, anoressia, sofferenza gastrica, emicrania, oligospermia. Antibatterici  Chimica Farmaceutica Associazioni H3 C CH3 N N CH HN SO2NH OCH3 SO3Na N N O Sulfamazone Prodotto di sintesi che comprende: nucleo pirazolico dell’antipirina e nucleo sulfamidico della sulfametossipiridazina Azione antipiretica, antiflogistica e antibatterica Attività antibatterica paragonabile a quella svolta dai sulfamidici a basso dosaggio e lenta eliminazione Antibatterici  Chimica Farmaceutica Associazioni H3 C CH3 N N CH HN SO2NH OCH3 SO3Na N N O Sulfamazone Indicato nella cura delle malattie respiratorie acute: faringotonsilliti e tracheobronchiti batteriche primitive o complicanti l'influenza o le altre malattie virali delle prime vie respiratorie Ben assorbito sia per via orale che per via rettale; le concentrazioni ematiche terapeuticamente efficaci si mantengono per lungo tempo Controindicazioni tipiche dei sulfamidici (raccomandati periodici controlli della funzionalità epatica, renale e della crasi ematica). Antibatterici  Chimica Farmaceutica Trimetoprim Scoperta di nuovi antibiotici, a largo spettro meno tossici à Battuta d’arresto nell’impiego dei sulfamidici à Uso in associazione con trimetoprim Sinergismo d’azione Trimetoprim: inibizione della sintesi dei folati Lega selettivamente la DHFR batterica (non quella dei mammiferi) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Trimetoprim Blocco della produzione di acido folico legando e inibendo reversibilmente la diidrofolato reduttasi (DHFR) USO Da solo: Trattamento delle infezioni non complicate del tratto urinario (da E. coli e altri G-) In associazione con sulfametossazolo (Co-trimoxazole, Bactrim): prima scelta per polmonite da Pneumocystis jiroveci, indicato per la toxoplasmosi e la nocardiosi; per le esacerbazioni acute della bronchite cronica e le infezioni delle vie urinarie Antibatterici  Chimica Farmaceutica Target selettivi Antibatterici ANTIBATTERICI CHINOLONICI  Chimica Farmaceutica DNA topoisomerasi DNA topoisomerases are the magicians of the DNA world Enzimi essenziali: modificazione della topologia del DNA in modo che questo possa esprimere le sue funzioni DNA super-avvolto Grado di super-avvolgimento: quantificato dal numero di legame Lk (numero di volte che un filamento di DNA si avvolge attorno all’altro in maniera destrogira) Topoisomeri Due molecole di DNA che differiscono tra loro soltanto per una variazione del numero di legame Lk Topoisomerasi: catalisi della conversione tra topoisomeri Antibatterici  Chimica Farmaceutica DNA topoisomerasi DNA topoisomerases are the magicians of the DNA world Due classi: DNA topoisomerasi di Tipo I (TOPO1) DNA topoisomerasi di Tipo II (TOPO2) Reazioni di transesterificazione Rottura legame fosfodiestereo Formazione legame fosforo- tirosinico Opposta reazione di transesterificazione per la riformazione del legame fosfodiestereo Antibatterici  Chimica Farmaceutica Topoisomerasi I Rottura di una sola catena del DNA Rotazione attorno a quella integra Unione delle estremità interrotte Modifica del numero di legame Lk con incrementi di 1 Termodinamicamente favorevole Reazioni catalizzate dalle TOPO1 Meccanismo delle TOPO1 Antibatterici  Chimica Farmaceutica Topoisomerasi II (ATP dipendenti) Rottura di entrambe le catene di DNA Modificazione di Lk con incremento di 2 Processo termodinamicamente sfavorito ATP Meccanismo delle TOPO2 Reazioni catalizzate dalle TOPO2 Antibatterici  Chimica Farmaceutica Topoisomerasi DNA-girasi batterica DNA-topoisomerasi di tipo II Catalisi del superavvolgimento negativo del DNA procariotico Due unità proteiche (A and B) Specie attiva: eterotetramero (A2B2) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Topoisomerasi Topoisomerasi IV Enzima di tipo II presente nei batteri Incapace di catalizzare il superavvolgimento Liberazione dei cromosomi nello stadio finale della replicazione del DNA replication Topo IV Antibatterici  Chimica Farmaceutica Topoisomerasi Enzimi fondamentali per la crescita cellulare ma potenzialmente dannosi Chinoloni O O X OH R' N R Selettività Antibatterici  Chimica Farmaceutica Topoisomerasi DNA Girasi Chinolone Complesso ternario Blocco della replicazione Blocco della trascrizione Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chinoloni R5 O O R6 OH R7 X N R2 Chemioterapici battericidi R1 Inibizione di DNA-girasi e/o topoisomerasi IV Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chinoloni: SAR R5: -H o –NH2, -CH3, -OH Essenziali per l’attività R6 -F: Fluorochinoloni R5 O O Aumenta inibizione della girasi e penetrazione cellulare R6 OH R7: Ottimizzabile R7 X N R2 Favoriti: anelli eterociclici azotati con R1 R2: attività sostituenti basici (piperazina) ottimale: -H X: Controllo di spettro ed efficacia in vivo R1: Piccoli gruppi alchilici CH-F(Cl): buona attività ma fototossicità Sostituente migliore: ciclopropile; CH-OCH3: buona attività con minori effetti buona attività i derivati fenilici tossici alogenati (ma più tossici) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chinoloni: I generazione Non fluorurati Attivi solo contro gli enterobacilli Gram-, no P. aeruginosa Rapidamente escreti nelle urine Non più utilizzati Acido Nalidixico (1965-1998) Capostipite O O Genotossico cancerogeno OH Elevato legame con le proteine plasmatiche H 3C N N Usato per il trattamento infezioni urinarie Basse concentrazioni plasmatiche, non presenta effetto CH 3 sistemico Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chinoloni: I generazione O O O O OH O OH H 3C N N O X CH 3 N CH3 X= CH; Acido Oxolinico X = N; Cinoxacina Poco più potenti del capostipite e uno spettro d’azione leggermente più ampio Rapidamente eliminati Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chinoloni: I generazione O N COOH Acido Piromidico N N N Attivo verso i G(-) Non presenta effetto sistemico O O COOH COOH N N N N N N Acido Pipemidico O COOH Terapia delle infezioni del tratto urinario N Ampliamento dello spettro con attività anche verso G(+) N N N HN Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chinoloni: II generazione Fluorurati in posizione 6 Maggiore attività nei confronti degli enterobatteri; attivi verso P. aeruginosa, stafilococchi, micoplasmi, clamidie ed alcuni streptococchi Anello piperazinico in posizione 7: attività contro P. aeruginosa Fluoro in posizione 6: allargamento dello spettro farmacocinetica più idonea per l’uso sistemico R5 O O R6 OH R7 X N R2 R1 Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chinoloni: II generazione O O F OH N N HN CH3 Norfloxacina (1986) Capostipite Spettro comparabile a quello degli antibatterici naturali Utile anche nelle infezioni enteriche Non attiva verso gli anaerobi e non danneggia la flora intestinale Elevata escrezione biliare (adatta per sepsi biliari) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chinoloni: II generazione O O F OH N N Pefloxacina CHHN 3-N CH3 Profilo simile a quelli della norfloxacina Maggiore attività contro i Gram+ (Staphylococcus aureus) Ampia distribuzione del farmaco nei tessuti Adatta alla cura delle infezioni del tratto respiratorio, al trattamento delle meningiti, delle endocarditi e delle mediastiniti Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chinoloni: II generazione O O Ciprofloxacina (1991) F OH N N HN Fluorochinolone tra i più usati Ben assorbito per via orale Basso legame con le proteine plasmatiche Infezioni complicate del tratto urinario, infezioni delle vie respiratorie, delle ossa, endocarditi, otiti, osteoartriti Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chinoloni: III generazione Attività nei confronti degli streptococchi e anaerobi; aumenta la potenza verso Pneumococchi O O F Levofloxacina (1996) OH N N Racemo: Ofloxacina (ER=10-20) N O H S(-) H3 C CH 3 Etile in posizione N1 della chinolina: bloccato tramite la formazione un ciclo, l’ossazina O O F OH Temafloxacina (Gen 1992-Giu 1992) H3 C N N Ritirato a causa della tossicità renale e fenomeni HN F emolitici F Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chinoloni: IV generazione Aumentata potenza verso Streptococchi, Pneumococchi e anaerobi Gemifloxacina Bronchiti acute e polmoniti anche da ceppi che presentano “multi-drug resistance” O O F OH N N N N H 3C O NH 2 Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chinoloni: IV generazione Aumentata potenza verso Streptococchi, Pneumococchi e anaerobi O O F OH Trovafloxacina H N N FDA ne ha limitato l’uso a causa di possibili F fenomeni di grave tossicità epatica H 2N H F O O Moxifloxacina (1999) F 2009: uso limitato per grave tossicità epatica OH Riacutizzazioni di bronchiti, polmoniti O O N N F OH O H 3C N N NH H3 C N O H CH 3 Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chinoloni Resistenza Sistemi di efflusso cellulare: diminuzione della concentrazione intracellulare di farmaco Mutazioni della topoisomerasi: diminuzione dell’affinità target/farmaco Proteine Qnr (quinolone resistance): proteggono la DNA girasi dall’azione del farmaco Farmacocinetica Assorbimento: ottimo per via orale (70% ciprofloxacina, 95% levofloxacina) Cmax: raggiunta dopo 1-3 h Eliminazione: renale (generalmente non modificati) Distribuzione: buona per la 2° - 4° generazione (macrofagi alveolari, mucosa bronchiale) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chinoloni Tossicità Danni epatici (in particolare con Trovafloxacina e Moxifloxacina) Nausea, vomito, dolori addominali, diarrea Dolore osteoarticolare, tendiniti: non somministrati in bambini e in gravidanza Effetti SNC (azione pro-convulsivante, ansia, depressione, allucinazioni, tremori, insonnia, deficit cognitivi, …) Fotosensibilità e fototossicità (aumenta se il sostituente in 1 o in 8 è alogenato) Cardiotossicità (Sindrome del QT lungo); effetto associato ad alcuni chinoloni (Grepafloxacina è stata ritirata dal commercio per questa tossicità) Anemia emolitica (Associata solo a Temafloxacina) Ridotta funzionalità renale Epilessia o disturbi psichiatrici Donne in gravidanza e bambini Antibatterici  Chimica Farmaceutica Target selettivi Antibatterici  Chimica Farmaceutica Ribosomi (S = Svedberg, unità di misura del coefficiente di sedimentazione) Antibatterici MACROLIDI e CHETOLIDI  Chimica Farmaceutica Macrolidi O Lattone a 14,15 o 16 atomi Principalmente batteriostatici Inibizione della sintesi proteica O O batterica O Legame alla subunità ribosomiale O O O 50S Ben assorbiti dopo somministrazione orale Eritromicina e azitromicina: somministrate anche per via parenterale Buona diffusione nei fluidi e nei tessuti corporei Non nel fluido cerebrospinale (NO meningiti) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Macrolidi O Attività vs Cocchi G(+), aerobi e anaerobi (no enterococchi) Anaerobi G(-) Ceppi di Staphylococcus aureus: O O O resistenti O O O Alternativa nelle infezioni streptococciche e pneumococciche (quando non possa essere utilizzata una penicillina) Pneumococchi resistenti alla penicillina: spesso resistenti all’eritromicina Antibatterici  Chimica Farmaceutica Macrolidi Meccanismi di resistenza Alterazione di: RNA ribosomiale 23S Pompa di efflusso (ATP- dipendente): produzione di una proteina di membrana Resistenza intrinseca nei G(-) (enterobatteri, Pseudomonas) per impermeabilità della membrana esterna Antibatterici  Chimica Farmaceutica Macrolidi O Claritromicina N HO HO OCH3 OCH3 Azitromicina HO HO HO HO N O O N O O O O O O OCH3 O O OCH3 O O OH O OH * * HO OH * HO * * HO * * O * O N O Eritromicina: intolleranza O * * O gastrica OCH3 Sostituita da claritromicina o azitromicina (molto più $$$) O OH Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chetolidi H3C CH3 N OH H3C O O O H3C CH3 6 3 N H3CO H3C H3C H O O H3C 11 CH3 CH3 O 12 N O N N O Telitromicina Eritromicina Strutturalmente correlati all’eritromicina Differiscono dagli altri macrolidi in quanto nella posizione 3 del macrolattone a 14 termini presentano una funzione chetonica in luogo dello zucchero cladinosio Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chetolidi Telitromicina H3C CH3 N OH Unità carbammica in C(11)-C(12) H3C O O O Raggruppamento butirrico H3C CH3 N H3CO 6 3 Anello imidazolico e uno piridinico H3C H3C H O O H3C 11 CH3 G(+) (i.e. streptococchi, inclusi ceppi di CH3 O 12 Streptococcus pneumoniae eritromicino- N O N N resistenti) O Buona attività vs G(-), quali Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Staphylococcus aureus Antibatterici  Chimica Farmaceutica Chetolidi H3C CH3 N OH Risponde alla necessità di H3C O O O H3C CH3 trovare composti con attività 3 N H3CO 6 nei confronti del maggior H3C H3C H O O numero di patogeni associati H3C 11 CH3 O 12 CH3 alle infezioni del tratto N N N O respiratorio acquisite in O comunità, compresi quelli Telitromicina resistenti ai macrolidi Antibatterici AMFENICOLI  Chimica Farmaceutica Amfenicoli Famiglia di antibiotici batteriostatici Battericidi su Haemophilus influenzae, meningococco e pneumococco Capostipite: cloramfenicolo Attività: legame alla subunità ribosomiale 50S, inibendo l’azione dell’enzima peptidiltransferasi e quindi la sintesi proteica batterica Isolato nel 1947 da culture di Streptomyces venezuelae Attualmente viene prodotto per sintesi totale Esistono quattro diasteroisomeri 1R,2R{(-)-treo-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido-1,3-propandiolo} risulta attivo Antibatterici  Chimica Farmaceutica Amfenicoli Spettro di attività che include batteri Gram+ e Gram- Principale uso terapeutico per le febbri tifoidi, per le meningiti da Haemophilus Gravi e talvolta fatali effetti depressivi sul midollo osseo Elevata tossicità, uso MOLTO ridotto Somministrato oralmente (generalmente sotto forma di palmitato) Diffonde nel liquido cerebrospinale anche quando le meningi non sono infiammate Somministrato per via endovenosa sotto forma di succinato sodico Antibatterici  Chimica Farmaceutica Tiamfenicolo OH OH Cl HN S Cl Derivato semisintetico del cloramfenicolo O O O Nitrogruppo rimpiazzato da un raggruppamento metilsolfonico Perdita di attività in vitro OH OH OH OH Meno tossico del cloramfenicolo Cl Casi di anemia aplastica meno frequenti Cl HN Depressione midollare reversibile –O HN S N+ Cl Cl Non metabolizzato dal fegato O O O (Il CAF viene pressoché completamente O O metabolizzato dal fegato) Eliminato con le urine pressoché inalterato Antibatterici  Chimica Farmaceutica Target selettivi Antibatterici  Chimica Farmaceutica Parete batterica Batteri Gram+ Batteri Gram- Antibatterici  Chimica Farmaceutica Peptidoglicano N-acetilglucosammina acido N-acetilmuramico (NAG) (NAM) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Peptidoglicano 1- Steps citoplasmatici (6, catalizzati dagli enzimi Mur) 2 - Steps sulla superficie interna della membrana (3) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Peptidoglicano MurA transferase UDP-N-acetil- UDP-N-acetil-3-O-(1-carbossivinil)- D-glucosamina Fosfoenolpiruvato D-glucosamina (PEP) MurA transferase = UDP-N-acetylglucosamine-3-enolpyruvyltransferase fosfomicina Antibatterici  Chimica Farmaceutica Fosfomicina Analogo del PEP Derivato dell’acido fosfonico prodotto da alcune specie di Streptomyces Battericida per inibizione specifica dell'enzima enolpiruvil transferasi OH Non dà resistenza crociata SH S PO 3 O + CH2 O CH2 H P C CH N H OH C CH N Cys115 OH O MurA MurA inattivata O Antibatterici  Chimica Farmaceutica Fosfomicina Combinazioni sinergiche con altri antibatterici Ampio spettro [Gram+ e Gram-] Infezioni urinarie e gastrointestinali (battericida verso E. coli, E. faecalis) anche se resistenti ad altri antibatterici Cistiti batteriche acute Ingresso nelle cellule attraverso un sistema di trasporto attivo (trasportatore del glicerolfosfato) Resistenza: alterazione del sistema di penetrazione nella cellula o modifiche enzimatiche Antibatterici  Chimica Farmaceutica Fosfomicina Cl O O HO H2 P P C OH P Cl Cl Cl O O O TEA H2C Fosfito O O Δ, 45°C O H2, Pd, C H+ P O CH O P C O Fosfonato O OH H3N OH O P P H2O2, Na2WO4 O OH Ph NH2 O (+)- α Antibatterici  Chimica Farmaceutica Peptidoglicano MurB reduttasi MurC UDP-N-acetil-3-O-(1-carbossivinil)-D- glucosamina acido UDP-N-acetil-muramico UDP-N-acetilmuramoil-L-ala Antibatterici  Chimica Farmaceutica Peptidoglicano Gram- : UDP-N-acetilmuramoil-L- Gram+ : alanil-D-glutamato Antibatterici  Chimica Farmaceutica Peptidoglicano Antibatterici  Chimica Farmaceutica Cicloserina H 2N O racemasi H 2N O D-Alanina-D-alanina ligasi D-alanil-D-alanina OH OH L-alanina D-alanina H HO N O O O Me H H NH2 NH2 D-Cycloserine D-Alanine Antibatterici  Chimica Farmaceutica Cicloserina Prodotto delle Streptomyces garyphalus Inibizione di L-alanina racemasi e D-alanil-D-alanina sintetasi Blocco della sintesi di D-Ala-D-Ala Blocco della sintesi dell’uridindifosfomuramil pentapeptide Utilizzata solo nel trattamento di infezioni da M. tuberculosis (non prima scelta) Trials clinici nel trattamento di patologie del SNC (agonista parziale recettori NMDA) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Peptidoglicano Uridindifosfomuramil pentapeptide MraY trasferisce il muramil pentapeptide MurG accoppia l’N-acetilglucosammina dall’UDP al C55 undecaprenilfosfato ancorato all’OH in 4 della porzione muramilica alla membrana, formando il Lipide I formando il Lipide II Antibatterici  Chimica Farmaceutica Peptidoglicano Antibatterici  Chimica Farmaceutica Peptidoglicano Growing cell wall..................... Cross-linking........................ Transglycosidation. Gly NAG Carrier Enzima undecaprenil lipid Cell membrane difosfato fosfoidrolasi Cytoplasm L -Ala D -Glu L -Lys NAM L -Ala D -Ala D -Ala- D -Ala Amino acid Antibatterici  Chimica Farmaceutica Bacitracina Leu Ileu D-Orn D-Glu Ileu Lys D-Phe Bacillus subtilis Asn Blocco della sintesi della parete cellulare His batterica D-Asp Blocco del carrier lipidico C55 undecaprenildifosfato, trasportatore della subunità della parete cellulare attraverso la membrana cellulare Antibatterici  Chimica Farmaceutica Bacitracina Non assorbita per os Gram+, inclusi Staphylococci, Streptococci e Clostridi Utile nel trattamento della colite da Clostridium difficile (per os) Treponema pallidum ed alcuni Gram(-), quali Neisseria e Haemophilus influenzae Gram-: RESISTENTI In Italia: uso topico in associazione con Neomicina, Prednisolone, Polimixina B Altamente nefrotossica Antibatterici  Chimica Farmaceutica Bacitracina Complesso tra tiazolina, cationi bivalenti (Zn2+ o Mg2+) e pirofosfato dell’undecaprenilpirofosfato Conversione a monofosfato bloccata NO reazione catalizzata da MraY Antibatterici  Chimica Farmaceutica Peptidoglicano Growing cell wall..................... Cross-linking RNA transfer......................... Gly NAG Carrier lipid Cell membrane Cytoplasm L -Ala D -Glu L -Lys NAM L -Ala D -Ala D -Ala- D -Ala Amino acid Antibatterici  Chimica Farmaceutica Peptidoglicano RNA transfer Penta-Gly Antibatterici  Chimica Farmaceutica Peptidoglicano NAM NAG NAM NAG SUGAR BACKBONE L-Ala L-Ala D-Glu D-Glu L-Lys Gly Gly Gly Gly Gly L-Lys Gly Gly Gly Gly Gly D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala TRANSPEPTIDASE D-Alanine NAM NAG NAM NAG SUGAR BACKBONE L-Ala L-Ala D-Glu D-Glu L-Lys Gly Gly Gly Gly Gly L-Lys Gly Gly Gly Gly Gly D-Ala D-Ala Cross linking Antibatterici  Chimica Farmaceutica Peptidoglicano Antibatterici Inibitori dell’attività delle transpeptidasi Blocco D-Ala-D-Ala  Chimica Farmaceutica Glicopeptidi Antibiotici glicopeptidici DALBAEPTIDI: D-Ala Binding Antibiotic EPTa-pepTIDE Actinomiceti Comune struttura lineare eptapeptidica Attività antibiotica: binding con la porzione D-Ala-D-Ala (dell’N-acetilglucosamina-N- acetilimuramil pentapeptide) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Glicopeptidi (resistenza) HO CH2OH HO CH2OH H3N Me H3N Me HO O HO O HO HO O O O O Cl O O Cl Me O O Me O O C D E C D E HO OH H3C CH3 HO OH H3C CH3 Cl Cl O O O O H H H H O H H H H O O N O O N O N N N N N N H H H H H H O H N H O H N H N CO2 NH2Me N CO2 NH2Me H H H H B CONH2 B CONH2 A A HO OH HO OH OH OH O H O O H O H Me H Me N N N O N O Cell wall building block H Cell wall building block H O Me H O Me H L-Lys-D-Ala-D-Ala 'tail' L-Lys-D-Ala-D-Ala 'tail' O O O O H Me H Me H Mutation N O N O Cell wall building block N O Cell wall building block H H O Me H O Me H L-Lys-D-Ala-D-Ala tail L-Lys-D-Ala-D-Lactate tail Antibatterici From Patrick  ANTIBIOTICI β-LATTAMICI Premio Nobel 1945 Fleming, Chain & Florey "One sometimes finds what one is not looking for" Antibatterici  Chimica Farmaceutica β-lattamici nucleo b-lattamico Penicilline, cefalosporine e altri N (azetidinone) Analogie strutturali O H Meccanismo d’azione comune In pratica è il farmacoforo Antibatterici  Chimica Farmaceutica β-lattamici nucleo b-lattamico Penicilline, cefalosporine e altri N (azetidinone) Analogie strutturali O H Meccanismo d’azione comune In pratica è il farmacoforo S S O N N N N O O O O Penam Penem Carbapenem Clavam (Oxapenam) penicilline faropenem tienamicine Acido clavulanico Antibatterici  Chimica Farmaceutica β-lattamici nucleo b-lattamico Penicilline, cefalosporine e altri N (azetidinone) Analogie strutturali O H Meccanismo d’azione comune In pratica è il farmacoforo S S O N N N N O O O O Penam Penem Carbapenem Clavam (Oxapenam) penicilline faropenem tienamicine Acido clavulanico S O N N N NH O O O O Cefem Oxacefem Carbacefem Monobactam cefalosporine, latamoxef lorcabacef nocardicine cefamicine (aztreonam) Antibatterici  Chimica Farmaceutica β-lattamici NAM NAG NAM NAG NAM L-Ala NAM L-Ala NAG NAM L-Ala NAG NAM D-Glu D-Glu D-Glu L-Ala L-Ala L-Ala NAM NAG NAM NAG NAM L-Lys L-Lys L-Lys D-Glu D-Glu D-Glu L-Ala L-Ala L-Ala L-Lys L-Lys L-Lys D-Glu D-Glu D-Glu L-Lys L-Lys L-Lys INIBIZIONE DELLA O FORMAZIONE DI QUESTI H C N H H LEGAMI S Me R N Me O CO2H Antibatterici From Patrick  Chimica Farmaceutica β-lattamici Transpeptidasi (PBP, Penicillin Binding Proteins) R H H N S CH3 O HN CH3 O Acilazione selettiva O e irreversibile COO+- NH3 Enzima Antibatterici  Chimica Farmaceutica β-lattamici Peptide Peptide Chain Chain Peptide Peptide Chain Peptide D-Ala Gly Chain Chain Gly D-Ala D-Ala CO 2 H D-Ala OH O OH H Peptide Chain Blocked Blocked H2 O O R C NH H O Gly O S Me R C NH H R C NH H S Me S Me N Me O O O HN HN H CO2H Me Me OH O CO2H O CO2H Blocked Irreversibly blocked Antibatterici From Patrick  Chimica Farmaceutica β-lattamici O O O H H H H H H H H H C N C N C N S Me S Me S Me R R R Enz-Nu O C HN Nu N Me N Me Me -H Nu-Enz O O Enz CO2H H CO2H CO2H R R H H R C N H H Me H C N Me H S Me C N O O H S Me H H O N N Me N O O CH3 Me CO2H O CO2H CO2H Penicillina Acil-D-Ala-D-Ala 6-metilpenicillina Analogo migliore INATTIVA Antibatterici From Patrick  Chimica Farmaceutica β-lattamici Potrebbe essere un inibitore a ‘ombrello’ D-A l a- D-A la R H N Blocked C H S Me O R H N N H C Me S Me O Acylation O CO2H HN HO O O Me H CO2H Active Site OH OH b-lattamici Acilanti efficaci (molto più reattivi delle normali ammidi) Acilenzima formato: STABILE all’idrolisi Inattivazione irreversibile delle transpeptidasi Analogia strutturale delle penicilline ed altri -lattamici con D-Ala-D-Ala Antibatterici From Patrick  Chimica Farmaceutica Benzilpenicillina e β-lattamici 1928 Fleming - colonia fungina Penicillium chrysogenum (Penicillium notatum) 1938 Dimostrazione di non tossità e attività antibatterica 1938 Isolato e purificato da Florey e Chain 1941 Prima sperimentazione clinica di successo 1944 Fermentazione su larga scala 1945 Dorothy Hodgkin-Crowfoot – Oxford University (Nobel 1964): Struttura cristallografia a raggi X 1957 Sintesi completa sviluppata da Sheehan 1958-60 Isolamento di 6-APA da Beecham Sviluppo di penicilline semisintetiche Scoperta di acido clavulanico e inibitori della β-lattamasi Antibatterici  Chimica Farmaceutica β-lattamici nucleo b-lattamico N (azetidinone) O H In pratica è il farmacoforo S S O N N N N O O O O Penam Penem Carbapenem Clavam (Oxapenam) penicilline faropenem tienamicine Acido clavulanico S O N N N NH O O O O Cefem Oxacefem Carbacefem Monobactam cefalosporine, latamoxef lorcabacef nocardicine cefamicine (aztreonam) Antibatterici  Chimica Farmaceutica Penicilline R= CH2 CH2 CO2H Penicillina G Benzil penicillina (Pen G) presente nel liquido di fermentazione dei cereali O CH2 OCH2 CO2H Penicillin V Fenossimetil penicillina (Pen V) Prima penicillina somministrata per os O H C N Catena laterale varia (diverso S Me R acido carbossilico nel mezzo di fermentazione) N Me O CO2H CYS VAL Antibatterici From Patrick  Chimica Farmaceutica Penicilline O H H H C N S Me R Catena N Me laterale