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booksmedicos.org I. GENERALIDADES La histamina y la serotonina, junto con las prostaglandinas, pertenecen a un grupo de compuestos endógenos conocidos como autacoides. Estas sustancias heterogéneas tienen estructuras y actividades farmacológicas ampliamente diferentes. Todas tienen la característica...

booksmedicos.org I. GENERALIDADES La histamina y la serotonina, junto con las prostaglandinas, pertenecen a un grupo de compuestos endógenos conocidos como autacoides. Estas sustancias heterogéneas tienen estructuras y actividades farmacológicas ampliamente diferentes. Todas tienen la característica común de ser formadas por los tejidos en que actúan y por lo tanto funcionan como hormonas locales. [Nota: el término “autacoide” proviene del griego autos (propio) y akos (agente medicinal o remedio)]. Los autacoides también difieren de las hormonas circulantes en que se producen por muchos tejidos más que en glándulas endocrinas específicas. Los fármacos descritos en este capítulos son ya sea autacoides o antagonistas autacoides (compuestos que inhiben la síntesis de ciertos autacoides o que interfieren con su interacción con receptores). II. HISTAMINA La histamina es un mensajero químico generado sobre todo en los mastocitos. La histamina, a través de múltiples sistemas receptores, media una amplia variedad de respuestas celulares, lo que incluye reacciones alérgicas e inflamatorias, secreción de ácido gástrico y neurotransmisión en partes del cerebro. Histamina no tiene aplicaciones clínicas, pero los agentes que inhiben la acción de la histamina (antihistamínicos o bloqueadores del receptor de histamina) tienen importantes aplicaciones terapéuticas. La figura 37-1 proporciona un resumen de los antihistamínicos. A. Ubicación, síntesis y liberación de histamina 1. Ubicación: histamina está presente en prácticamente todos los tejidos, con cantidades significativas en pulmones, piel, vasos sanguíneos y vías gastrointestinales (GI). Se encuentra en grandes concentraciones en los 882 booksmedicos.org booksmedicos.org mastocitos y los basófilos. Histamina funciona como un neurotransmisor en el cerebro. También ocurre como un componente de venenos y en secreciones de picaduras de insectos. Figura 37-1 Resumen de antihistamínicos. 2. Síntesis: histamina es una amina formada por la descarboxilación del aminoácido histidina por la enzima histidina descarboxilasa, que se expresa en células a lo largo del cuerpo, incluyendo neuronas, células parietales gástricas, mastocitos y basófilos (figura 37-2). En los mastocitos, histamina se almacena en los gránulos. La histamina si no esta almacenada es inactivada rápidamente por la enzima aminooxidasa. 3. Liberación de histamina: muy a menudo, histamina es solo uno de los varios mediadores químicos liberados en respuesta a un estímulo. El estímulo para la liberación de histamina de los tejidos pueden incluir la destrucción de las células como resultado de frío, toxinas de microorganismos, venenos de insectos y arañas y traumatismos. Las alergias y anafilaxis también pueden desencadenar una liberación significativa de histamina. Figura 37-2 Biosíntesis de histamina. B. Mecanismo de acción La histamina liberada en respuesta a ciertos estímulos ejerce sus efectos al unirse a 883 booksmedicos.org booksmedicos.org varios tipos de receptores de histamina (H1, H2, H3 y H4). Los receptores H1 y H2 se expresan ampliamente y son los blancos de fármacos con utilidad clínica. Histamina tiene un amplio rango de efectos farmacológicos que están mediados tanto por receptores H1 como H2. Por ejemplo, los receptores H1 son importantes en la producción de contracción de músculo liso y mayor permeabilidad capilar (figura 37-3). Histamina promueve la vasodilatación de los vasos sanguíneos pequeños al hacer que el endotelio vascular libere óxido nítrico. Además, histamina puede promover la secreción de citocinas proinflamatorias en varios tipos celulares y en tejidos locales. Los receptores de histamina H1 median muchos procesos patológicos, lo que incluye rinitis alérgica, dermatitis atópica, conjuntivitis, urticaria, broncoconstricción, asma y anafilaxis. Asimismo, histamina estimula a las células parietales en el estómago, causando un aumento en la secreción de ácido a través de la activación de los receptores H2. C. Papel en la alergia y la anafilaxis Los síntomas que resultan de la inyección intravenosa de histamina son similares a los relacionados con el choque anafiláctico y las reacciones alérgicas. Estos incluyen contracción del músculo liso de las vías respiratorias, estimulación de las secreciones, dilatación y aumento de la permeabilidad de los capilares y estimulación de las terminaciones nerviosas sensoriales. Los síntomas relacionados con alergia y choque anafiláctico resultan de la liberación de ciertos mediadores de sus sitios de almacenamiento. Estos mediadores incluyen histamina, serotonina, leucotrienos y el factor quimiotáctico eosinofílico de anafilaxis. En algunos casos, estos mediadores causan una reacción alérgica, produciendo, por ejemplo, acciones en la piel o las vías respiratorias. Bajo otras condiciones, estos mediadores pueden causar una respuesta anafiláctica completa. Se cree que la diferencia entre estas dos situaciones resulta de diferencias en los sitios para los cuales se liberan mediadores y sus tasas de liberación. Por ejemplo, si la liberación de histamina es lo bastante lenta para permitir su inactivación antes de que entre en el torrente sanguíneo, resulta una reacción alérgica local. Sin embargo, si la liberación de histamina es demasiado rápida para una inactivación eficiente, ocurre una reacción anafiláctica completa. 884 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 37-3 Acciones de la histamina. III. ANTIHISTAMINAS H1 El término antihistamina se refiere sobre todo a los clásicos bloqueadores del receptor H1. Los bloqueadores del receptor H1 pueden dividirse en fármacos de primera y segunda generaciones (figura 37-4). Los fármacos de primera generación más antiguos siguen usándose ampliamente, debido a que son efectivos y económicos. Sin embargo, la mayoría de estos fármacos penetran en el sistema nervioso central (SNC) y causan sedación. Asimismo, tienden a interactuar con otros receptores, produciendo una variedad de efectos adversos no deseados. En contraste, los agentes de segunda generación son específicos para receptores H1 periféricos. Los antihistamínicos de segunda generación se hacen polares, sobre todo al añadir grupos carboxilo (p. ej., cetiricina es el derivado carboxilado de hidroxizina) y, por tanto, estos agentes no penetran en la barrera hematoencefálica y causan menos depresión del SNC que los fármacos de primera generación. Entre los agentes de segunda generación, desloratadina, fexofenadina y loratadina muestran la mejor sedación (figura 37-5). Cetiricina y levocetiricina son agentes de segunda generación parcialmente sedantes. 885 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 37-4 Resumen de las ventajas y desventajas terapéuticas de algunos agentes bloqueadores del receptor de histamina H1. A. Acciones La acción de todos los bloqueadores del receptor H1 es cualitativamente similar. La mayoría de estos compuestos no influye sobre la formación o liberación de histamina. Más bien, bloquean la respuesta mediada por receptor de un tejido blanco. Son mucho más efectivos para prevenir síntomas que para revertirlos una vez que han ocurrido. Sin embargo, la mayoría de estos agentes tienen efectos adicionales no relacionados con su capacidad de bloquear los receptores H1. Estos efectos reflejan la unión de los antagonistas del receptor H1 a los receptores colinérgicos, adrenérgicos o serotoninérgicos (figura 37-6). Por ejemplo, ciproheptadina también actúa como un antagonista de serotonina sobre el centro del apetito, lo que resulta en la estimulación del apetito. Los antihistamínicos como azelastina y ketotifeno también tienen efectos estabilizadores de los mastocitos además de sus efectos bloqueadores del receptor de histamina. B. Usos terapéuticos 1. Condiciones alérgicas e inflamatorias: los bloqueadores del receptor H1 son útiles para tratar y prevenir las reacciones alérgicas causadas por antígenos que actúan sobre el anticuerpo inmunoglobulina E. Por ejemplo, los antihistamínicos orales son los fármacos de elección para controlar los síntomas de la rinitis y la urticaria alérgicas debido a que la histamina es el principal mediador liberado por los mastocitos. Los antihistamínicos oftálmicos, como azelastina, olopatadina, ketotifeno y otros son útiles para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica. Sin embargo, los bloqueadores del 886 booksmedicos.org booksmedicos.org receptor H1 no están indicados para tratar el asma bronquial, debido a que histamina es solo uno de varios mediadores que son responsables de causar reacciones bronquiales. [Nota: epinefrina tiene acciones sobre el músculo liso que son opuestas a las de histamina. Actúa a través de los receptores β2 en el músculo liso, causando relajación mediada por AMPc. Por lo tanto, epinefrina es el fármaco de elección para tratar la anafilaxis sistémica y otros trastornos que implican la liberación masiva de histamina]. Figura 37-5 Potencial relativo para causar somnolencia en pacientes que reciben antihistamínicos H1 de segunda generación. Figura 37-6 Efectos de los antihistamínicos H1 en los receptores de unión a histamina, adrenérgicos, colinérgicos y serotoninérgicos. SNC = sistema nervioso central. 2. Cinetosis y náusea: junto con el agente antimuscarínico escopolamina, ciertos bloqueadores del receptor H1, como difenhidramina, dimenhidrinato (una combinación química de difenhidramina y un derivado clorado de teofilina), ciclicina, meclicina y prometazina, son los agentes más efectivos para la prevención de los síntomas de cinetosis. No suelen ser efectivos si los síntomas ya están presentes y, por lo tanto, deben tomarse antes del viaje programado. Los antihistamínicos previenen o disminuyen la náusea y el vómito mediados 887 booksmedicos.org booksmedicos.org tanto por la vía quimiorreceptora como por la vestibular. La acción antiemética de estos medicamentos parece deberse a su bloqueo de los receptores centrales H1 y muscarínicos M1. Meclicina también es útil para el tratamiento del vértigo relacionado con trastornos vestibulares. 3. Insomnio: aunque no son el medicamento de elección, muchos antihistamínicos de primera generación, como difenhidramina y doxilamina, tienen fuertes propiedades sedantes y se usan en el tratamiento del insomnio. El uso de antihistamínicos H1 de primera generación está contraindicado en el tratamiento de los individuos que realizan trabajos en que es fundamental estar despierto. Los antihistamínicos de segunda generación no tienen efectos somníferos. C. Farmacocinética Los bloqueadores del receptor H1 se absorben bien después de su administración oral, con concentraciones séricas máximas que ocurren en 1 a 2 horas. El promedio de la vida media plasmática es de 4 a 6 horas, excepto para meclicina y los agentes de segunda generación, entre los que es de 12 a 24 horas, permitiendo una dosificación una vez al día. Los bloqueadores del receptor H1 de primera generación se distribuyen en todos los tejidos, incluyendo el SNC. Todos los antihistamínicos H1 de primera generación y algunos antihistamínicos H1 de segunda generación, como desloratadina y loratadina, son metabolizados por el sistema hepático del citocromo P450. Levocetiricina es el enantiómero activo de cetiricina. Cetiricina y levocetiricina se excretan sobre todo sin cambios en la orina y fexofenadina se excreta sobre todo sin cambio en las heces. Después de una sola dosis oral, el inicio de acción ocurre en un lapso de 1 a 3 horas. Azelastina, olopatadina, ketotifeno, alcaftadina, bepotasina y emedastina están disponibles en formulaciones oftálmicas que permiten una administración tisular más dirigida. Azelastina y olopatadina también tienen formulaciones intranasales. D. Efectos adversos Los bloqueadores del receptor H1 de primera generación tienen una baja especificidad, interactuando no solo con los receptores de histamina, sino también con los receptores colinérgicos muscarínicos, receptores α-adrenérgicos y receptores de serotonina (figura 37-6). El grado de interacción de estos receptores y, como resultado, la naturaleza de los efectos secundarios, varían con la estructura del fármaco. Algunos efectos secundarios pueden ser indeseables y otros pueden tener un valor terapéutico. Asimismo, la incidencia y gravedad de reacciones adversas para un fármaco determinado varía entre sujetos individuales. 1. Sedación: Los antihistamínicos H1 de primera generación, como clorfeniramina, difenhidramina, hidroxizina y prometazina se unen a los receptores H1 y bloquean el efecto neurotransmisor de histamina sobre el SNC. La reacción adversa observada con mayor frecuencia es la sedación (figura 377); sin embargo, difenhidramina puede causar hiperactividad paradójica en niños pequeños. Otras acciones centrales incluyen fatiga, mareo, falta de 888 booksmedicos.org booksmedicos.org coordinación y temblores. Los pacientes de edad avanzada son más sensibles a estos efectos. La sedación es menos frecuente con los fármacos de segunda generación, debido a que no entran al SNC con facilidad. Los antihistamínicos H1 de segunda generación son específicos para los receptores H1 periféricos. 2. Otros efectos: los antihistamínicos de primera generación ejercen efectos anticolinérgicos, conduciendo a sequedad en el pasaje nasal y la cavidad oral. También pueden causar visión borrosa y retención de orina. La reacción adversa más frecuente relacionada con antihistamínicos de segunda generación es cefalea. Las formulaciones tópicas de difenhidramina pueden causar reacciones de hipersensibilidad local como dermatitis por contacto. 3. Interacciones farmacológicas: la interacción de los bloqueadores del receptor H1 con otros fármacos puede causar consecuencias graves como potenciación de los efectos de otros depresores del SNC, lo que incluye alcohol. Los pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), por ejemplo fenelcina, no deben tomar antihistamínicos debido a que los inhibidores de la MAO pueden exacerbar los efectos sedantes y anticolinérgicos de los antihistamínicos. Además, los antihistamínicos de primera generación (difenhidramina y otros) con acciones anticolinérgicas (antimuscarínicas) pueden disminuir la efectividad de los inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina y galantamina) en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 4. Sobredosis: aunque el margen de seguridad de los bloqueadores del receptor H1 es relativamente alto y la toxicidad crónica es rara, la intoxicación aguda es relativamente frecuente, en especial en niños pequeños. Los efectos más frecuentes y peligrosos de la intoxicación aguda son los del SNC, que incluyen alucinaciones, excitación, ataxia y convulsiones. De no tratarse, el paciente puede experimentar coma más profundo y colapso del sistema cardiorrespiratorio. 889 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 37-7 Algunos efectos adversos observados con antihistamínicos. PA = presión arterial. IV. BLOQUEADORES DEL RECEPTOR DE HISTAMINA H2 Los bloqueadores del receptor de histamina H2 tienen poca afinidad, si acaso, por los receptores H1. Aunque los antagonistas del receptor de histamina H2 (antagonistas H2 o bloqueadores del receptor H2) bloquean las acciones de la histamina en todos los receptores H2, su principal uso clínico es como inhibidores de la secreción del ácido gástrico en el tratamiento de las úlceras y la pirosis. Los bloqueadores del receptor H2 cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina se analizan en el capítulo 40. V. SEROTONINA La serotonina es un neurotransmisor dentro del sistema nervioso entérico y el SNC. Desempeña un papel en la vasoconstricción, inhibición de la secreción gástrica y estimulación de la contracción de músculo liso. Dentro de las vías gastrointestinales, puede servir como una hormona local para influir sobre la motilidad y secreción 890 booksmedicos.org