Capítulo 7. Genética Bioquímica: Trastornos del Metabolismo PDF

Genética bioquímica: trastornos del metabolismo Cada uno de nosotros está compuesto de un gran número de moléculas complejas ordenadas jerárquicamente en el espacio para formar células, tejidos, órganos y, en última instancia, un ser humano completo. Estas moléculas están construidas a partir de elementos individuales que pueden sintetizarse de manera endógena u obtenerse del entorno. Una vez creadas, las moléculas no son estáticas. En realidad, se sintetizan, degradan, excretan y a veces reciclan de manera continua en una danza metabólica estrictamente coreografiada. Cada proceso metabólico consiste en una secuencia de pasos catalíticos en los que intervienen enzimas codificadas por genes. Normalmente, estos genes se replican con una gran fidelidad y los sistemas siguen funcionando eficazmente generación tras generación. En ocasiones, las mutaciones reducen la eficacia de las enzimas codificadas hasta un punto en el que no puede producirse un metabolismo normal. Estas variantes del metabolismo fueron reconocidas por Archibald Garrod a principios del siglo xx, basándose en parte en sus estudios de la alcaptonuria (AKU, del inglés alkaptonuria ). Garrod advirtió que estas variantes ilustraban «individualidades químicas» y llamó a estos trastornos «errores innatos del metabolismo», sentando así las bases de la genética bioquímica contemporánea. La AKU es un trastorno infrecuente en el que el ácido homogentísico (HGA), un metabolito intermedio del metabolismo de la fenilalanina y la tiro sin a (fig. 7-1 ), se excreta en grandes cantidades en la orina, provocando su oscurecimiento. Por este motivo la denominación clásica de la AKU es «enfermedad de la orina negra». Además, un producto de la oxidación del HGA se deposita directamente en los tejidos conectivos, lo que resulta en pigmentación anormal y artritis debilitante. Garrod propuso en 1902 que la AKU estaba causada por una deficiencia de la enzima que normalmente parte el anillo aromático del HGA. Cincuenta años después, se determinó que la AKU tiene su origen en un fallo de la síntesis de la homogentisato 1,2dioxigenasa (HGO). No obstante, hasta 1996, los científicos no identificaron el gen que está alterado en la AKU, basándose en la homología con un gen que codifica la enzima HGO aislado a partir de una especie de hongo. La región codificante de HGO comprende 14 exones distribuidos en 54 kb de DNA. Muchas de las mutaciones identificadas en HGO codifican proteínas que no muestran actividad de la HGO cuando se expresan in vitro. Esto indica que la AKU está causada por una mutación de pérdida de función, lo que confirma la hipótesis planteada por Garrod hace más de un siglo. ► 132 Casi todos los procesos bioquímicos del metabolismo humano están catalizados por enzimas. Las variaciones de la actividad enzimática en los seres humanos son frecuentes y una minoría de estas variantes causa enfermedad. Estos conceptos fueron introducidos por Archibald Garrad y ejemplificados por sus estudios de la alcaptonuria. VARIANTES DELMETABOLISMO Prevalenciade la enfermedadmetabólica Hasta la fecha se han descrito cientos de errores innatos del metabolismo diferentes y la mayoría son infrecuentes. En conjunto, sin embargo, los trastornos metabólicos representan un porcentaje sustancial de la morbimortalidad directamente atribuible a enfermedad genética (tabla 7-1). Mediante un cálculo conservador, un estudio situó la incidencia de los trastornos metabólicos aproximadamente en 1 de cada 2.500 nacimientos o el 10% de las enfermedades monogénicas de los niños. Además, estamos empezando a comprender que los diferentes alelos de los genes que codifican enzimas pueden alterar el riesgo de sufrir numerosas enfermedades comunes como la diabetes, la cardiopatía, el ictus yel cáncer. El diagnóstico de un trastorno metabólico puede ser complicado ( comentario clínico 7-1 ); así, la morbilidad asociada a los defectos metabólicos probablemente está infraestimada. En la década de 1970 se diagnosticó en muchos niños una encefalopatía metabólica aguda y con frecuencia mortal denominada síndrome de Reye. En las décadas posteriores descubrimos que algunos niños con una encefalopatía indistinguible del síndrome de Reye tenían un defecto del ciclo de la urea que producía hiperamonemia (concentraciones elevadas de amoníaco circulante) y muerte. El reconocimiento del síndrome de Reye como fenocopia de un defecto del ciclo de la urea es importante porque, además de la asistencia de soporte*, los niños pueden recibir ahora tratamiento directo para los defectos del ciclo de la urea. De igual modo, en la exploración postmórtem, se ha hallado que algunos niños fallecidos por el síndrome de la muerte súbita (SMS) tienen un defecto del metabolismo de los ácidos grasos. Se trata también de trastornos tratables en los cuales es posible evitar los episodios potencialmente mortales con una atención adecuada. ► Aunque los trastornos metabólicos individuales son infrecuentes, su contribución total directa e indirecta a la morbimortalidad es sustancial. *La asistencia de soporte es la que soporta las funciones elementales del cuerpo, como el mantenimiento del equilibrio de líquidos, la oxigenación y la presión arterial, pero no pretende tratar el proceso patológico directamente. © 2016. Elsevier Espaüa, S.L.U. Reservados todos los derechos CAPÍTULO 7 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo Fenilalanina Fenilalanina hidroxilasa (1) (2) Tirosina aminotransferasa Tirosinasa Melanina 4-hidroxifenilpiruvato 4-hidroxifenilpiruvato oxidasa Ácido homogentísico (3) Ácido homogentísicc oxidasa Maleilacetoacetato Maleilacetoacetato isomerasa Fumarilacetoacetato (4) Fumarilacetoacetato hidrolasa Fumarato + Acetoacetato FIG 7-1 Vía principal del metabolismo de la fenilalanina. Diferentes defectos enzimáticos de esta vía causan fenilcetonuria clásica (1 ), albinismo oculocutáneo tirosinasa negativo (2), alcaptonuria (3) y tirosinemia de tipo 1 (4). Herenciade lostrastornosmetabólicos La mayoría de los trastornos metabólicos se heredan en un patrón autosómico recesivo: sólo están afectados los individuos con dos alelos mutantes. Aunque un alelo mutante produce una actividad enzimática reducida o inexistente (pérdida de función), normalmente no altera la salud de un portador heterocigótico. Dado que se han identificado muchos de los genes que codifican enzimas causantes de enfermedad y se han caracterizado sus mutaciones, se dispone de pruebas de detección de portadores y diagnóstico prenatal para muchos trastornos metabólicos. No obstante, el análisis de muestras de sangre seca para detectar valores elevados e de metabolitos en el período neonatal (p. ej., para la fenilcetonuria ::, ~ y la galactosemia; v. cap. 13) sigue siendo la prueba de cribado :9 poblacional de uso más común para los trastornos metabólicos. La -~ ampliación del cribado neonatal que detecta decenas de trastornos B ¡¡¡ diferentes comprobando la presencia de metabolitos anormales en -~ la sangre es habitual. A medida que la tecnología de la detección de :;; alelos mutantes en el DNA evoluciona hacia pruebas más rápidas ·g. 2 y eficaces, es probable que se incorporen cribados poblacionales & para otros trastornos..~ ~ ► La mayoría de los errores congénitos del meta© bolismo se heredan en un patrón autosómico recesivo. Normalmente el estado de portador no está asociado a morbilidad. El uso de pruebas diagnósticas y de detección de portadores para muchos trastornos está cada vez más generalizado. Tiposde procesosmetabólicos Los trastornos metabólicos se han clasificado de muchas maneras diferentes en función de los efectos patológicos de la vía bloqueada (p. ej., ausencia de producto final, acumulación de sustrato); las diferentes clases funcionales de proteínas (p. ej., receptores, hormonas); los cofactores asociados (p. ej., metales, vitaminas), y las vías afectadas (p. ej., glucólisis, ciclo del ácido cítrico). Cada una de ellas tiene ventajas e inconvenientes y ninguna abarca todos los trastornos metabólicos. Sin embargo, la clasificación que integra en mayor grado nuestros conocimientos de la biología celular, la fisiología y la anatomopatología de los trastornos metabólicos clasifica los defectos del metabolismo en función de los tipos de procesos que están alterados. DEFECTOS DELOSPROCESOS METABÓLICOS Casi todas las reacciones bioquímicas del cuerpo humano están controladas por enzimas, que actúan de catalizadores. Las propiedades catalizadoras de las enzimas suelen aumentar las velocidades de reacción en más de un millón de veces. Estas reacciones están implicadas en la síntesis, la transferencia, el uso y la degradación de las biomoléculas para construir y mantener las estructuras internas de las células, los tejidos y los órganos. Las biomoléculas pueden dividirse en cuatro grupos primarios: ácidos nucleicos, proteínas, carbohidratos y lípidos. Las principales vías metabólicas que metabolizan estas moléculas son la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico, la derivación de las pentosas fosfato, la gluconeogénesis, la síntesis y el almacenamiento del glucógeno y los ácidos grasos, las vías de degradación, la producción de energía y los sistemas de transporte. A continuación analizaremos cómo los defectos de cada una de estas vías metabólicas pueden causar enfermedad humana. Metabolismode loscarbohidratos Debido a las numerosas aplicaciones distintas que tienen en todos los organismos, los carbohidratos son la sustancia orgánica más abundante en la Tierra. Funcionan como sustratos para la producción y el almacenamiento de energía, como intermediarios de las vías metabólicas y como armazón estructural del DNA y el RNA. En consecuencia, los carbohidratos representan una proporción importante de la alimentación humana y se metabolizan en tres monosacáridos principales: glucosa, galactosa y fructosa. La galactosa y la fructosa se convierten en glucosa antes de la glucólisis. La no utilización eficaz de estos azúcares explica la mayoría de los errores congénitos del metabolismo humano de los carbohidratos. Galactosa El trastorno monogénico más frecuente del metabolismo de los carbohidratos, la galactosemia por deficiencia de transferasa (galactosemia clásica) afecta a 1 de cada 50.000 recién nacidos. La mayoría de los casos están causados por mutaciones del gen que codifica la galactosa- !-fosfato (GAL-1-P) uridiltransferasa CAPÍTULO 7 TABLA 7-1 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo Trastornos del metabolismo NOMBRE PREVALENCIA Trastornos de los carbohidratos Galactosemia clásica 1/35 000-1/60.000 Intolerancia a la fructosa hereditaria 1/20.000 Fructosuria Hipolactasia (adulta) Diabetes mellitus de tipo 1 Diabetes mellitus de tipo 2 Diabetes del adulto de inicio juvenil (MODY) -1/100.000 Frecuente 1/400 (europeos) 1/20 -1/400 Trastornos de los aminoácidos Fenilcetonuria Tirosinemia (tipo 1) Enfermedad del jarabe de arce 1/10.000 1/100.000 1/180.000 Alcaptonuria Homocistinuria Albinismo oculocutáneo Cistinosis Cistinuria 1/250.000 1/340 000 1/35.000 1/100.000 1/7.000 PRODUCTO GÉNICO MUTANTE UBICACIÓN CROMOSÓMICA Galactosa-1-fosfato uridiltransferasa Fructosa 1,6-bisfosfato aldolasa Fructocinasa Lactasa Múltiples Múltiples Múltiples 9p13 Fenilalanina hidroxilasa Fumarilacetoacetato hidrolasa Deshidrogenasa de cetoácidos a de cadenas ramificadas (múltiples subunidades) Oxidasa del ácido homogentfsico Cistationina sintasa ~ Tirosinasa CTNS SLC3A 1 (tipo 1) SLC7A9 (tipos 11y 111) 12q24 15q23-25 Múltiples loci 9q13-q32 2p23 2q21 Poligénica Poligénica Múltiples loci 3q2 21q2 11q 17p13 2p 19q13 Trastornos de los lípidos 1p31 1/10.000 Acil-CoA deshidrogenasa de cadena media Acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga Li7-esterol reductasa 1/20.000 Rara Metilmalonil-CoA mutasa Propionil-CoA carboxilasa 6p 13q32;3q 1/60.000 1/300.000 1/250.000 Ornitina carbamil transferasa Carbamil fosfato sintetasa 1 Sintetasa del ácido argininosuccfnico Xp21 2p 9q34 Rara Múltiples loci Rara Rara Péptidos de la citocromo oxidasa Piruvato carboxilasa Piruvato descarboxilasa, E1a 11q Xp22 Rara Múltiples genes nucleares Múltiples loci ATP7B ATP7A HFE 13q14 Xq13 6p21 SLC39A4 8q24 MCAD De 1/1.000 a 1/15.000 VLCAD 1/30.000 Trastornos de los ácidos orgánicos Acidemia metilmalónica Acidemia propiónica Defectos del ciclo de la urea Deficiencia de ornitina transcarbamilasa Deficiencia de carbamil fosfato sintetasa Deficiencia de sintetasa del ácido argininosuccfnico Defectos de la producción de energía Deficiencia de oxidasa del citocromo c Deficiencia de piruvato carboxilasa Deficiencia del complejo de la piruvato deshidrogenasa (E,) Deficiencia de NADH-CoQ reductasa Defectos del transporte de los metales pesados Enfermedad de Wilson 1/50.000 Enfermedad de Menkes 1/250.000 Hemocromatosis De 1/200 a 1/400 (europeos) Acrodermatitis enteropática Rara 17p13.1 11q12-q13 MCAD, acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena media; SLO, sfndrome de Smith-Lemli-Opitz; VLCAD, acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga. CAPÍTULO 7 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo COMENTARIO CLÍNICO 7-1 Diagnósticode untrastornometabólico Las formas de presentación de las personas con errores congénitos del metabolismo son muy variables. Durante la gestación, normalmente la unidad materno-placentaria proporciona los nutrientes esenciales e impide la acumulación de sustratos tóxicos. Así, rara vez un feto es sintomático. Sin embargo, tras el nacimiento, las personas con trastornos metabólicos pueden presentar los síntomas iniciales entre el primer día de vida y la etapa adulta. La forma de presentación puede ser repentina y caracterizarse por alteraciones importantes de la homeostasis e incluso muerte. Por el contrario, el trastorno puede ser de inicio gradual, con sólo alteraciones leves en el funcionamiento durante largos períodos. En la mayoría de los trastornos metabólicos, el período presintomático y el inicio de los síntomas se sitúan en algún punto entre estos dos extremos. Ejemplo de ello es el siguiente caso. Anthony es un niño latinoamericano de 9 meses que acude al Servicio de Urgencias con sus padres. Éstos refieren que ha estado irritable y con vómitos durante 36 h y que en las últimas 12 h muestra una somnolencia creciente. Solicitaron atención médica porque era difícil despertar a Anthony para darle de comer. En los antecedentes personales patológicos de Anthony no hay nada destacable. Tiene una hermana sana de 8 años y tenía un hermano que murió en la cuna a los 7 meses. Se llevó a cabo una investigación de las causas de la muerte del hermano y se realizó una autopsia. Las conclusiones concordaban con el síndrome de la muerte súbita (SMS). Anthony está hospitalizado y presenta hipoglucemia (baja concentración de glucosa sérica), ligera acidemia (pH sérico < 7,4)e hiperamonemia (amoníaco plasmático elevado). La infusión intravenosa de glucosa mejora de manera transitoria el nivel de alerta, pero se vuelve comatoso y muere 5 días después. La autopsia revela edema cerebral (inflamación del cerebro) notable e infiltración de grasa en el hígado que coincide con un diagnóstico de síndrome de Reye. La madre de Anthony está preocupada por la posible relación de las muertes de sus dos hijos, especialmente porque vuelve a estar embarazada. Se le dice que las causas de la muerte no están relacionadas y que es improbable que ninguno de los trastornos vuelva a darse en su familia. Un años después su hija de 6 meses, María, es hospitalizada por tercera vez debido a letargo y cansancio. Las pruebas analíticas revelan hipoglucemia moderada, hiperamonemia y cetonuria (cetonas en la orina). Las pruebas adicionales, que incluyen la medición de los ácidos orgánicos en la orina*, los aminoácidos séricos y las carnitinas plasmáticas libres y esterificadas, indican que María tiene un defecto de la oxidación de los ácidos grasos. Se inicia un tratamiento con glucosa intravenosa, carnitina oral y restricción de las grasas a no más del 20% de sus necesidades calóricas. Estudios bioquímicos y moleculares más específicos confirman que Marra tiene deficiencia de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD). Las pruebas moleculares realizadas con los tejidos preservados de las autopsias de los hermanos fallecidos de Marra indican que también padecían deficiencia de la MCAD. La hermana mayor asintomática de Marra muestra una afectación similar. Las dos niñas están sanas 2 años después, con una alimentación baja en grasas y aporte complementario de carnitina. Tienen un nuevo hermano pequeño al que se le realizó la prueba de detección prenatal de deficiencia de MCAD con resultado negativo. Las distintas formas de presentación de la deficiencia de MCAD en esta familia (muerte súbita, enfermedad aguda, enfermedad crónica y asintomática) ilustran la variabilidad fenotípica que suele observarse en las personas con errores congénitos del metabolismo, incluso en quienes tienen una mutación idéntica. Así, podría no haber un cuadro clínico específico de la enfermedad. A menudo es el ojo clínico de los profesionales sanitarios lo que lleva a realizar las pruebas necesarias para identificar un trastorno metabólico. El tratamiento complementario puede salvar la vida del paciente y debe iniciarse antes de la determinación del diagnóstico. No obstante, es imprescindible intentar ofrecer, de manera prudente, un diagnóstico específico, ya que puede tener importantes implicaciones para la familia (p. ej., pruebas prenatales, tratamiento sintomático). El tratamiento de la deficiencia de MCAD es completamente eficaz en la prevención de la muerte prematura por los efectos tóxicos de los intermediarios de los ácidos grasos acumulados. *Los ácidos orgánicos son ácidos basados en el carbono que se producen en el metabolismo intermedio y normalmente no se acumulan en el plasma o la orina más allá de las capacidades de estos líquidos. (fig. 7-2). Este gen está compuesto de 11 exones distribuidos en 4 kb de DNA y aproximadamente el 70% de los alelos causantes de galactosemia en las personas con origen en Europa occidental tienen una única mutación de sentido erróneo en el exón 6, p.Ql88R. Como consecuencia de la menor actividad de la GAL-1-P uridiltransferasa, las personas afectadas no pueden convertir eficazmente la galactosa en glucosa; por consiguiente, la galactosa se metaboliza en galactitol y galactonato (v. fig. 7-2). Aunque la galactosa y sus metabolitos se acumulan en numerosos tejidos, la fisiopatología de la galactosemia clásica no se conoce bien. Normalmente la galactosemia clásica se manifiesta en el período neonatal con mala succión, falta de crecimiento e ictericia. Si no se trata, habitualmente se sigue de septicemia, hiperamonemia y shock mortal. Aproximadamente el 10% de los niños presentan cataratas (opacificación del cristalino del ojo). El cribado neonatal de la galactosemia está generalizado y la mayoría de las personas son identificadas cuando empiezan a manifestar los síntomas. La identificación temprana permite el tratamiento inmediato, que consiste en gran parte en eliminar la galactosa de la alimentación. Esto reduce de manera sustancial la morbilidad asociada a los efectos agudos de las concentraciones elevadas de metabolitos de la galactosa. Las discapacidades a largo plazo pueden ser poco crecimiento, retraso del desarrollo, problemas del habla e insuficiencia ovárica en las mujeres. Se cree que estas secuelas están causadas por la producción endógena de galactosa. Los efectos de un tratamiento dietético prospectivo en la prevalencia de estas secuelas a largo plazo no están tan claros. Los estudios iniciales indicaban que el efecto era inexistente, pero a medida que se dispone de más datos longitudinales, parece que los pacientes que recibieron tratamiento dietético en las etapas iniciales de la vida tienen un resultado cognitivo normal. 1El retraso del desarrollo es la consecución tardía de los hitos motores, del habla o cognitivos correspondientes a la edad; los resultados del retraso del desarrollo oscilan entre paciente normal y retraso mental profundo. CAPÍTULO 7 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo La galactosemia también puede tener su origen en mutaciones de los genes que codifican la galactocinasa o la uridina difosfato (UDP) galactosa-4-epimerasa (v. fig. 7-2). La deficiencia de galactocinasa está asociada a la formación de cataratas, pero no causa fallo del crecimiento, discapacidad intelectual ni enfermedad hepática. El tratamiento de la deficiencia de galactocinasa también es restringir la galactosa en la alimentación. La deficiencia de UDP-galactosa-4-epimerasa puede limitarse a los eritrocitos y leucocitos, sin causar efectos nocivos, o ser sistémica y producir síntomas similares a los de la galactosemia clásica. El tratamiento Aldolasa ~---~ Oxidasa ~---~ reductasa 1Galactonato 1--====t Galactosa 1;::::====~ Galactocinasa UDP-glucosa + está dirigido a reducir la ingestión de galactosa en la alimentación, pero no tan estrictamente como en los pacientes con galactosemia clásica porque es necesario aportar algo de galactosa para producir UDP-galactosa destinada a la síntesis de algunos carbohidratos complejos. ► Galactitol GAL-1-P Fructosa Se han descrito tres defectos autosómicos recesivos del metabolismo de la fructosa. El más frecuente está causado por mutaciones del gen que codifica la fructocinasa hepática. Esta enzima cataliza la primera etapa del metabolismo de la fructosa alimentaria, la conversión a fructosa-1-fosfato (fig. 7-3). La inactivación de la fructocinasa hepática provoca fructosuria asintomática (presencia de fructosa en la orina). En cambio, la intolerancia hereditaria a la fructosa (HFI) produce mala alimentación, falta de crecimiento, insuficiencia hepática y renal y muerte. La HFI está causada por una deficiencia de fructosa 1,6-bisfosfato aldolasa en el hígado,la corteza renal y el intestino delgado. Los niños y adultos con HFI son asintomáticos a menos que ingieran fructosa o sacarosa (un azúcar compuesto Glucosa 1-fosfato Galactosa 1-fosfato UDP-galactosa 4-epimerasa UDP galactosa La galactosemia es uno de los trastornos hereditarios más frecuentes del metabolismo de los carbohidratos. El cribado neonatal de la galactosemia está generalizado. La identificación temprana permite el tratamiento inmediato, que consiste en gran parte en eliminar la galactosa de la alimentación. Las mutaciones del gen que codifica la GAL-1-P uridiltransferasa son la causa más frecuente de galactosemia. Glucolípidos Glucoproteínas FIG 7-2 Vías principales del metabolismo de la galactosa. La anomalía enzimática más frecuente que causa galactosemia es un defecto de la GAi.:1-P uridiltransferasa. Los defectos de la galactocinasa o de la UDP-galactosa-4-epimerasa son causas de galactosemia mucho menos habituales. GAL, galactosa; UDP, uridina difosfato. Glucosa Glucocinasa (1) Fructosa-6fosfato Fructosa 1,6fosfatasa (8) DHA-P l'llj.... --t.►I Fosfoglucosa isomerasa Glucosa-6fosfato Fosfofructocinasa Fosfoglucomutasa (7) Fructosa 1,6-bisfosfato Glucosa 1-fosfato --~~~---'! Fructoaldolasa (4) Gluconeogénesis Fructosa 1-fosfato Glucólisis UDPglucosa UDPG pirofosforilasa Fosforilasa + (5) Enzima desramificadora Piruvato Glucógenoi.-----Glucógenosintetasa + (6) Enzima desramificadora Fructocinasa (3) Fructosa Glucosa-6fosfatasa (2) Lactato FIG 7-3 Resumen del metabolismo de la glucosa, la fructosa y el glucógeno. Los defectos enzimáticos de esta vía causan hiperglucemia (1), enfermedad de Von Gierke (2), fructosuria (3), intolerancia hereditaria a la fructosa (4), enfermedad de Cori (5), enfermedad de Anderson (6), enfermedad de Tarui (7) y deficiencia de fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa) (8). UDP, uridina difosfato. CAPÍTULO 7 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo de fructosa y glucosa). Los niños amamantados se vuelven sintomáticos con la adición de frutas y verduras en su alimentación. Los lactantes pueden sobrevivir hasta la infancia porque evitan los alimentos que consideran nocivos, por lo que ellos mismos limitan la ingestión de fructosa. La prevalencia de la HFI puede llegar a 1 de cada 20.000 nacimientos, y desde la clonación del gen que codifica la fructosa-1-fosfato aldolasa se han hallado diferencias en la distribución geográfica de los alelos mutantes. La deficiencia de fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa) hepática causa alteración de la gluconeogénesis, hipoglucemia (concen tración reducida de glucosa circulante) y acidemia metabólica grave (pH sérico < 7,4). Normalmente, los niños afectados requieren tratamiento poco después del nacimiento, aunque se han comunicado casos diagnosticados en un momento posterior de la infancia. Si los pacientes reciben un tratamiento adecuado durante la infancia, el crecimiento y el desarrollo parecen normales. Se han hallado varias mutaciones en el gen que codifica la FBPasa, algunas de las cuales codifican proteínas mutantes que son inactivas in vitro. ► La deficiencia asintomática de la fructocinasa es el defecto más frecuente del metabolismo de la fructosa. La intolerancia hereditaria a la fructosa es menos prevalente, pero está asociada a problemas mucho más graves. Glucosa Las anomalías del metabolismo de la glucosa representan los errores más frecuentes del metabolismo de los carbohidratos. No obstante, las causas de estos trastornos son heterogéneas e incluyen factores tanto ambientales como genéticos. Históricamente, los trastornos asociados a concentraciones elevadas de glucosa plasmática (hiperglucemia) se han clasificado en tres categorías: diabetes mellitus de tipo 1 (DMTl), diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2) y diabetes del adulto de inicio juvenil (MODY, del inglés maturity-onset diabetes of the young), de la que hay muchos subtipos. La DMTl está asociada a concentraciones de insulina plasmática reducidas o inexistentes y suele manifestarse en la infancia. La DMT2 se caracteriza por resistencia a la insulina y, en la mayoría de los casos, inicio en la etapa adulta. En el capítulo 12 se hallará una descripción más detallada de la DMTl y la DMT2. Gracias a la identificación de las mutaciones que causan formas monogénicas de hiperglucemia, se han producido avances sustanciales en el conocimiento de la fisiopatología de la diabetes común. Las mutaciones del gen receptor de insulina se han asociado a un trastorno que se caracteriza por resistencia a la insulina y acantosis pigmentaria (piel hipertrófica con apariencia ondulada). Estas mutaciones pueden reducir el número de receptores de insulina en la superficie de una célula, el grado de la actividad de fijación a la insulina o el grado de actividad de la tirosincinasa estimulada por insulina. Las mutaciones del DNA mitocondrial y los genes que codifican la insulina y la glucocinasa también se han asociado a trastornos hiperglucémicos. ► Los estudios de las formas monogénicas raras de diabetes definen las vías que pueden estar alteradas en las formas más frecuentes de la diabetes mellitus. Lactosa La capacidad de metabolizar la lactosa (un azúcar compuesto de glucosa y galactosa) depende, en parte, de la actividad de una enzima de las microvellosidades intestinales denominada lactasafloricina hidrolasa (LPH). En la mayoría de los mamíferos, la actividad de la LPH disminuye cuando los niños dejan la leche materna. Sin embargo, la persistencia de la actividad de la LPH intestinal es un rasgo autosómico recesivo frecuente en las poblaciones humanas, con una incidencia situada entre el 5 y el 90%. La distribución geográfica de la persistencia de la lactasa concuerda con las regiones de una elevada ingestión de leche, como el noroeste de Europa y ciertas partes de África. La capacidad persistente de los adultos de tomar productos lácteos como fuente de vitamina D tenía una ventaja selectiva en estas poblaciones. La no persistencia de la lactasa (esto es, hipolactasia de tipo adulto o intolerancia a la lactosa) es frecuente en la mayoría de los países tropicales y subtropicales. Las personas con no persistencia de la lactasa pueden experimentar náuseas, sensación de plenitud y diarrea después de ingerir lactosa. Así, en muchas regiones en las cuales la actividad reducida de la lactasa es prevalente, con frecuencia la lactosa de los productos lácteos está parcialmente metabolizada (p. ej., por lactobacilos en la preparación del yogur) antes de su consumo. El papel de la no persistencia de la lactasa como causa de dolor abdominal y síntomas del síndrome del colon irritable es motivo de controversia. La LPH está codificada por el gen de la lactasa (LCT) en el cromosoma 2. En las poblaciones europeas, la expresión adulta de la LPH está regulada por un polimorfismo situado en un gen secuencia arriba denominado mantenimiento de minicromosomas 6 (MCM6). Sin embargo, en las poblaciones del África subsahariana, Asia central y la península arábiga, en las cuales es frecuente la persistencia de la lactasa, este polimorfismo está presente en una frecuencia baja o ausente. La persistencia de la lactasa en estas poblaciones está causada por diferentes polimorfismos que parecen aumentar la transcripción de LCT. Al parecer, estos polimorfismos han surgido hace relativamente poco en la evolución humana y su incidencia ha crecido debido a la selección natural de manera independiente en las poblaciones de Europa y África. En cada caso, la fuerza selectiva parece haber sido una respuesta adaptativa local a la mejor forma física que otorgaba la capacidad de consumir productos lácteos. Las mutaciones que suprimen por completo la actividad de la lactasa causan deficiencia congénita de lactasa y producen diarrea grave y desnutrición en la época de lactancia. Estas mutaciones son muy infrecuentes. Glucógeno Normalmente los carbohidratos se almacenan en forma de glucógeno en los seres humanos. En consecuencia, las deficiencias de enzimas que provocan una alteración de la síntesis o la degradación del glucógeno también se consideran trastornos del metabolismo de los carbohidratos. Se han identificado defectos de cada una de las proteínas implicadas en el metabolismo del glucógeno (tabla 7-2). Éstos causan diferentes formas de trastornos del almacenamiento del glucógeno y se clasifican numéricamente en función del orden cronológico en el que se describió su base enzimática. Los dos órganos más afectados por los trastornos del almacenamiento del glucógeno son el hígado y el músculo esquelético. Los trastornos del almacenamiento del glucógeno que CAPÍTULO 7 TABLA 7-2 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo Trastornos del almacenamiento del glucógeno TIPO DEFECTO PRINCIPALES TEJIDOS AFECTADOS la (Von Gierke) lb 11(Pompe) lila (Cori) lllb IV (Anderson) V (McArdle) VI (Hers) VII (Tarui) Glucosa-6-fosfatasa Transporte de glucosa-6-fosfato microsomal Glucosidasa ~ ácida lisosómica lsoamilasa del glucógeno lsoamilasa del glucógeno lsoamilasa Fosforilasa muscular Fosforilasa hepática Fosfofructocinasa muscular Hígado, riñón, intestino Hígado, riñón, intestino, neutrófilos Músculo, corazón Hígado, músculo Hígado Hígado, músculo Músculo Hígado Músculo afectan al hígado normalmente causan hepatomegalia (aumento de tamaño del hígado) e hipoglucemia (baja concentración de glucosa en plasma). Los trastornos del almacenamiento del glucógeno que afectan al músculo esquelético causan intolerancia al ejercicio, debilidad progresiva y rampas. Algunos de ellos, como la enfermedad de Pompe, también pueden afectar al músculo cardíaco y provocar miocardiopatía y muerte prematura. El tratamiento de algunos trastornos del almacenamiento del glucógeno mediante reposición enzimática (p. ej., administración de formas activas de la enzima por vía intravenosa) puede mejorar y, en algunos casos, prevenir los síntomas y, por tanto, preservar el funcionamiento y evitar la muerte prematura. ► Por separado, los trastornos del metabolismo del glucógeno son infrecuentes, pero, en conjunto, provocan una morbilidad sustancial. La intervención precoz puede prevenir discapacidades graves y muerte prematura. Metabolismode losaminoácidos Las proteínas desempeñan los papeles más diversos de las biomoléculas mayores (p. ej., ofrecer apoyo mecánico, coordinar respuestas inmunitarias, generar movimiento). En realidad, casi todas las enzimas conocidas son proteínas. Las unidades estructurales fundamentales de las proteínas son los aminoácidos. Algunos aminoácidos pueden sintetizarse endógenamente (no esenciales) y otros deben obtenerse del exterior (esenciales). Se han descrito numerosos defectos del metabolismo de los aminoácidos. Fenilalanina Los defectos del metabolismo de la fenilalanina (un aminoácido esencial) causan las hiperfenilalaninemias, algunos de los errores congénitos del metabolismo más estudiados. Estos trastornos tienen su origen en mutaciones de los genes que codifican los componentes de la vía de hidroxilación de la fenilalanina (v. fig. 7-1). Las concentraciones elevadas de fenilalanina plasmática alteran procesos celulares esenciales del cerebro como la mielinación y la síntesis de proteínas y con el tiempo producen discapacidad intelectual grave. La mayoría de los casos de hiperfenilalaninemia están causados por mutaciones del gen que codifica la fenilalanina hidroxilasa (PAH) y provocan fenilcetonuria clásica (PKU). Se han identificado centenares de mutaciones diferentes de la PAH, incluyendo sustituciones, inserciones y deleciones. La prevalencia de la hiperfenilalaninemia varía considerablemente entre grupos de distintas regiones geográficas: la PKU oscila entre 1/10.000 personas de origen europeo y 1/90.000 individuos de ascendencia africana. Con menor frecuencia, la hiperfenilalaninemia está causada por defectos de la síntesis de la tetrahidrobiopterina, un cofactor necesario para la hidroxilación de la fenilalanina, o por una deficiencia de la dihidropteridina reductasa. El tratamiento de la mayoría de las hiperfenilalaninemias está dirigido a restaurar las concentraciones plasmáticas normales de fenilalanina restringiendo la ingestión alimentaria de alimentos con fenilalanina (cuadro 7-1). No obstante, la fenilalanina es un aminoácido esencial y es necesario ingerirlo en cantidades suficientes para el crecimiento y el desarrollo normales. La ausencia completa de fenilalanina es mortal. Así, debe mantenerse un preciso equilibrio entre la ingestión de proteína y fenilalanina suficiente para el crecimiento normal y la prevención de concentraciones demasiado elevadas de fenilalanina sérica. Las personas con PKU obtienen un beneficio claro del tratamiento durante toda la vida. Por tanto, una vez diagnosticada la PKU, las personas deben seguir una dieta con fenilalanina restringida el resto de sus vidas. El diclorhidrato de sapropterina, una forma de tetrahidrobiopterina (BH4), puede ayudar a los pacientes con PKU que responden a la BH4. La hiperfenilalaninemia en una mujer embarazada provoca concentraciones elevadas de fenilalanina en el feto. Esto puede causar crecimiento insuficiente, anomalías congénitas, microcefalia y discapacidad intelectual en el feto (independientemente de su genotipo). Así, es importante que las mujeres con PKU reciban un asesoramiento adecuado durante el embarazo. Óptimamente, deben mantener una dieta baja en fenilalanina en la concepción y durante todo el embarazo. ► Las hiperfenilalaninemias son los defectos más frecuentes del metabolismo de los aminoácidos. La PKU clásica está causada por mutaciones del gen que codifica la fenilalanina hidroxilasa. Las hiperfenilalaninemias se tratan restringiendo la ingestión alimentaria de alimentos con fenilalanina. Tirosina La tirosina, un aminoácido, constituye el punto de partida de las vías sintéticas que llevan a las catecolaminas, las hormonas tiroideas y los pigmentos de melanina, y está incorporada en muchas proteínas. Las concentraciones elevadas de tirosina sérica pueden ser adquiridas (p. ej., disfunción hepatocelular grave) o tener su origen en un error congénito del catabolismo, que hay de varios tipos. La tirosinemia hereditaria de tipo 1 es el defecto metabólico más frecuente de la tirosina y está causado por una deficiencia de fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH), que cataliza la última fase del catabolismo de la tirosina (v.fig. 7-1). Se cree CAPÍTULO 7 CUADRO e ::, 7-1 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo Tratamiento dietético de los errores congénitos del metabolismo El componente más importante del tratamiento de numerosos errores congénitos del metabolismo es la manipulación de la alimentación. Habitualmente, esto incluye la restricción de los sustratos que son tóxicos, como los carbohidratos (p. ej., en la galactosemia y la diabetes mellitus), las grasas (p. ej., en la deficiencia de MCAD) y los aminoácidos (p. ej., en la PKU, la enfermedad del jarabe de arce y los defectos del ciclo de la urea); evitar el ayuno; reposición de los cofactores deficientes (p. ej., vitaminas B, carnitina), o uso de vías catabólicas alternativas para eliminar las sustancias tóxicas. Dado que muchos trastornos metabólicos se diagnostican en lactantes cuyas necesidades nutricionales cambian con rapidez (a veces semanalmente), es imprescindible ofrecer a los niños dietas que aporten calorías y nutrientes suficientes para el crecimiento y el desarrollo normal. Así, la responsabilidad de mantener una alimentación especial empieza con los progenitores de un niño afectado y se traslada al niño cuando éste es capaz de encargarse por sí mismo. La mayoría de las personas con enfermedades metabólicas deben seguir una alimentación especial durante toda la vida. Esto desemboca en muchos problemas específicos a menudo imprevistos por las familias y profesionales sanitarios por igual. En consecuencia, es importante el apoyo y la orientación de dietistas clínicos, gastroenterólogos, psicólogos, asesores genéticos y genetistas bioquímicos. Por ejemplo, los recién nacidos con PKU reciben una dieta baja en fenilalanina para prevenir los efectos de la hiperfenilalaninemia en el cerebro. La leche materna contiene demasiada fenilalanina para ser utilizada como única fuente de nutrientes. Por tanto, muchos niños son alimentados con una leche artificial baja en fenilalanina cara que sólo está disponible con receta médica, un alimento médico*. Pueden mezclarse pequeñas cantidades de leche materna con la leche artificial, aunque es necesario extraerla y ajustarla atentamente para evitar la administración de demasiada fenilalanina al niño. Las concentraciones de fenilalanina sérica se miden con frecuencia y es necesario realizar ajustes en la alimentación para compensar el crecimiento del niño y la variable tolerancia individual a la fenilalanina. Estas intervenciones pueden alterar la vinculación afectiva entre madre e hijo, y distorsionar la dinámica social de la familia. A medida que el niño con PKU crece, se introducen sustitutos de alimentos bajos en proteína para complementar la leche (p. ej., panes bajos en proteína y pasta). Para ponerlo en perspectiva, consideremos que un niño de 10 años con PKU podría ingerir entre 300 y 500 mg de fenilalanina al día. Así, tres o cuatro rebanadas de pan normal satisfarían las necesidades nutricionales del niño y llegarían al límite de fenilalanina alimentaria debido al contenido relativamente alto de proteína de los cereales. Los alimentos bajos en proteína hacen que la alimentación sea más sustancial y variada. De hecho, siete rebanadas de pan bajo en proteína contienen la fenilalanina equivalente a una rebanada de pan normal. Sin embargo, muchos de estos alimentos tienen un olor, gusto, textura o aspecto muy distintos de los alimentos con cantidades normales de proteína. La ingestión de muchas frutas, grasas y carbohidratos está menos limitada (v. tabla de la derecha). Sin embargo, la fenilalanina está inesperadamente presente en muchos artículos alimentarios (p. ej., gelatina, cerveza). En realidad, la FDA exige a los fabricantes que etiqueten los productos que contienen aspartamo (un edulcorante artificial habitual que contiene fenilalanina) con una advertencia para las personas con PKU. En ocasiones, los adolescentes con PKU tienen problemas para socializarse con sus compañeros porque sus restricciones alimen- tarias limitan sus opciones en restaurantes, eventos deportivos y fiestas. Los adultos con PKU deben consumir más alimentos médicos que durante la infancia debido a su tamaño y necesidades de proteínas. Las mujeres con PKU deben seguir una dieta baja en fenilalanina muy estricta durante el embarazo porque la hiperfenilalaninemia es un teratógeno conocido (v. texto). Los errores congénitos del metabolismo son enfermedades crónicas que a menudo se tratan modificando de manera sustancial la alimentación. Esto puede exigir cambios considerables en el estilo de vida, que provocan problemas económicos y emocionales de los cuales deben ser conscientes los profesionales sanitarios. FUENTES CALÓRICAS PKU 3.000 2.500 2.000 Cf) ,!!! o 1.500 -¡¡¡ ü 1.000 500 o 1-3 4-6 7-1 O 11-14 15-18 19-24 Edad D Alimentos médicos bajos en fenilalanina D Alimentosmédicos sin fenilalanina D Alimentosnaturales Fuentes de calorías de las personas con fenilcetonuria (PKU) en diferentes edades. La cantidad de alimentos médicos no proteínicos y bajos en proteínas ingeridos aumenta con la edad, a medida que lo hace la necesidad de energía y proteína. (Por cortesía de Kathleen Huntington y Diane Waggoner, Oregon Health and Science University.) Contenido en fenilalanina de algunos alimentos habituales FENILALANINA ALIMENTO MEDIDA Pavo, carne sin grasa Atún, al natural Judías en salsa de tomate Leche desnatada (2% grasa) Leche de soja Leche materna Brócoli (crudo) Patata (asada) Sandía Pomelo (fresco) Cerveza Postre de gelatina 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 onza 1 onza 3 cucharadas 2 cucharadas 1/2 taza 1/4 fruta 6 onzas 1/2 taza (mg) 1662 1534 726 393 46 14 28 14 12 13 11 36 *La Ley pública estadounidense 100-290 define alimento médico como aquel que está formulado para ser consumido o administrado por vía enteral bajo la supervisión de un médico y que está dirigido al tratamiento dietético específico de una enfermedad o trastorno en el cual las necesidades nutricionales, basadas en principios científicos reconocidos, se establecen mediante evaluación médica. CAPÍTULO 7 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo que la acumulación del sustrato de la FAH, el fumarilacetoacetato, y su precursor, el maleilacetoacetato, es mutágena y tóxica para el hígado. En consecuencia, la tirosinemia hereditaria de tipo 1 se caracteriza por disfunción de los túbulos renales, episodios agudos de neuropatía periférica, enfermedad hepática progresiva que desemboca en cirrosis y riesgo elevado de desarrollar cáncer hepático (carcinoma hepatocelular ). El tratamiento de la tirosinemia hereditaria de tipo 1 incluye asistencia de soporte, restricción de la fenilalanina y la tirosina en la alimentación y administración de 2-(nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona (NTBC) o nitisinona, un inhibidor de una enzima situada secuencia arriba de la FAH (4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa). El uso de NTBC, combinado con una dieta baja en tirosina, ha producido mejorías notables en los niños con tirosinemia hereditaria de tipo l. Todavía no están claros los efectos a largo plazo de la NTBC, pero los niños que han recibido tratamiento durante más de 20 años parecen obtener buenos resultados. El trasplante hepático puede ser curativo, pero normalmente se reserva para las personas que no responden a la NTBC o que desarrollan cáncer. En un modelo murino de tirosinemia hereditaria de tipo 1 se ha empleado la terapia génica (v. cap. 13) para repoblar el hígado con células que muestran una expresión estable a largo plazo de FAH (hepatocitos FAH ). Dado que algunos hepatocitos con FAH permanecen en el hígado, no se sabe con seguridad si se reduce el riesgo de carcinoma hepatocelular. La terapia génica para la tirosinemia hereditaria de tipo 1 en seres humanos podría reemplazar algún día el tratamiento dietético y farmacológico de por vida. Se han identificado mutaciones de la FAH en muchas familias. Una mutación del sitio de empalme es bastante habitual en los francocanadienses y probablemente su elevada frecuencia se debe al efecto fundador (v. cap. 3). Esta mutación provoca una deleción dentro del marco de un exón, que elimina una serie de aminoácidos críticamente importantes de la FAH. También se han observado mutaciones de sentido erróneo y finalizadoras de FAH en personas con tirosinemia hereditaria de tipo l. La tirosinemia de tipo 2 (tirosinemia oculocutánea) está causada por una deficiencia de tirosina aminotransferasa. Se caracteriza principalmente por erosiones de la córnea y engrosamiento de la piel de las palmas y las plantas. La tirosinemia de tipo 3 está asociada a una actividad reducida de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa. Sólo se han hallado unas cuantas personas afectadas. ► La deficiencia de FAH causa tirosinemia hereditaria de tipo 1. La acumulación de los sustratos de FAH provoca disfunción neurológica, renal y hepática. Aunque el trasplante de hígado ha sido la piedra angular del tratamiento de la tirosinemia hereditaria de tipo 1, el uso de fármacos que bloquean la producción de FAH ha resultado eficaz. Aminoácidos de cadenaramificada Aproximadamente el 40% de los aminoácidos preformados que necesitan los mamíferos son aminoácidos de cadena ramificada, como la valina, la leucina y la isoleucina. Los aminoácidos de cadena ramificada pueden emplearse como fuente de energía a través de una vía oxidativa que utiliza un cetoácido a como intermediario. La descarboxilación de los cetoácidos a está mediada por un complejo enzimático multimérico denominado deshidrogenasa de cetoácidos a de cadena ramificada (BCKAD). El BCKAD consta de al menos cuatro componentes catalíticos y dos enzimas reguladoras que están codificadas por seis genes. Una deficiencia de cualquiera de estos seis componentes produce un trastorno denominado enfermedad del jarabe de arce, llamado así porque la orina de las personas afectadas tiene un olor que recuerda al jarabe de arce. La prevalencia de la enfermedad del jarabe de arce en la población general es baja, pero es una enfermedad relativamente común en la comunidad menonita de Lancaster County (Pensilvania, Estados Unidos), donde aproximadamente 1 de cada 7 personas es un portador heterocigótico. Todos estos portadores tienen la misma mutación causante de enfermedad de E1a, uno de los loci que codifican un componente catalítico de BCKAD, y todos son descendientes de una pareja que emigró de Europa en el siglo xvm. Se trata de un nuevo ejemplo del efecto fundador en una población pequeña relativamente aislada (v. cap. 3). Los pacientes con enfermedad del jarabe de arce no tratada acumulan aminoácidos de cadena ramificada y sus cetoácidos asociados, lo que provoca neurodegeneración progresiva y muerte en los primeros meses de vida. El tratamiento consiste en la restricción de los aminoácidos de cadena ramificada alimentarios al mínimo necesario para el crecimiento normal. A pesar del tratamiento, el deterioro episódico es frecuente y requiere tratamiento de soporte durante las crisis. Dado que el aumento de la actividad de BCKAD en sólo un pequeño porcentaje puede alterar la evolución de la enfermedad de manera sustancial, en estos pacientes se utiliza un tratamiento con tiamina, un cofactor de BCKAD. La terapia génica también se está investigando para la enfermedad del jarabe de arce. ► La enfermedad del jarabe de arce está causada por defectos de la deshidrogenasa de cetoácidos a de cadena ramificada. La acumulación de aminoácidos de cadena ramificada provoca neurodegeneración progresiva y muerte. El tratamiento consiste en restringir la ingestión de aminoácidos de cadena ramificada en la alimentación hasta el mínimo. La detección precoz de los defectos de los aminoácidos, junto con una intervención inmediata, puede evitar el deterioro físico grave y la muerte. Los aumentos moderados de la actividad enzimática pueden alterar de manera espectacular la evolución de algunas aminoacidopatías, lo que las convierte en buenas candidatas para la terapia génica de células somáticas. Metabolismode loslípidos Los lípidos (griego, lipos, «grasa») forman un grupo heterogéneo de biomoléculas insolubles en agua y muy solubles en disolventes orgánicos (p. ej., el cloroformo). Constituyen la columna vertebral de los fosfolípidos y los esfingolípidos, que son componentes de todas las membranas biológicas. Además, los lípidos como el colesterol son elementos constitutivos de las hormonas esteroideas; actúan como mensajeros intracelulares y sirven de sustrato energético. Las concentraciones elevadas de lípidos séricos (hiperlipidemia) son frecuentes y se deben a defectos de los mecanismos de transporte lipídico. Los errores en el metabolismo de los ácidos grasos (cadenas de hidrocarbono con un grupo carboxilato terminal) son mucho menos frecuentes. Sin embargo, la caracterización de las hiperlipidemias (v. cap. 12), los errores del metabolismo de CAPÍTULO 7 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo (2) Ácido graso de..,. __ cadena media ""....,.►I Acil-CoA ~ ~-gr_a_s_o~ ~ HMG-CoA (5) Matriz mitocondrial Plasma Cetonas _______________._ Citoplasma __. FIG 7-4 Resumen del metabolismo de los ácidos grasos: 1, entrada del ácido graso en una célula; 2, activación y transesterificación; 3, captación mitocondrial; 4, oxidación vía oxidación 13;5, formación de cuerpos cetónicos. Obsérvese que los ácidos grasos de cadena media pueden atravesar la membrana mitocondrial sin transporte mediado por carnitina. CoA, coenzima A. los ácidos grasos y los defectos de la producción de colesterol ha sido un método eficaz para comprender la base bioquímica del catabolismo de los lípidos. Durante el ayuno y el ejercicio aeróbico prolongado, los ácidos grasos del tejido adiposo se movilizan y se convierten en un sustrato importante para la producción de energía en el hígado, el músculo esquelético y el músculo cardíaco. Las fases principales de esta vía incluyen la captación y activación celular de ácidos grasos, el transporte a través de las membranas mitocondriales externa e interna y la introducción en la espiral de oxidación ~ en la matriz mitocondrial (fig. 7-4). Se han descrito defectos en cada una de estas etapas en seres humanos, aunque los más frecuentes son los de la oxidación de los ácidos grasos. Ácidosgrasos El error congénito más frecuente del metabolismo de los ácidos grasos tiene su origen en una deficiencia de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD). La deficiencia de MCAD se caracteriza por hipoglucemia episódica, que con frecuencia está provocada por el ayuno (v.comentario clínico 7-1). Habitualmente, un niño con deficiencia de MCAD acude a la consulta con vómitos y letargo tras un período de menor ingestión oral debido a enfermedad menor (p. ej., enfermedad respiratoria alta, gastroenteritis). El ayuno provoca la acumulación de intermediarios de los ácidos grasos, producción de cetonas en cantidades insuficientes para satisfacer las demandas tisulares y agotamiento de las existencias de glucosa. Los efectos indirectos y directos de los intermediarios de los ácidos grasos en el sistema nervioso central provocan edema cerebral y encefalopatía. A menudo lo siguiente es el fallecimiento del paciente, a menos que se administre de inmediato una fuente de energía utilizable como la glucosa. Entre estos episodios, las exploraciones de los niños con deficiencia de MCAD suelen ser normales. El tratamiento consiste en la evitación del ayuno, asegurando una fuente suficiente de calorías y ofreciendo asistencia de soporte durante los períodos de estrés nutricional. Hasta la fecha, la mayoría de los pacientes con MCAD observados son oriundos del noroeste europeo y la mayoría tienen una mutación de sentido erróneo de A por G, c.985A > G, que produce la sustitución de lisina por glutamato. Se han identificado otras mutaciones de sustitución, inserción y deleción, pero son mucho menos frecuentes. La caracterización molecular de la MCAD ha permitido utilizar las pruebas directas de DNA como instrumento diagnóstico fiable y económico. Además, dado que la deficiencia de MCAD cumple los criterios establecidos para el cribado neonatal (v.cap. 13), esta prueba se ha añadido a programas de cribado neonatal en los cincuenta estados de Estados Unidos y otros lugares. Los ácidos grasos acil-CoA de cadena larga se metabolizan en una secuencia de etapas catalizadas por diversas enzimas diferentes. La primera etapa está controlada por la acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCAD). El segundo paso está catalizado por enzimas que forman parte de un complejo enzimático denominado proteína trifuncional (TFP) mitocondrial. Una de las enzimas de la TFP es una L-3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD). La deficiencia de LCHAD es uno de los trastornos más graves de la oxidación de los ácidos grasos. Los primeros casos observados se manifestaron con enfermedad hepática grave que iba desde insuficiencia hepática neonatal fulminante hasta destrucción progresiva crónica del hígado. En los diez últimos años, el fenotipo se ha expandido para incluir miocardiopatía, miopatía esquelética, enfermedad retiniana, neuropatía periférica y muerte súbita. Sus características clínicas y bioquímicas la diferencian claramente de otros trastornos de la oxidación de los ácidos grasos. El tratamien to consiste en evitar el ayuno, una alimentación baja en grasas, aporte complementario de triglicéridos de cadena media y, en algunos casos, aporte complementario de carnitina. En la última década, varias mujeres embarazadas con un feto afectado por deficiencia de LCHAD han desarrollado una enfermedad hepática grave denominada hígado graso agudo del embarazo (AFLP, del inglés acute fatty liver of pregnancy) y síndrome HELLP (del inglés hemolysis, elevated liver function tests, low platelets [hemólisis, pruebas de función hepática elevada, plaquetas bajas]). Se ha planteado la hipótesis de que la incapacidad del feto de metabolizar los ácidos grasos libres provoca la acumulación de metabolitos anormales de los ácidos grasos en el hígado materno y la placenta. La acumulación en el hígado podría causar las anomalías observadas en las mujeres con AFLP y HELLP.La acumulación en la placenta podría causar el retraso del crecimiento intrauterino y aumentar la probabilidad de parto prematuro, ambos frecuentes en los niños con deficiencia de LCHAD. Colesterol Las concentraciones elevadas de colesterol plasmático se han asociado a varios trastornos, entre los que destaca sobre todo la enfermedad cardíaca aterosclerótica. Se ha demostrado que unas concentraciones de colesterol sustancialmente reducidas pueden tener efectos adversos en el crecimiento y el desarrollo. La etapa final de la biosíntesis del colesterol está catalizada por la enzima ~7-esterol reductasa (DHCR7). Durante años se ha observado CAPÍTULO 7 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo FIG 7-5 Niño con síndrome de Smith-Lemli-Opitz. Obsérvese la raíz nasal ancha, la punta nasal apuntada y los pliegues epicánticos internos que son característicos de este trastorno. (De Jones K. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 6." ed. Filadelfia: Saunders; 2006:116.) que las personas con un trastorno autosómico recesivo denominado síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO) presentan valores bajos de colesterol y valores elevados de 7-deshidrocolesterol (un precursor de DHCR7). El síndrome de SLO se caracteriza por diversas anomalías congénitas del cerebro, el corazón, los genitales y las manos (fig. 7-5). En este sentido, está fuera de lo común porque la mayoría de los errores congénitos del metabolismo no causan malformaciones congénitas. En 1998 se descubrió que el síndrome de SLO estaba causado por mutaciones del gen DHCR7y hasta la fecha se han encontrado más de 100 mutaciones diferentes en él. La mayoría son mutaciones de sentido erróneo que provocan sustituciones de un residuo altamente conservado de la proteína. Los cribados poblacionales de los alelos mutados de DHCR7 indican que la frecuencia de los portadores en la población de ascendencia europea se sitúa entre el 3 y el 4%. Esta frecuencia elevada permite suponer que la incidencia del síndrome de SLO debería ser mucho mayor de lo que se observa habitualmente. Una explicación es que algunos embarazos con fetos afectados acaban en aborto o que el síndrome de SLO no es detectado en algunos pacientes con afectación leve. El aporte complementario de colesterol en los niños con síndrome de SLO puede aliviar los problemas de crecimiento y alimentación, aunque su efecto en el desarrollo cognitivo no está tan claro. ► La forma de presentación de los niños con defectos del metabolismo lipídico varía entre el deterioro lento y la muerte súbita. La deficiencia de MCAD es el más frecuente de estos trastornos. La mayoría de las personas afectadas pueden ser diagnosticadas mediante el análisis bioquímico de una gota de sangre seca en el nacimiento. Hormonas esteroideas El colesterol es el precursor de varias clases importantes de hormonas esteroideas, incluyendo los glucocorticoides (p. ej., cortisol), los mineralocorticoides (p. ej., aldosterona), los andrógenos (p. ej., testosterona) y los estrógenos (fig. 7-6). Normalmente, las acciones de estas hormonas esteroideas están mediadas por su unión a un receptor intracelular y estos complejos de receptor-ligando ejercen múltiples efectos en una amplia gama de procesos fisiológicos. Los defectos de la síntesis de las hormonas esteroideas o sus receptores pueden provocar una gran variedad de anomalías clínicas. La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH, del inglés congenital adrenal hyperplasia) consiste en un grupo de trastornos autosómicos recesivos genéticamente heterogéneos de la biosíntesis del cortisol. Aproximadamente el 95% de los casos de CAH están causados por mutaciones de CYP21A2, el gen que codifica la 21-hidroxilasa, y se caracterizan por deficiencia de cortisol, deficiencia variable de aldosterona y exceso de andrógenos. La incidencia total de la deficiencia de 21-hidroxilasa se sitúa en torno a 1 por cada 15.000 personas; por tanto, la frecuencia de los portadores es de aproximadamente 1 por cada 60 personas. No obstante, la incidencia de la CAH varía considerablemente entre los distintos grupos étnicos. Por ejemplo, en los yupik de Alaska es de 1 por cada 280 individuos. La gravedad clínica de la CAH varía ampliamente y depende del grado de actividad residual de la 21-hidroxilasa. La forma grave o clásica está tipificada por la sobreproducción de precursores de cortisol y, por tanto, por un exceso de andrógenos suprarrenales. Además, la deficiencia de aldosterona provoca pérdida de sal. En las formas más leves se produce cortisol suficiente, pero sigue habiendo una sobreproducción de andrógenos. Normalmente las niñas con CAH tienen genitales ambiguos (fig. 7-7) en el nacimiento debido a la exposición a concentraciones elevadas de andrógenos en el útero y la CAH es la causa más frecuente de genitales ambiguos en las niñas 46,XX. Los niños con CAH tienen genitales normales en el nacimiento, por lo que la edad del diagnóstico depende de la gravedad de la deficiencia de aldosterona. La mayoría presentan la forma con pérdida de sal de la CAH y entre los 7 y los 14 días de edad suelen sufrir una crisis suprarrenal que se manifiesta como pérdida de peso, letargo, deshidratación, hiponatremia (concentración reducida de Na en plasma) e hiperpotasemia (concentración elevada de Na en plasma). Si la CAH no se trata, la muerte se produce poco después. La crisis suprarrenal es menos frecuente en las niñas porque habitualmente los genitales ambiguos permiten un diagnóstico y una intervención tempranos. Los niños que no presentan una forma con pérdida de sal de la CAH acuden a la consulta entre los 2 y los 4 años con masculinización prematura. Las personas con CAH no clásica o leve no tienen deficiencia de cortisol, pero manifiestan síntomas al final de la niñez o en la etapa adulta debido a las concentraciones elevadas de andrógenos, entre los cuales se incluyen desarrollo puberal prematuro, hirsutismo (crecimiento de pelo elevado en las mujeres y las regiones donde el pelo suele ser fino), amenorrea u oligomenorrea, ovarios poliquísticos o acné. El tratamiento de la CAH consiste en reposición de cortisol, inhibición de la secreción de andrógeno suprarrenal y administración de mineralocorticoides para devolver las concentraciones de electrólitos a la normalidad. El tratamiento quirúrgico de las niñas nacidas con genitales ambiguos es complejo y un tanto controvertido, pero la mayoría de las niñas con CAH se reconocen como mujeres y lo habitual es una operación de feminización durante el primer año de vida. En los embarazos en los cuales el feto está en riesgo de CAH clásica se administran corticoides a CAPÍTULO 7 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo HO Colesterol 1 Pre!enolona 1 I + Deshidroepiandrosterona 17-0H pregnenolona 1 ~ 1 ~ Progesterona ~ 17-0H progesterona Androstenediona -. 1 1 1 Desoxicorticoesterona 11-desoxicortisol 1 82 Corticoesterona ' ~ ' o~ ' Dihidrotestosterona CH20H c=gH OH !,r. Protefoaceoeptor., rh --- ~ ~ H 82 Aldosterona O OH CH2OH 1 1 O-CH CO 1 1 82 ~o 18·0t corticoesterona OH Testosterona 81 Cortisol Esterona O Insensibilidad al andrógeno Complejo receptor de dihidrotestosterona /, 21-hidroxilasa(CYP21) - 3B·hidroxiesteroide deshidrogenasa 11(3-hidroxilasa(diferentes formas) - 17a-hidroxilasa y - Desmolasa Sa-reductasa -17,20-liasa FIG 7-6 Resumen de la síntesis de los esteroides. Se indican las enzimas que intervienen en la producción de cortisol, aldosterona y testosterona. (Modificado de Turnpenny P Emery's Elements of Medica/ Genetics. 13." ed. Filadelfia: Churchill Livingstone; 2007.) la madre para suprimir la sobreproducción fetal de andrógenos y reducir la incidencia de genitales ambiguos en las niñas afectadas. CYP21A2 está situado en el cromosoma 6p21 dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés majar histocompatibility complex; v. cap. 9). Más del 75% de los alelos mutantes de CYP21A2 están causados por una conversión génica en la cual unas mutaciones de pérdida de función se transfieren del pseudogén CYP21AlP al gen CYP21A2. Estas mutaciones dan lugar a un producto proteico que carece de la actividad normal de la 21-hidroxilasa. ► La hiperplasia suprarrenal congénita es un defecto relativamente frecuente de la síntesis de cortisol que provoca masculinización de los genitales en las niñas y masculinización prematura en los niños. Normalmente está causado por una actividad reducida de la 21-hidroxilasa. *La conversión génica es un proceso en el que dos segmentos diferentes de DNA recombinan de tal forma que uno de ellos se modifica y pasa a ser idéntico al otro. Receptoresde las hormonas esteroideas Los defectos de la mayoría de los receptores de hormonas esteroideas son infrecuentes. Por ejemplo, se han observado defectos del receptor de estrógeno en un pequeño número de personas en las cuales la ausencia de cierre epifisario provoca estatura elevada. Las mutaciones del gen que codifica el receptor glucocorticoide pueden producir resistencia hereditaria a las acciones del cortisol. En cambio, las mutaciones del gen ligado al cromosoma X que codifica el receptor andrógeno (RA) son relativamente frecuentes. Normalmente, estas mutaciones provocan síndromes de insensibilidad completa o parcial a los andrógenos (CAIS o PAIS) en las personas 46,XY. Anteriormente, la CASI se denominaba «síndrome de la feminización testicular» y se caracteriza por genitales externos femeninos típicos en el nacimiento, estructuras müllerianas ausentes o rudimentarias (esto es, trompas de Falopio, útero y cuello uterino), cúpula vaginal corta, testículos inguinales o labiales y características sexuales secundarias reducidas o ausentes. Las personas con PAIS pueden tener genitales externos ambiguos, diferentes posiciones de los testículos y características sexuales secundarias ausentes o presentes. Casi todas las personas afectadas son infértiles. CAPÍTULO 7 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo FIG 7-7 Niña 46,XX con hiperplasia suprarrenal congénita. Los genitales externos están masculinizados, con plegamiento y fusión parcial de los pliegues labiales. No había gónadas palpables y el útero y los ovarios se visualizaron mediante ecografía. (Por cortesía de Melissa Parisi, University of Washington.) La CAIS y la PAIS se transmiten siguiendo un patrón recesivo ligado al cromosoma X. Más del 95% de las personas con CAIS tienen mutaciones en el gen AR y, hasta la fecha, se han encontrado centenares de mutaciones distintas. Se prevé que la mayoría de estas mutaciones deterioren la unión del andrógeno o del receptor andrógeno al DNA. La expansión de un tracto de poliglutamina en el receptor andrógeno causa un trastorno genético completamente diferente llamado atrofia muscular espinal bulbar (v. cap. 5). Enzimasperoxisómicas Los peroxisomas son orgánulos que contienen más de 50 enzimas que catalizan funciones metabólicas de síntesis y degradación relacionadas especialmente con el metabolismo de los lípidos. Normalmente, las alteraciones de los peroxisomas se dividen en dos grupos: trastornos de la biogénesis de los peroxisomas (PBD) y deficiencias enzimáticas peroxisómicas. El grupo de los PBD comprende cuatro trastornos: el síndrome de Zellweger, la adrenoleucodistrofia neonatal, la enfermedad de Refsum infantil y la condrodisplasia punteada rizomélica de tipo l. El síndrome de Zellweger es el más grave de estos trastornos y se manifiesta en los recién nacidos en forma de hipotonía, enfermedad progresiva de la sustancia blanca del cerebro, una apariencia facial distintiva y,por regla general, fallecimiento en el período de lactancia. Los niños con adrenoleucodistrofia neonatal presentan síntomas similares, pero menos graves, además de convulsiones. La enfermedad de Refsum infantil es menos grave que el síndrome de Zellweger y la adrenoleucodistrofia neonatal, pero los niños afectados experimentan retraso del desarrollo, discapacidades del aprendizaje, pérdida auditiva y deterioro visual. Los PBD están causados por mutaciones de los genes PEX que codifican las peroxinas. Estas proteínas son necesarias tanto para la biogénesis del peroxisoma como para la importación de proteínas de la matriz y la membrana peroxisómicas. Hasta la fecha, se han descubierto mutaciones en más de una decena de genes codificadores de la peroxina diferentes y en muchos de ellos las mutaciones pueden causar síndrome de Zellweger, adrenoleucodistrofia neonatal o enfermedad de Refsum infantil. Por el momento se han descrito casi una decena de deficiencias enzimáticas peroxisómicas y las personas con estos defectos enzimáticos tienen características clínicas muy diferentes según la función peroxisómica que está alterada primariamente. Una de las más comunes es la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD), que implica una oxidación~ defectuosa de los ácidos grasos de cadenas muy largas. La ALD se subdivide en varios trastornos en función de la edad de inicio, entre otras cosas. Los más frecuentes son la ALD cerebral infantil y adrenomieloneuropatía (AMN). Normalmente, la ALD cerebral infantil se manifiesta entre los 3 y los 1Oaños con deterioro cognitivo y conductual progresivo que provoca una discapacidad profunda. La AMN causa síntomas neurológicos similares, pero menos graves, con una edad de inicio muy posterior y una menor velocidad de progresión. A diferencia de muchos trastornos recesivos ligados al cromosoma X, entre el 40% y el 50% de las mujeres heterocigóticas para la ALD desarrollan síntomas similares a la AMN. ► Los defectos peroxisómicos causan una amplia variedad de problemas neurológicos en niños y adultos. Pueden ser entre relativamente leves y de progresión lenta y graves y potencialmente mortales. Víasdegradativas La mayoría de las biomoléculas son dinámicas y se reciclan continuamente como parte del estado metabólico normal de la célula. Las moléculas existentes se degradan a sus componentes para producir sustratos destinados a construir nuevas moléculas. Los productos secundarios de la producción de energía, las conversiones de sustrato y el anabolismo también deben ser procesados y eliminados. Los errores de estas vías degradativas provocan la acumulación de metabolitos que de lo contrario se habrían reciclado o eliminado. Trastornos del almacenamiento lisosómico Los trastornos del almacenamiento lisosómico constituyen los errores congénitos prototípicos del metabolismo: la enfermedad se debe a la acumulación de sustrato. Las enzimas situadas en el interior de los lisosomas catalizan la degradación escalonada de los esfingolípidos, los glucosaminoglucanos (mucopolisacáridos), las glucoproteínas y los glucolípidos. La acumulación (almacenamiento) de las moléculas no degradadas causa disfunción celular, tisular y orgánica. La mayor parte de los trastornos lisosómicos tienen su origen en deficiencias enzimáticas, aunque algunos se deben a la incapacidad de activar una enzima o transportar una enzima al compartimento subcelular donde puede funcionar correctamente. Muchos de los trastornos del almacenamiento lisosómico se dan con una prevalencia inusitadamente elevada en diversas poblaciones étnicas como consecuencia del efecto fundador, la deriva genética y, posiblemente, la selección natural (v. cap. 3). Mucopolisacaridosis Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo heterogéneo de afecciones causadas por una capacidad reducida de degradar uno o más glucosaminoglucanos (p. ej., dermatán sulfato, CAPÍTULO 7 TABLA 7-3 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo Mucopolisacaridosis NOMBRE ENZIMA MUTANTE CUADRO CLÍNICO Hurler-Scheie (MPS-1) a-L-iduronidasa Hunter (MPS-11) lduronato sulfatasa Sanfilippo A MPS-IIIA Sanfilippo B MPS-111B Sanfilippo C MPS-IIIC Heparán-N-sulfamidasa a-N-acetilglucosaminidasa Acetil-CoA:a-glucosaminida N-acetiltransferasa N-acetilglucosamina-6-sulfatasa N-acetilglucosamina-6-sulfatasa Galactosidasa ~ Aril sulfatasa B Rostro tosco, hepatoesplenomegalia, opacidad de la córnea, disostosis múltiplet, discapacidad intelectual Rostro tosco, hepatoesplenomegalia, disostosis múltiple, discapacidad intelectual, problemas conductuales Problemas conductuales, disostosis múltiple, discapacidad intelectual Problemas conductuales, disostosis múltiple, discapacidad intelectual Problemas conductuales, disostosis múltiple, discapacidad intelectual Sanfilippo D MPS-111D Morquio A MPS-IVA Morquio B MPS-IVB Maroteaux-Lamy MPS-VI Sly MPS-VII Glucuronidasa ~ Problemas conductuales, disostosis múltiple, discapacidad intelectual Estatura baja, displasia ósea, pérdida auditiva Estatura baja, displasia ósea, pérdida auditiva Estatura baja, opacidad de la córnea, cardiopatía valvular, disostosis múltiple Rostro tosco, hepatoesplenomegalia, opacidad de la córnea, disostosis múltiple *Elsíndrome de Hunter es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X; las MPS restantes son autosómicas recesivas. tla disostosis múltiple consiste en una configuracióncaracterística de alteraciones óseas, incluyendocráneo grueso, engrosamiento anterior de las costillas, anomalías vertebrales y huesos largos cortos y gruesos. heparán sulfato, queratán sulfato o condroitín sulfato). Estos glucosaminoglucanos son productos de degradación de proteoglucanos presentes en la matriz extracelular. Diez deficiencias enzimáticas diferentes causan seis MPS distintas, muchos de los cuales tienen características clínicas en común (tabla 7-3), pero que pueden distinguirse entre sí mediante análisis clínicos, bioquímicos y moleculares. Se dispone de análisis que miden la actividad enzimática en los fibroblastos, los leucocitos, el suero o gotas de sangre seca para cada MPS, y es posible realizar pruebas prenatales tras amniocentesis o muestreo de vellosidades coriónicas (v. cap. 13). A excepción del síndrome de Hunter, ligado al cromosoma X, todas las MPS siguen un patrón de herencia autosómica recesiva. Todos los trastornos de las MPS se caracterizan por deterioro multiorgánico crónico y progresivo, que causa disfunción auditiva, visual, articular y cardiovascular (fig. 7-8). Los síndromes de Hurler, de Hunter grave y de Sanfilippo se caracterizan por discapacidad intelectual y en otros trastornos de las MPS se observa una cognición normal. La deficiencia de iduronidasa (MPS I) es el trastorno de las MPS prototípico. Produce un espectro de fenotipos que tradicionalmente se han delimitado en tres grupos -síndromes de Hurler, Hurler-Scheie y Scheie- y que se manifiestan con enfermedad grave, moderada y leve, respectivamente. Los trastornos de las MPS I no pueden distinguirse unos de otros midiendo la actividad enzimática; por tanto, normalmente el fenotipo de MPS I se asigna en función de criterios clínicos. Se ha clonado el gen de la iduronidasa y con el tiempo las correlaciones genotipo-fenotipo pueden llevar a una clasificación más temprana y exacta. El síndrome de Hunter (MPS II) está causado por una deficiencia de id uro nato sulfatasa. Se clasifica en fenotipos leve y grave en función de la valoración clínica. El inicio de la enfermedad suele producirse entre los 2 y los 4 años. Los niños afectados desarrollan rasgos faciales toscos, estatura baja, deformidades esqueléticas, rigidez articular y discapacidad intelectual. El gen que codifica la iduronato sulfatasa está compuesto por nueve exones que ocupan 24 kb. El 20% de todas las mutaciones identificadas son deleciones grandes y la mayoría de las restantes son mutaciones de sentido erróneo y finalizadoras. El tratamiento sintomático ha sido el tratamiento de referencia de la MPS durante muchos años. Más recientemente, se ha conseguido la restauración de la actividad enzimática endógena mediante trasplante de médula ósea (TMO) o reposición enzimática con enzima recombinante. El TMO se ha convertido en la piedra angular del tratamiento de las personas con síndrome de Hurler y ha demostrado que mejora los rasgos faciales toscos, la obstrucción de las vías respiratorias altas y la enfermedad cardíaca. Además, parece mitigar el deterioro neurológico, aunque los resultados a largo plazo todavía están en investigación. El TMO no ha tenido tanto éxito en otras MPS. En general, el TMO también está asociado con una morbimortalidad sustancial. La reposición enzimática para el síndrome de Hurler fue aprobada por la U.S. Food and Drug Administration en 2003 y ha demostrado que mejora la hepatoesplenomegalia y la enfermedad respiratoria. Los estudios iniciales sobre la reposición enzimática en el síndrome de Hunter (MPS II) y el síndrome de MaroteauxLamy (MPS VI) son prometedores. La reposición enzimática para el síndrome de Morquio A ha sido aprobada recientemente por la FDA. ► Los defectos de la degradación de los glucosaminoglucanos causan un grupo heterogéneo de trastornos denominados mucopolisacaridosis (MPS).Todas las MPS se caracterizan por deterioro multiorgánico progresivo, que causa disfunción auditiva, visual, articular y cardiovascular. Estos trastornos pueden distinguirse entre sí mediante estudios clínicos, bioquímicos y moleculares. Esfingolipidosis (enfermedades del almacenamiento de los lípidos) Los defectos de la degradación de los esfingolípidos (esfingolipidosis) resultan en su acumulación gradual, lo cual lleva a una CAPÍTULO 7 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo FIG 7-8 A, Niño con mutación en a-L-iduronidasa, que causa síndrome de Hurler. Obsérvense los rasgos faciales toscos, la postura agachada, los dedos gruesos y el abdomen protuberante. B, Ratones transgénicos con alteración dirigida de la a-L-iduronidasa. La aspereza progresiva del rostro es evidente cuando los ratones de 8 semanas (izquierda) crecen para convertirse en ratones de 52 semanas (derecha). (Por cortesía del Dr. Lorne Clarke, University of British Columbia.) TABLA 7-4 Trastornos del almacenamiento lisosómico NOMBRE ENZIMA MUTANTE Tay-Sachs Gaucher (tipo 1; no neuropático) Hexosaminidasa Glucosidasa ~ Niemann-Pick, tipo 1A Fabry Esfingomielinasa Galactosidasa a GM, gangliosidosis (infantil) Krabbe Galactosidasa ~ Galactosilceramidasa Leucodistrofia metacromática Sandhoff Schindler Deficiencia de sulfatasa múltiple Aril sulfatasa A Hexosaminidasa ~ (total) cx-N-acetilgalactosaminidasa Aril sulfatasa A, B, C ~ (isoenzima A) CUADRO CLÍNICO Hipotonía, espasticidad, convulsiones, ceguera Esplenomegalia, hepatomegalia, infiltración de la médula ósea, normalmente el cerebro no está afectado Hepatomegalia, opacidades de la córnea, deterioro cerebral Parestesia de las manos y los pies, distrofia de la córnea, hipertensión, insuficiencia renal, miocardiopatía Organomegalia, disostosis múltiple\ insuficiencia cardíaca Hipertonicidad, ceguera, sordera, convulsiones, atrofia cerebral (específica de la galactosilceramida) Ataxia, debilidad, ceguera, atrofia cerebral (tardía-infantil) Atrofia óptica, espasticidad, convulsiones Convulsiones, atrofia óptica, retraso Retraso, rasgos faciales toscos, debilidad, hepatoesplenomegalia, disostosis múltiple *De los trastornos del almacenamiento lisosómico incluidos en esta tabla, el síndrome de Fabry es recesivo ligado al cromosoma X y el resto son autosómicos recesivos. tla disostosis múltiple consiste en una configuración característica de alteraciones óseas, incluyendo cráneo grueso, engrosamiento anterior de las costillas, anomalías vertebrales y huesos largos cortos y gruesos. disfunción multiorgánica (tabla 7-4). La deficiencia de la enzima lisosómica glucosilceramidasa (también denominada glucocerebrosidasa o glucosidasa P) causa la acumulación de glucosilceramida que provoca enfermedad de Gaucher. Este trastorno se caracteriza por visceromegalia ( aumento del tamaño de los órganos viscerales), fallo multiorgánico y enfermedad esquelética debilitante. Tradicionalmente, la enfermedad de Gaucher se ha dividido en tres subtipos que pueden distinguirse por el cuadro clínico. El tipo 1 es el más común y no afecta al sistema nervioso central. El tipo 2 es el más grave y muchas veces provoca la muerte CAPÍTULO 7 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo en los dos primeros años de vida. La enfermedad de Gaucher de tipo 3 es una forma intermedia entre las otras dos. En la práctica, los fenotipos clínicos se superponen y el espectro de la enfermedad de Gaucher es tan amplio que va desde la muerte uterina hasta las personas que siguen asintomáticas incluso en la vejez. El grado de afectación de los órganos específicos en la enfermedad de Gaucher determina la evolución clínica de la persona. La esplenomegalia, la hepatomegalia y la enfermedad pulmonar son comunes a los tres tipos clínicos de la enfermedad. La esplenomegalia cursa con anemia, leucocitopenia y trombocitopenia y el infarto esplénico puede causar dolor abdominal. La hepatomegalia puede provocar disfunción hepática, pero la cirrosis y la insuficiencia hepática son infrecuentes. La enfermedad de Gaucher está causada por más de 400 mutaciones diferentes de GBA, el gen que codifica la glucosilceramidasa. La frecuencia de los alelos que causan enfermedad de Gaucher de tipo 1 es especialmente elevada en los judíos asquenazíes, en donde los cinco alelos más frecuentes representan el 97% de todas las mutaciones. Personas con el mismo genotipo pueden tener resultados clínicos muy distintos. No obstante, las personas con al menos un alelo p.N370S, el alelo más frecuente, no desarrollan enfermedad neurológica primaria y tienden a tener un resultado más leve en general. Tradicionalmente, el tratamiento de las personas con enfermedad de Gaucher era en gran parte sintomático (p. ej., esplenectomía para el hiperesplenismo, transfusiones de sangre para la anemia). Sin embargo, la reposición enzimática puede mejorar los síntomas provocados por la afectación del bazo, el hígado y los huesos en la enfermedad de Gaucher de tipo l. La eficacia de la reposición enzimática en el tratamiento de los síntomas neurológicos sigue siendo limitada, ya que la enzima no puede atravesar la barrera hematoencefálica. Algunas personas con afectación grave, especialmente trastornos neurológicos crónicos, se benefician del TMO. Las enzimas que funcionan en lisosomas son direccionadas y transportadas al espacio lisosómico a través de vías específicas. El direccionamiento está mediado por receptores que se unen a + Acetil-CoA N-acetil ácido glutámico los marcadores de reconocimiento manosa-6-fosfato fijados a la enzima (esto es, una modificación postraduccional). La síntesis de estos marcadores de reconocimiento es deficiencia en la enfermedad de las células I (mucolipidosis II), así llamada porque se observó al microscopio óptico que el citoplasma de los fibroblastos de las personas afectadas contenía inclusiones. Estas inclusiones representan oligosacáridos, lípidos y glucosaminoglucanos parcialmente degradados. Como consecuencia de la deficiencia de marcador de reconocimiento, las enzimas lisosómicas recién sintetizadas se secretan en el espacio extracelular en lugar de ser direccionadas correctamente a los lisosomas. Las personas con enfermedad de las células I presentan rasgos faciales toscos, anomalías esqueléticas, hepatomegalia, opacidades de la córnea, discapacidad intelectual y muerte prematura. No hay un tratamiento específico para la enfermedad de las células I. ► Muchas enzimas lisosómicas diferentes catalizan la degradación de los esfingolípidos, los glucosaminoglucanos, las glucoproteínas y los glucolípidos. Si no se trata, la deficiencia de una enzima lisosómica causa acumulación de sustrato, visceromegalia, disfunción orgánica y muerte prematura. Se han clonado los genes que codifican muchas de las enzimas lisosómicas y en algunos trastornos es eficaz el trasplante de médula ósea y la reposición enzimática. Trastornos del ciclo de la urea El papel primario del ciclo de la urea consiste en prevenir la acumulación de desechos nitrogenosos incorporando el nitrógeno a la urea, que posteriormente es excretada por el riñón. Además, el ciclo de la urea es responsable de la síntesis de novo de la arginina. El ciclo de la urea consta de cinco reacciones bioquímicas principales (fig. 7-9); se han descrito defectos de cada uno de estos pasos en seres humanos. Carbamil fosfatasa Citrulina Ácido aspártico Ácido arg ininos uccí nico CPS OTC Arginasa Ornitina Ácido fumárico AS I Urea 1 Ornitina Matriz mitocondrial Citoplasma FIG 7-9 Diagrama esquemático del ciclo de la urea. AS, argininosuccinasa; ASA, ácido argininosuccínico sintetasa; CoA, coenzima A; CPS, carbamil fosfato sintetasa; NAGS, N-acetilglutamato sintetasa; OTC, ornitina transcarbamilasa. CAPÍTULO 7 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo Las deficiencias de carbamil fosfato sintetasa (CPS), ornitina transcarbamilasa (OTC), ácido argininosuccínico sintetasa (ASA) y argininosuccinasa (AS) provocan la acumulación de precursores de la urea como el amoníaco y la glutamina. En consecuencia, las formas de presentación de las personas con deficiencias de CPS, OTC, ASA y AS son similares, con letargo progresivo y coma, y muy parecidas a la forma de presentación del síndrome de Reye. Las personas afectadas manifiestan los síntomas en el período neonatal o en cualquier momento después, y se observa una amplia variabilidad interfamiliar en la gravedad. En cambio, la deficiencia de arginasa causa tetraplejía espástica progresiva y discapacidad intelectual. El diagnóstico diferencial de estos trastornos está basado en pruebas bioquímicas. Cada uno de estos trastornos, excepto la deficiencia de OTC, se hereda siguiendo un patrón autosómico recesivo. Aunque la deficiencia de OTC es un trastorno ligado al cromosoma X, las mujeres pueden ser portadoras sintomáticas en función, en parte, de la proporción de hepatocitos en los cuales está inactivado el alelo normal. El objetivo del tratamiento de cada trastorno es prevenir la hiperamonemia aportando calorías suficientes con una dieta baja en proteínas para mantener el crecimiento y el desarrollo normales. Con frecuencia las personas afectadas necesitan fármacos captadores de amonio como el fenilbutirato de glicerol, el fenilbutirato de sodio o el benzoato de sodio, además de aporte complementario de citrulina o arginina. La hiperamonemia aguda se trata con hemodiálisis y fenilacetato de sodio y benzoato de sodio por vía intravenosa. La deficiencia de OTC, un trastorno ligado al cromosoma X, es el más prevalente de los trastornos del ciclo de la urea y por este motivo ha sido objeto de un intenso estudio. Se han descrito diversas deleciones exónicas y mutaciones de sentido erróneo, y se han observado mutaciones que afectan al procesamiento del RNA. ► El ciclo de la urea consta de cinco reacciones bioquímicas principales que convierten los productos de desecho nitrogenosos en urea, que posteriormente es excretada por el riñón. Si no se tratan, los defectos enzimáticos de esta vía provocan acumulación de precursores de la urea, deterioro neurológico progresivo y muerte. Se han clonado los genes que causan la mayoría de estos trastornos, incluyendo el defecto observado con mayor frecuencia, la deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC) ligada al cromosoma X. Producción de energía La energía para las actividades celulares puede producirse a partir de muchos sustratos diferentes, entre los que se incluyen la glucosa, las cetonas, los aminoácidos y los ácidos grasos. El catabolismo de estos sustratos requiere su división escalonada en moléculas más pequeñas (a través de procesos como el ciclo del ácido cítrico o la oxidación P), seguido del paso de iones de hidrógeno por el sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS). Otra posibilidad es que algunos sustratos se procesen de manera anaeróbica. El sistema OXPHOS consiste en cinco complejos multiproteínicos que transfieren electrones al 0 2 Estos complejos están compuestos de más de 100 polipéptidos y se encuentran en la membrana mitocondrial interna. Trece de estos polipéptidos están codificados por el genoma mitocondrial (v. fig. 5-14) y el resto están codificados por genes nucleares. Así, el ensamblaje y el funcionamiento del sistema OXPHOS requieren una señalización y un transporte continuos entre el núcleo y la mitocondria. La regulación del sistema OXPHOS está mediada por una gran variedad de factores, incluyendo suministro de 0 2 , valores hormonales y control de transcripción inducido por metabolitos. Más de 20 trastornos clínicos caracterizados por defectos del sistema OXPHOS tienen su origen en sustituciones, inserciones o deleciones en el genoma mitocondrial, y se heredan por vía materna (v. cap. 5). Además, se han aislado los genes nucleares que pueden provocar deleciones del DNA mitocondrial (mtDNA) o depleción del mtDNA, y estos trastornos se heredan siguiendo un patrón autosómico recesivo. Las mutaciones de los genes que afectan al sistema OXPHOS producen fenotipos muy complejos como consecuencia de las diversas necesidades metabólicas de los distintos tejidos y sistemas en las diferentes fases del desarrollo. La flavoproteína de transferencia de electrones (ETF) y la ETF-ubiquinona oxidorreductasa (ETF-QO) son proteínas codificadas en el núcleo a través de las cuales los electrones pueden penetrar en el sistema OXPHOS. Los defectos hereditarios de cualquiera de estas proteínas causan acidemia glutárica de tipo II, que se caracteriza por hipotonía, hepatomegalia, hipoglucemia hipocetósica o no cetósica, y acidemia metabólica. La mayoría de las personas afectadas manifiestan la enfermedad en el período neonatal o poco después, y los niños afectados suelen morir en cuestión de meses a pesar de un tratamiento agresivo. En la mayor parte de los tejidos, el metabolismo del piruvato tiene lugar a través de la piruvato deshidrogenasa (PDH), el ciclo del ácido cítrico y el sistema OXPHOS. Sin embargo, en los tejidos con actividad glucolítica elevada y capacidad del sistema OXPHOS reducida o ausente, los productos finales del metabolismo son piruvato y ácido láctico (v. fig. 7-3). El lactato se produce mediante la reducción del piruvato y el grueso del lactato circulante normalmente es absorbido por el hígado y convertido en glucosa. Los defectos de las vías del metabolismo del piruvato producen acidemia láctica. El más frecuente de estos trastornos es una deficiencia del complejo de la PDH. Puede estar causada por mutaciones de los genes que codifican uno de los cinco componentes del complejo de la PDH: E1,E2, E3, X-lipoato o PDH fosfatasa. Estos trastornos se caracterizan por diferentes grados de acidemia láctica, retraso del desarrollo y anomalías del sistema nervioso central. Se ha propuesto que los rasgos faciales de algunos niños con deficiencia de PDH son similares a los de los niños con síndrome alcohólico fetal (v. cap. 15, comentario clínico 15-5). También se ha propuesto que el acetaldehído de la circulación de madres con alcoholismo inhibe la PDH en el feto, creando una fenocopia de la deficiencia de PDH. ► El fenotipo producido por los defectos del metabolismo de la energía es complejo debido a las diversas demandas oxidativas de los diferentes tejidos y órganos. Una vez diagnosticado el trastorno, el objetivo del tratamiento consiste en usar vías alternativas de producción de energía. Sistemasde transporte Muchas veces, el movimiento eficaz de las moléculas entre compartimentos (p. ej., orgánulos, células, el entorno) y, por tanto, CAPÍTULO 7 Genética bioquímica: trastornos del metabolismo atravesando barreras, requiere una macromolécula que conecta los compartimentos y media el transporte a través de la barrera. Las anomalías de estos sistemas de transporte ejercen una multitud de efectos en función de si es la integridad alterada de la barrera o la acumulación de sustrato lo que tiene un mayor impacto en la fisiología normal. Cistina La cistina es el derivado disulfuro del aminoácido cisteína. El transporte anormal de la cistina puede producir dos enfermedades: cistinuria y cistinosis. Ambas se heredan con un patrón autosómico recesivo. El transporte anormal de la cistina entre las células y el entorno extracelular provoca cistinuria, uno de los trastornos hereditarios del metabolismo más frecuentes.Aunque la cistinuria produce una morbilidad sustancial, es infrecuente que cause muerte prematura. La cistinuria es un trastorno genéticamente heterogéneo causado por un defecto del transporte aminoácido dibásico que afecta a las células epiteliales del aparato gastrointestinal y a los túbulos renales. En consecuencia, se excreta cistina, lisina, arginina y ornitina en la orina en cantidades superiores a lo normal. La cistina es el más insoluble de los aminoácidos; por tanto, una cistina urinaria elevada predispone a la formación de cálculos renales (piedras en el riñón). Las complicaciones de la nefrolitiasis crónica (presencia de cálculos renales) son infección, hipertensión e insuficiencia renal. El tratamiento de la cistinuria consiste en gran parte en aumentar la solubilidad de la cistina. Esto se consigue mediante la administración de cantidades farmacológicas de agua (4-61/día), alcalinizando la orina y utilizando fármacos quelantes como la penicilamina. Basándose en los estudios de la excreción de aminoácidos, la cistinuria se ha dividido en tres fenotipos. La cistinuria de tipo I se ha asociado a mutaciones de sentido erróneo, finalizadoras y de deleción en un gen denominado familia 3 de portadores solubles, miembro 1 de los transportadores de aminoácidos (SLC3Al). La cistinuria de tipos II y III está causada por mutaciones de un gen denominado SLC7 A9. SLC3Al y SLC7A9 codifican las subunidades pesadas y ligeras del transportador de aminoácidos bº·+ situado en la membrana plasmática de chapa estriada de las células epiteliales de los túbulos proximales del riñón. Los estudios in vitro de la proteína mutante SLC3Al y SLC7A9 han demostrado una reducción notable de la actividad de transporte, aportando datos directos del papel de estas proteínas en la cistinuria. La cistinosis es un trastorno infrecuente causado por una menor capacidad de transportar cistina a través de la membrana lisosómica. Esto produce una acumulación de cristales de cistina en los lisosomas de la mayoría de los tejidos. Las personas afectadas son normales en el nacimiento, pero desarrollan alteraciones electrolíticas, cristales de la córnea, raquitismo y mal crecimiento antes de 1 año de edad. Los daños glomerulares renales son lo bastante graves para requerir diálisis o trasplante en la primera década de vida. Los riñones trasplantados funcionan normalmente, pero aparecen complicaciones crónicas como diabetes mellitus, insuficiencia pancreática, hipogonadismo, miopatía y ceguera. Hasta hace poco, el tratamiento en gran parte era sintomático, incluyendo el trasplante renal. Sin embargo, los fármacos eliminadores de cisteína como la cisteamina han logrado ralentizar el deterioro renal y mejorar el crecimiento. Recientemente la FDA aprobó la cisteamina de acción prolongada y liberación lenta. La cistinosis está causada por mutaciones en el gen CTNS, que codifica una proteína de membrana lisosómica integral. ► El fenotipo de los defectos del transporte depende en parte del grado de alteración de la barrera y los compartimentos en los que está comprometido el tráfico normal. El transporte anormal de cistina entre las células y el entorno extracelular causa cistinuria, enfermedad renal e hipertensión. La cistinosis tiene su origen en un defecto del eflujo de cistina del lisosoma; provoca discapacidades crónicas graves y, si no se trata, es mortal. Metalespesados Muchas de las enzimas que controlan los procesos metabólicos requieren el funcionamiento correcto y eficaz de otros factores (cofactores). Normalmente, estos cofactores son oligoelementos como iones de metales pesados (metales que son más densos que los de los dos primeros grupos de la tabla periódica). Al menos 12 oligoelementos son esenciales para los seres humanos. Por ejemplo, un ion de zinc actúa como cofactor en la anhidrasa carbónica, situando un ion hidróxido junto al dióxido de carbono para facilitar la formación de bicarbonato. Aunque el aporte suficiente de oligoelementos es fundamental para el metabolismo normal, las cantidades excesivas de metales pesados circulantes o almacenados son altamente tóxicas. En consecuencia, una compleja serie de proteínas de transporte y almacenamiento controla precisamente la homeostasis de los metales pesados. Las anomalías de estas proteínas causan disfunción progresiva de varios órganos y, si no se tratan, con frecuencia provocan la muerte prematura. Se han descrito trastornos humanos que alteran la homeostasis normal del cobre (enfermedad de Wilson, enfermedad de Menkes, síndrome del asta occipital), el hierro (hemocromatosis hereditaria; comentario clínico 7-2) y el zinc (acrodermatitis enteropática hereditaria). Cobre El cobre es absorbido por las células epiteliales del intestino delgado y posteriormente distribuido por varias proteínas chaperonas que lo transportan a diferentes lugares de la célula (p. ej., enzimas citoplásmicas que utilizan el cobre como cofactor, enzimas de las mitocondrias). Parte del hierro es transportado al hígado para su incorporación a proteínas que lo distribuyen a otras partes del cuerpo (p. ej., el cerebro). El exceso de cobre en los hepatocitos se secreta en la bilis y se excreta del cuerpo. La enfermedad de Menkes es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X descrito en 1962 por John Menkes, que lo estudió en cinco hermanos de sexo masculino que murieron antes de los 3 años. La enfermedad de Menkes se caracteriza por discapacidad intelectual, convulsiones, hipotermia, cabello ensortijado e hipopigmentado (pili torti), pliegues en la piel, rotura arterial y muerte en la primera infancia. En los pacientes con enfermedad de Menkes, el cobre puede ser absorbido por el epitelio gastrointestinal, pero no pasa eficazmente de estas células al torrente sanguíneo. En consecuencia, cuando se mudan las células intestinales, el cobre atrapado se excreta del cuerpo. La falta de cobre disponible provoca una deficiencia general de cobre. El cobre es un factor necesario en la tirosinasa, la lisiloxidasa, la superóxido dismutasa, la citocromo c oxidasa y la dopamina COMENTARIO CLÍNICO 7-2 Hemocromatosishereditaria El término hemocromatosis alude a todos los trastornos caracterizados por un almacenamiento excesivo de hierro. Un subgrupo de estos trastornos son hereditarios y pueden estar causados por mutaciones de uno o varios genes diferentes. La forma más frecuente de hemocromatosis hereditaria (HH) es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo del hierro en el cual el intestino delgado absorbe demasiado hierro, que se acumula en diversos órganos como el hígado, el riñón, el corazón, las articulaciones y el páncreas. Fue descrito porVon Recklinghausen, el mismo médico que describió la neurofibromatosis 1, en 1889. Aproximadamente 1 de cada 8 individuos del norte de Europaes portador de HH, y 1 de cada 200 o 400 personas es un homocigoto. Aunque la penetrancia del genotipo causante de la enfermedad es incompleta (como se comenta más adelante), la HH es uno de los trastornos genéticos más frecuentes en las personas de ascendencia europea. Su prevalencia es mucho menor en las poblaciones asiáticas y africanas. El síntoma más habitual de la HH es la fatiga, aunque la forma de presentación de los pacientes con HH puede variar de manera considerable. Otras manifestaciones son dolor articular, disminución de la libido, diabetes, aumento de la pigmentación de la piel, miocardiopatía, hipertrofia hepática y cirrosis. Unos parámetros anormales del hierro sérico pueden identificar a la mayoría de los varones con sobrecarga de hierro, pero la HH no se detecta en muchas mujeres premenopáusicas. La prueba diagnóstica más sensible de la HH

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