Physiopathologie du système nerveux PDF

PHYSIOPATHOLOGIE DU SYSTÈME NERVEUX Contenu 1. Physiopathologie de la douleur 2. Physiopathologie du système nerveux périphérique - polyneuropathies 3. Physiopathologie du système nerveux central - Physiopathologie des maladies vasculaires cérébrales - Physiopathologie de l'hypertension intracrânie...

PHYSIOPATHOLOGIE DU SYSTÈME NERVEUX Contenu 1. Physiopathologie de la douleur 2. Physiopathologie du système nerveux périphérique - polyneuropathies 3. Physiopathologie du système nerveux central - Physiopathologie des maladies vasculaires cérébrales - Physiopathologie de l'hypertension intracrânienne - Physiopathologie des manifestations paroxystiques du système nerveux - épilepsies - Physiopathologie des troubles dégénératifs du SNC : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer PHYSIOPATHOLOGIE DE LA DOULEUR 1. DÉFINITION Selon l'Association internationale pour l'étude de la douleur (IASP), la douleur est définie comme une sensation désagréable associée à une expérience émotionnelle, liée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle ou décrite en termes liés à une lésion indétectable. Les mécanismes neurophysiologiques de la perception de la douleur sont complexes, ce qui conduit à percevoir la douleur comme un phénomène compositionnel et multidimensionnel. Les concepts modernes de la douleur comportent quatre dimensions: o Dimension affective: comprend la réponse émotionnelle à la douleur ; dépend du niveau d'éducation et de culture de l'individu. o La dimension comportementale: comprend la modulation du comportement face à la douleur ; elle dépend du niveau d'éducation et de culture de l'individu ; o Dimension cognitive: comprend la compréhension de la douleur et de l'état associé, la mémoire de la douleur, la conscience de l'importance de la douleur ; dépend du niveau d'éducation et de culture de l'individu ; o Dimension physiologique : comprend les mécanismes de perception périphérique de la douleur, les mécanismes de modulation et d'intégration dans le système nerveux central ; dépend du patrimoine génétique de l'individu. L'incapacité à communiquer verbalement n'exclut pas la présence et la nécessité d'un traitement de la douleur. La douleur est toujours subjective et comporte une composante émotionnelle. L'intensité de la douleur n'est pas proportionnelle à l'intensité du stimulus. L'activation des nocicepteurs et la transmission de potentiels d'action le long des voies de la douleur n'entraînent pas de douleur. Ce n'est qu'après avoir été perçue par le système nerveux central qu'elle remplit les critères de définition de la douleur. Parallèlement, certains patients signalent une douleur en l'absence de détection d'un stimulus nociceptif, le substrat étant des troubles psychiatriques et non l'activation de mécanismes physiologiques/physiopathologiques de la douleur. 1 2. LA CLASSIFICATION PHYSIOPATHOLOGIQUE DE LA DOULEUR En fonction des mécanismes physiopathologiques de la douleur, celle-ci peut être classée selon le schéma suivant : 1. Douleur nociceptive - douleur produite par l'activation des mécanismes périphériques de perception, déclenchée par des stimuli nociceptifs mécaniques, thermiques ou chimiques : - somatique - elle provient des os, des articulations, des muscles, du tissu conjonctif, de la peau ; elle peut être définie quantitativement (relativement) et qualitativement et est bien localisée ; - viscérales - proviennent des viscères ; elles sont moins bien définies qualitativement et quantitativement et peuvent être plus difficiles à localiser ; il peut s'agir d'une douleur tumorale (par relâchement de la capsule de l'organe - elle est continue et assez bien localisée) ou d'une douleur par obstruction canalaire (elle peut se manifester par des crampes intermittentes - elle est difficile à localiser). 2. Douleur neuropathique - résulte d'un dysfonctionnement des récepteurs, des voies, des structures de perception de la douleur ; peut être de nature continue ou paroxystique avec des épisodes douloureux de courte durée. - douleur à mécanisme périphérique résultant de dysfonctionnements du système nerveux périphérique, dysfonctionnements qui conduisent à l'activation des mécanismes centraux de perception de la douleur peut être : ▪ Douleur des polyneuropathies (PNP) - se produit de manière distale et symétrique le long de la distribution des nerfs périphériques (PNP dans DZ, PNP alcoolique, polyradiculopathie dans le syndrome de Guillan-Barre) ; ▪ douleur dans les mononeuropathies - survient lors de lésions/inflammations isolées des nerfs périphériques (compressions des racines nerveuses, névralgie du trijumeau, douleur du zona zoster, etc.) - douleur à mécanisme central - douleur résultant d'une lésion des structures du système nerveux central et entraînant l'activation des mécanismes centraux de la perception de la douleur peut être: ▪ douleur de désafférentation - par lésion du système nerveux central - brûlures dans les membres inférieurs au-dessous du niveau de la lésion après une lésion de la moelle épinière. ▪ douleur par réorganisation des régions somesthésiques corticales - douleur du membre fantôme, douleur après l'énucléation de l'œil - les régions somesthésiques corticales qui ne reçoivent plus d'impulsions après l'amputation de l'organe seront stimulées par des impulsions provenant d'autres régions du corps. ▪ douleurs liées au mécanisme sympathique - associées à des dysfonctionnements de SN vegetative – ex la causalgie) La douleur neuropathique est causée par des changements au niveau cellulaire, qui se traduisent par des modifications quantitatives des neurotransmetteurs, des canaux ioniques membranaires (principalement les canaux Na+, K+ et Ca2+) et des récepteurs, ce qui entraîne des changements fonctionnels. 3. Douleur mixte - avec des caractéristiques nociceptives et neuropathiques concomitantes ; de nombreuses affections chroniques associent la douleur à des caractéristiques mixtes (nociceptives et neuropathiques) : cancer, lombalgie, arthrose. La douleur post-chirurgicale est également considérée comme mixte. 2  4. Douleur psycho-comportementale - se manifeste le plus souvent par des maux de tête, des douleurs musculaires ou des douleurs abdominales. Également appelée douleur fonctionnelle ou douleur psychosomatique, elle est de nature chronique et peut être déclenchée par le stress, les conflits émotionnels ou être une composante des troubles psychiatriques. Les patients souffrant de douleurs psychosomatiques sont associés à un degré élevé d'anxiété, à des examens médicaux répétés et à une insatisfaction face à l'inefficacité des traitements médicamenteux habituellement destinés aux douleurs somatiques. Elles peuvent également être associées au syndrome de stress post-traumatique ou à la fibromyalgie. Le syndrome de stress post-traumatique (SSPT) comporte une composante physique (post-traumatique) associée à une composante psychologique. La douleur associée au SSPT est de nature psycho-comportementale. La fibromyalgie est considérée comme une maladie psychosomatique dans laquelle la douleur est de nature psycho-comportementale, associée à la fatigue, aux troubles du sommeil et de la mémoire. Le mécanisme physiopathologique est représenté par des perturbations de la modulation de la douleur par l'altération de la fonctionnalité des voies descendantes d'inhibition de la douleur et des neurotransmetteurs associés Þ hypersensibilité centrale. Autres affections associées à la douleur psychosomatique : - La maladie de Lyme - associée à une douleur chronique diffuse/prurigineuse qui n'a pas de substrat somatique détectable, survenant généralement aux stades avancés de la maladie. - La maladie de Morgellons - une affection accompagnée d'une sensation de brûlure chronique et de prurit, avec un substrat psychosomatique. Obs ! !! - le prurit peut avoir une composante psychosomatique importante ! Réponses algiques pathologiques - Allodynie - réponse algique à des stimuli qui ne produisent normalement pas de douleur (diminution du seuil de sensibilité à la douleur) → hypersensibilisation des terminaisons nerveuses libres aux stimuli algiques par augmentation de la sensibilisation périphérique. - Hyperalgésie - perception excessive de la douleur à un stimulus algique par hypersensibilisation centrale ; se produit généralement à des stimuli répétitifs avec un phénomène d'enroulement. - Hyperpathie - hyperalgésie + tonalité affective désagréable + trouble de la sensibilité objective ; associée à une composante étiopathogénique psychocomportementale. - Dysesthésie - sensation de douleur spontanée en l'absence de stimulus algique - surstimulation par des lésions des voies de la douleur, qui génèrent des potentiels d'action en l'absence de stimulus algique. - Hypoalgésie - absence de sensation de douleur aux stimuli algiques - lésions destructrices des voies de transmission de la douleur. Le phénomène “wind up” La douleur nociceptive et la douleur neuropathique sévère/persistante produisent le phénomène de "wind up" (WA) Au cours du phénomène WA, la stimulation répétitive des afférences sensorielles provoque une libération accrue de glutamate.  augmentation progressive du nombre de 3  neurones dans la corne postérieureaugmentation progressive du nombre de récepteurs NMDA + sensibilité accrue des récepteurs aux stimuli nociceptifs Fen WA entraîne une augmentation de la zone de perception de la douleur  augmentation de la réceptivité des stimuli faibles (hyperalgésie) ou de la douleur sans stimuli (douleur spontanée-dysesthésie) 3. MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DE LA PRODUCTION DE LA DOULEUR Les mécanismes de la douleur sont divisés en 4 étapes: 1. Transduction 2. Transmission 3. Perception 4. Modulation 1. TRANSDUCTION DES STIMULI NOCICEPTIFS Les stimuli pouvant produire de la douleur (nociceptifs) sont codés sous la forme d'informations nociceptives dont la transmission de la périphérie vers le système nerveux central suit des circuits neuronaux complexes. Le stimulus nociceptif doit avoir une certaine intensité et des caractères temporels suffisants pour générer une influx nerveux au niveau des neurones périphériques spécialisés en nociception. La transformation de stimuli mécaniques, thermiques ou chimiques en impulsions nerveuses est appelée transduction. Les nocicepteurs peuvent être définis comme des récepteurs sensoriels spécialisés dans la perception de stimuli nociceptifs et sont représentés par des terminaisons nerveuses libres. Ils sont classés en fonction de leur capacité à être activés par des stimuli nociceptifs mécaniques, thermiques ou chimiques. La transduction de stimuli nociceptifs peut se produire sous l'influence de médiateurs biochimiques (résultant de lésions tissulaires), qui peuvent générer des potentiels d'action. Les médiateurs biochimiques capables de générer le potentiel d'action sont des médiateurs de l'inflammation et sont représentés par: métabolites de l'acide arachidonique (prostaglandines, prostacyclines, leucotriènes) provenant du métabolisme membranaire des phospholipides, ions potassium et histamine, provenant de cellules endommagées et de mastocytes (histamine), bradykinine (dérivée du kininogène plasmatique), kalidine dérivée de la kalicréine tissulaire libérée lors d'une lésion tissulaire sérotonine libérée par les plaquettes. cytokines pro-inflammatoires autres médiateurs biochimiques importants: substance P, neurokinines, CGRP, VIP, angiotensine, ocytocine, somatostatine, métabolites (acide lactique, ATP, ADP, oxyde nitrique). Certains d'entre eux (par exemple la substance P, les neurokinines 1 et 2, le CGRP, le VIP) sont libérés rétrogrades des terminaisons nerveuses libres activées par des stimuli nociceptifs, provoquant une stimulation secondaire d'entre eux. Une concentration suffisante de ces médiateurs autour des terminaisons nerveuses libres provoque la génération du potentiel d'action (PA). La génération de PA résulte de la 4  dépolarisation de la membrane neurale des terminaisons nerveuses libres. La dépolarisation de la membrane se produit suite à la pénétration de Na+dans la cellule et à la sortie de K+. Enfin, l'activation du système nerveux végétatif contribue à la transduction des stimuli nociceptifs en libérant des neuromtransmetteurs caractéristiques. Neurotransmetteurs spécifiques Ils transmettent la douleur à la fois au SNC et au SNP. Neurotransmetteurs excitateurs Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur le plus important et possède deux types de récepteurs spécifiques: le récepteur NMDA (N-méthyl-D-aspartate) et l'AMPA (acide amino-3- hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique). NMDA médie la douleur à des stimuli intenses. Dans des conditions physiologiques, il est inactif. Suite à l'action du stimulus nociceptif, des canaux membranaires de Mg2+ sont ouverts, générant la perception de la douleur (phénomène de”liquidation"). Les conséquences de la stimulation des récepteurs du glutamate sont des modifications du noyau des cellules, une production accrue de PG dans la moelle épinière et un NO omniprésent. À mesure que la durée du stimulus s'allonge, la sensibilité des fibres de type C augmente (neuroplasticité). Tachykinines-comprennent la substance P, la neurokinine A et la neurokinine B. Ainsi que d'autres neurotransmetteurs tels que les peptides liés au gène de la calcitonine (CGRP), les polypeptides intestinaux vasoactifs (VIP) et la somatostatine contribuent à l'inflammation neurogène et à la douleur associées à l'inflammation chronique. Les TRPV (récepteurs vanilloïdes transitoires) sont des canaux membranaires cationiques non sélectifs impliqués dans la nociception qui appartiennent à la classe des récepteurs vanilloïdes. Parmi ceux-ci, le TRPV1 joue un rôle dans la douleur causée par les stimuli thermiques et l'inflammation chimique. Les endocannabioïdes modulent l'activation du TRPV1. Le dysfonctionnement de ces récepteurs est lié à la transduction pathologique de stimuli algiques associés à une inflammation persistante, générant des phénomènes d'hyperalgésie. Les TRPV1 sont impliqués dans la pathogenèse de la douleur associée à l'inflammation de diverses maladies telles que: maladie inflammatoire de l'intestin, cystite, cancer. Les TRPV1 ont une densité élevée au niveau des afférences viscérales du SNV (plexus myentériques dans la paroi du tractus gastro-intestinal). Dans des conditions physiologiques, leur activation contribue au rôle protecteur de la muqueuse gastro-intestinale. Inflammation (ex. de pancréatite aiguë, maladie inflammatoire de l'intestin, cancer) conduit à une hypersensibilisation de TRVP1 en faisant apparaître une douleur et une hypermotilité intestinale, contribuant à la composante neurogène de l'inflammation. Les TRPV1 sont également présents en grand nombre dans la vessie, contribuant au réflexe de miction. tant dans des conditions normales que pathologiques (ex. dans l'inflammation) provoque l'apparition de douleurs et une fréquence accrue des mictions). Au niveau des poumons, la densité élevée de TRPV contribue à la toux neurogène et à la pathogenèse de l'asthme bronchique (activation dans des conditions d'inflammation immunitaire ou non immunitaire- infections, cancer, etc.). Dans le système vasculaire, les TRPV1 sont également abondants dans la musculature non vasculaire et sont impliqués dans le processus de vasoconstriction associé à l'HT. De plus, le TRPV contribue au phénomène de cardioprotection en induisant la libération de CGRP et de NO par les afférences sensibles du cœur ischémique. Une expression accrue de TRPV1 a également été identifiée dans divers néoplasmes (sein, prostate, pancréas, cavité buccale) impliqués dans l'inflammation neurogène associée à ces types de tumeurs. 5  Neurotransmetteurs inhibiteurs Le GABA est le neurotransmetteur inhibiteur le plus important agissant au niveau de la moelle épinière et du cerveau. Les interneurones des lamina I, II et III de la corne médullaire postérieure sont riches en GABA, contribuant à la modulation de la douleur à ce niveau (médiée principalement par la substance P qui est libérée en quantités accrues dans des conditions d'inflammation neurogène). Les récepteurs récepteurs GABAA sont liés aux canaux membranaires du chlore, permettant son afflux intracellulaire, et les récepteurs GABAB sont des structures transmembranaires qui activent la protéine G. Une activité gabaergique insuffisante est associée à une douleur chronique. Neurotransmetteurs impliqués dans le contrôle décroissant de la douleur - noradrénaline, sérotonine, opioïdes endogènes, endorphines et dinorphines les défauts de synthèse et les défauts de leurs récepteurs sont associés à la douleur chronique. La Physiopathologie de la transduction Les cytokines pro-inflammatoires libérées en excès dans le phénomène inflammatoire, telles que TNF-alpha, IL - 1 bêta, IL-6, IL-8, etc., augmentent l'activité des voies nociceptives. Ces substances peuvent augmenter la sensibilité à la douleur car elles peuvent déclencher la synthèse de PG, d'amines sympathomimétiques, d'endothélines et de glutamate. Simultanément, l'IL-1 peut également exciter un effet analgésique, en stimulant la libération locale d'endorphines, d'enképhalines et de dinorphines. L'IL-4, l'IL-10, l'IL-13, libérées par diverses cellules au cours du processus inflammatoire, peuvent entraîner une inhibition des cytokines pro-inflammatoires, ainsi qu'une diminution de la formation de PG, en diminuant l'expression de la COX-2. L'influence des cytokines sur le phénomène nociceptif s'exerce à la fois aux niveaux périphérique et central. Substance P, neurokininènes, CGRP, VIP, angiotensine, ocytocine, somatostatine, métabolites (acide lactique, ATP, ADP, oxyde nitrique) peuvent être produits en excès dans le cadre d'une augmentation du stress oxydatif et associés à une inflammation. La substance P est la molécule clé de la douleur associée à l'inflammation neurogène et est impliquée dans la pathogenèse de la douleur associée à des affections telles que le diabète, le cancer, la polyarthrite rhumatoïde, la migraine, la myocardite, etc. La noradrénaline active les terminaisons nerveuses libres au contact direct avec elles, uniquement si elles sont endommagées (par exemple: blessures induites par des tumeurs, un traumatisme ou une intervention chirurgicale). Les émotions peuvent augmenter l'activation du système nerveux végétatif et, consécutivement, la libération de noradrénaline, amplifiant l'activation des terminaisons nerveuses libres. Dans la douleur nociceptive et la douleur neuropathique, l'amplification de la transduction peut se produire en libérant des quantités accrues de médiateurs biochimiques. Lorsqu'un stimulus nociceptif de nature mécanique (par exemple une pression tissulaire) est suffisamment intense pour initier la PA au niveau des terminaisons nerveuses libres, le signal est transmis aux structures du SNC et une douleur nociceptive survient. En revanche, une pression mécanique qui entraîne une constriction du nerf ou même sa lésion (ex: plexus nerveux, racines nerveuses) provoque une 6 douleur neuropathique. Si l'intensité et la durée des stimuli nociceptifs sont prolongées, dans les deux situations, des quantités accrues de médiateurs biochimiques sont libérées et la transduction est amplifiée. Ex: névralgie post-herpétique et post-zona dans lesquels un stimulus inflammatoire persistant au niveau du ganglion sensoriel stimule chroniquement la transduction. Un autre mécanisme est l'excitation chronique directe des fibres nerveuses sensibles. Ex: névralgie essentielle du trijumeau par conflit vasculo-nerveux: les sinuosités et raidissements artériels (associés à l'athérosclérose) produisent une excitation directe du nerf trijumeau par compression ou par onde pulsatile (stimulus qui agit directement sur la fibre nerveuse sensorielle). 2. TRANSMISSION DE LA NOCICEPTION Le processus de transmission de la nociception comprend trois étapes: - projection vers le SNC; - traitement de l'influx nerveux dans la moelle épinière; - propagation de l'impulsion nociceptive vers le cerveau Projection vers le SNC L'influx nerveux généré suite à l'activation des nocicepteurs est transmis par les fibres nerveuses de myéline de type delta A et d'amyéline de type C. Ce sont les principaux afférents nocicepteurs (le premier neurone) spécialisés dans le traitement des stimuli nociceptifs. Les fibres Delta de type A sont caractérisées par un taux de conduction de l'influx nerveux de 4 à 30 m / s, soit des fibres de myéline de 1 à 5 microns, tandis que les fibres de type C d'un diamètre compris entre 0,2 et 1,5 M / S ont un taux de conduction plus lent (moins de 2,5 m / s). Les fibres Delta et C de type A sont stimulées par différents stimuli nociceptifs. Les stimuli qui produisent des sensations de changements de pression ou de température génèrent des impulsions nerveuses transmises par les fibres Delta de type A (responsables de la transmission de la douleur aiguë, de l'affûtage).Les stimuli qui produisent la sensation de brûlure et les stimuli chimiques sont convertis en impulsions nerveuses entraînées à travers les fibres afférentes de type C (responsables de la transmission de la douleur sourde chronique). La zone cutanée innervée par une seule racine nerveuse est appelée dermatome. Chaque racine nerveuse innerve des segments précis du corps, parfois à une certaine distance de l'endroit où le nerf pénètre dans la moelle épinière. Le neurone pseudounipolaire recevant les dendrites a delta et C, envoie des branches axonales rostralement et caudalement pour 2 à 4 segments spinaux, par rapport au site d'entrée dans la moelle épinière de la racine correspondante. C'est pourquoi une fibre nerveuse peut communiquer avec plusieurs segments de la colonne vertébrale. Traitement au niveau de la moelle épinière Les fibres nerveuses afférentes nociceptives se projettent dans la lame superficielle de la corne médullaire dorsale où l'information est intégrée et contrôlée. Au niveau de la corne dorsale, ils font une synapse avec les neurones du noyau de la tête de la corne dorsale. Cette première synapse est modulée par des acides aminés excitateurs tels que le glutamate et l'aspartate et une variété de 7 neuropeptides tels que la substance P, VIP, CGRP, CCK, opioïdes endogènes. Les acides aminés facilitent une transmission rapide de l'influx nerveux et les neuropeptides une transmission lente et / ou une neuromodulation. Les neurones de la corne dorsale sont: neurones nociceptifs spécifiques - pour les stimuli nociceptifs; neurones multiceptifs - pour les stimuli nociceptifs, tactiles et pour la douleur viscérale. Les afférences primaires forment une synapse dans la corne médullaire dorsale avec des neurones faisant saillie vers les noyaux supraspinaux. Ils représentent le deuxième neurone dans la transmission de l'information nociceptive. Le système trigéminal - à son niveau, plusieurs caractères particuliers sont distingués: - les informations sensibles de la région du visage, de la tête et de la bouche pénètrent dans le système nerveux central via les nerfs ophtalmique, maxillaire et mandibulaire (branches du nerf trijumeau). Ils atteignent le niveau des noyaux du nerf trijumeau. Les neurones de l'ensemble du complexe sensoriel du trijumeau se projettent vers le thalamus controlatéral. Physiopathologie de la projection et du traitement de la douleur dans la moelle épinière La transmission répétitive de signaux nociceptifs à la Corne médullaire dorsale entraîne des phénomènes d'adaptation au niveau du traitement de la nociception (neuroplasticité). La neuroplasticité peut être associée à une inflammation, mais aussi à d'autres processus pathologiques et est obtenue par: élargissement du champ de réception au niveau des neurones périphériques, augmentation de la libération d'acides aminés excitateurs (type glutamate), activation d'un plus grand nombre de récepteurs (type NMDA). Fig. 1. Phénomènes de neuroplasticité associés à la douleur (après inflammation). Les lésions des fibres nerveuses au niveau médullaire modifient la perception et le traitement de la douleur. Après des lésions des nerfs périphériques, les terminaisons des fibres nerveuses afférentes "germent" dans les régions voisines de la moelle épinière qui prennent ainsi en charge la transmission de la nociception. Ces contacts fonctionnels entre les terminaisons nerveuses, qui transmettent normalement des informations non nociceptives, et les neurones, qui sont normalement activés par des stimuli nociceptifs. Un réseau neuronal de perception de la douleur est réalisé, ce qui conduit à l'apparition d'une hypersensitivation se manifestant même au toucher léger, phénomène observable après une lésion nerveuse (chirurgicale, accidentelle, etc.). Propagation de l'impulsion nociceptive vers le cerveau Après sommation temporo-spatiale adéquate, les impulsions nociceptives sont transmises du neurone II (neurone de projection) de la corne médullaire postérieure au neurone III, situé dans le thalamus et d'autres zones cérébrales. L'axone du neurone de projection pénètre dans le cerveau par les voies suivantes: - faisceau spinotalamique; 8  - poutre spinoréticulée; - faisceau spinomézencéphalique; - faisceau spinohypothalamique. Les lésions des voies nerveuses par ischémie / inflammation entraînent une perturbation de la propagation de l'influx nerveux vers le phénomène cérébral associé à diverses pathologies (AVC, tumeurs, traumatismes, infections). 3. PERCEPTION DE LA DOULEUR Au niveau du cerveau, les impulsions nociceptives sont perçues sous forme de douleur. Le cerveau est vital pour les phénomènes suivants liés à la perception de la douleur: ▪ recevoir et relayer des informations nociceptives de la moelle épinière; ▪ modulation de la nociception (notamment par contrôle descendant); ▪ perception de la douleur et de ses caractères ( discrimination sensorielle); ▪ aspects émotionnels de la douleur (aspect affectif). Deux manières principales peuvent être décrites: ▪ voie médiale (vers le système limbique et les lobes frontaux) - est impliqué dans les aspects émotionnels de la douleur; ▪ chemin latéral (vers le cortex somatosensoriel) - impliqué dans les aspects de perception de la douleur. Voies de transmission des impulsions et zones de perception de la douleur. 9  Fig.2. Modes de perception de la douleur (structures corticales et sous-corticales. Structures impliquées: gyrus cingulaire antérieur (ACC), gyrus cingulaire médial (MCC), insula (In), thalamus (Th), cortex préfrontl (PFC), cortex somatosensoriel primaire et secondaire (S1, S2), cortex moteur primaire et secondaire (M1 et SMA), cortex pariétal postérieur (PPC), gyrus cingulaire postérieur (PCC), noyaux gris centraux (BG), hypothalamus (HT), amygdale (A), noyaux parabrachiaux (PB), matière grise périapéductale (PAG). Physiopathologie de la perception de la douleur Lobe frontal-représente l'extrémité des voies médiales. Il joue un rôle important dans les aspects émotionnels de la douleur. Il reçoit des impulsions de la formation réticulée, du système limbique et du thalamus (via les voies médiales). Les patients présentant des lésions du lobe frontal (accident vasculaire cérébral, tumeurs, traumatismes, démences) peuvent percevoir la douleur, mais sans montrer de réponse affective-émotionnelle aux stimuli douloureux. La démence associée à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson et aux démences vasculaires se caractérise par l'apparition de phénomènes douloureux sans Association de la composante affective-émotionnelle. Dans ces situations, la douleur accompagne le déclin cognitif, étant une marque de la gravité de la maladie. Formation réticulée (FR) et système limbique (SL)-faisant partie des voies médiales, ces formations sont également impliquées dans la composante affective-émotionnelle de la douleur. À ce niveau, l'organisation somatotopique est faible, de sorte que ces formations sont généralement incapables de coder les informations algiques d'un point de vue topographique. L'arrivée d'impulsions nociceprives d'intensité accrue au niveau FR génère des réactions de stress, avec l'initiation de mécanismes d'alerte, à des fins de protection/défense. La RF étant également impliquée dans les mécanismes d'inhibition descendante de la douleur, le déséquilibre entre facilitation / modulation de la douleur, avec facilitation favorable, est associé à la perception de la douleur chronique. Une activation excessive du système limbique avec l'augmentation implicite des phénomènes affectifs-émotionnels associés à la douleur se retrouve principalement dans les douleurs neuropathiques chroniques associées à l'inflammation. Cortex somatosensoriel - cette zone fait partie des voies latérales et est importante dans les aspects perceptifs de la douleur. Ici, la nature de la douleur, son intensité et sa localisation sont perçues. Les aspects perceptifs de la douleur peuvent être altérés dans les troubles du SNC qui touchent les zones corticales somatosensorielles telles que les traumatismes craniocérébraux, les tumeurs cérébrales, les accidents vasculaires cérébraux, la méningo-encéphalite. Syndrome thalamique-douleur avec mécanisme central qui survient à la suite de lésions des noyaux thalamiques somatosensoriels / projections thalamo-corticales (généralement après des infarctus cérébraux). La douleur est chronique, intraitable, associée à une paresthésie paradoxale (anesthesia dolorosa) et est due à une atteinte des voies thalamo-corticales, structures centrales de la transmission de la douleur. 5. MODULATION DE LA DOULEUR 10  La théorie de contrôle de porte L'activation des neurones dans la corne médullaire postérieure peut être obtenue par des impulsions arrivant par des fibres nerveuses de grand diamètre (a-Alpha et a-bêta) et par des impulsions arrivant par des fibres de petit diamètre (a-delta et C-transmettant la douleur). La théorie du contrôle de la porte postule l'idée que la stimulation des fibres de grand diamètre peut inhiber l'activité des fibres de petit diamètre en activant les neurones inhibiteurs dans la corne médullaire postérieure. La théorie du contrôle des portes, telle qu'elle a été élaborée à l'origine, présente les inconvénients suivants: 1. n'explique pas les situations dans lesquelles la douleur survient même si les fibres de petit diamètre sont détruites 2. il attache une importance mineure aux centres nerveux supérieurs dans la perception de la douleur. Système descendent d'inhibition de la douleur Il existe plusieurs mécanismes descendants impliqués dans la modulation de la douleur: - la stimulation répétitive du mésencéphale entraîne une hypo-ou inexcitabilité des neurones de la corne médullaire dorsale; dans ce phénomène, le faisceau dorsolatéral est impliqué. - la stimulation focale répétitive de la matière grise périapéductale et la formation réticulée du tronc cérébral entraînent une diminution de l'amplitude de la réponse à la douleur; les opioïdes endogènes agissant sur la matière grise périapéductale peuvent activer le système inhibiteur descendant du tronc cérébral; en général, la matière grise périapéductale reçoit des impulsions du système somatosensoriel ascendant et de nombreuses zones sous-corticales, qui sont médiées, en partie, par des peptides opioïdes endogènes ; on pense que la matière grise périapéductale est la principale structure intégrative de la modulation endogène de la douleur ; Le système descendant d'inhibition de la douleur est un circuit complexe qui implique la participation d'un nombre varié de médiateurs et de leurs récepteurs : ▪ système opioïde endogène (endorphines, enképhalines, dinorphines); les personnes qui ont des déficiences du système opioïde endogène ont une tolérance plus faible à la douleur; -système non opioïde-catécholamines (noradrénaline et dopamine), sérotonine, GABA, neuropeptide Y, calcitonine, somatostatine, neurotensine Une fois que l'information nociceptive est perçue comme une douleur, l'inhibition peut se produire à n'importe quel niveau synaptique sur les voies ascendantes. Physiopathologie de la modulation de la douleur Facteurs pouvant entraîner une diminution du contrôle de la grille et faciliter la transmission de l'impulsion nociceptive au cortex: facteurs sensoriels-traumatisme, consommation chronique de drogues, mode de vie sédentaire 11  facteurs cognitifs-accentuation de la composante cognitive dans la douleur chronique (focalisation intense sur le phénomène douloureux, etc.). facteurs émotionnels-l'association de la douleur chronique avec le stress, l'anxiété, la dépression. L'altération des mécanismes de modulation à la baisse de la douleur est associée à des conditions telles que: fibromyalgie-en facilitant les mécanismes de transmission de la douleur qui dépassent les possibilités de modulation sur les voies descendantes douleur chronique post chirurgie réfractive (LASIK) phénomène complexe qui associe une hypersensibilité périphérique et centrale associée à une altération des mécanismes de contrôle vers le bas; le déclencheur est permanent et réside dans la lésion des terminaisons nerveuses libres de la cornée associée à des phénomènes de neuroplasticité et une douleur chronique intraitable associée à une xérophtalmie (survient chez 20 à 55% des patients). Douleur chronique Si la douleur dure plus de 3 mois, on parle de douleur chronique (DC). La DC peut être nociceptive ou neuropathique. Suite à la péristance du stimulus, au niveau de la corne médullaire postérieure apparaît le phénomène de WA-une diminution du seuil de perception de la douleur. Il existe une détermination génétique à modifier le seuil de perception de la douleur. Une fois installée, la réversibilité de la douleur chronique est difficile car les circuits neuronaux corticaux, impliqués dans la douleur chronique, peuvent traiter la perception de la douleur en l'absence de stimulus, et même des modifications de la matière grise corticale sont notées. Ces changements morpho-fonctionnels se produisent en raison des phénomènes de neuroplasticité, pouvant provoquer une allodynie et une hyperalgésie. L'EEG se caractérise par une augmentation du rythme bêta et une diminution du rythme Alpha. La DC Associe une activation des cellules microgliales et une production accrue de chimiokines et de cytokines, qui dans le cercle vicieux contribuent à la perpétuation de la DC. Les astrocytes perdent leur capacité à réguler l'excitabilité neuronale, se produisant spontanément dans les réseaux neuronaux du circuit de la douleur. Les CD peuvent entraîner des troubles du sommeil et une dépression, par le biais d'anomalies des circuits dopaminergiques. 4. LES EFFETS PHYSIOPATHOLOGIQUES DE LA DOULEUR La douleur non traitée peut avoir des conséquences physiopathologiques des plus diverses, qui peuvent parfois être sévères: sur le système immunitaire-le système nerveux et le système immunitaire possèdent un réseau de communication bidirectionnel. Les cytokines pro-inflammatoires synthétisées au cours d'un processus inflammatoire accompagné de douleur peuvent générer des 12  signaux au niveau du système nerveux, qui d'une part peuvent initier et amplifier la transduction des stimuli douloureux, et d'autre part, le système nerveux peut amplifier la synthèse des cytokines, maintenant ce cercle vicieux ; au niveau des structures nerveuses supérieures, les cytokines peuvent déclencher et amplifier la ; la douleur non traitée est également associée à une diminution de la défense immunitaire, due à une diminution du nombre de lymphocytes NK. sur le système respiratoire-une douleur non traitée peut produire des spasmes des muscles respiratoires, ce qui peut entraîner une diminution de la capacité vitale, de la capacité résiduelle fonctionnelle et de la ventilation alvéolaire; par conséquent, il peut entraîner le développement d'une hypoxémie sur le système cardiovasculaire-en maintenant une activité sympathique intense, provoque une augmentation de la fréquence cardiaque, une augmentation de la résistance vasculaire périphérique, de la pression artérielle, une augmentation de la consommation d'oxygène au niveau du myocarde; peut provoquer une hypoxie et une ischémie cardiaque. sur le système gastro-intestinal - en maintenant une sympathicotonie peut entraîner une stase gastrique et un iléus paralytique. sur le système musculo-squelettique-une douleur non traitée entraîne des réflexes segmentaires et suprasegmentaires, avec l'apparition d'une hypertonie des muscles striés (souvent régionale); enfin, dans la douleur chronique, une atrophie musculaire peut survenir, en immobilisant les membres touchés par la douleur. plasticité neuronale-la douleur chronique non traitée entraîne l'apparition de phénomènes caractéristiques de la plasticité neuronale, qui provoquent une hyperalgésie, due à une activation prolongée des récepteurs NMDA ; consécutivement, des réseaux de communication aberrants peuvent être créés entre le système nerveux central et périphérique. conséquences psychologiques-la douleur chronique non traitée peut entraîner de l'anxiété, de la dépression et éventuellement un suicide ou une euthanasie. LA PHYSIOPATHOLOGIE DU SYSTÈME NERVEUX PÉRIPHÉRIQUE LA PHYSIOPATHOLOGIE DES POLYNEUROPATHIES Définition Les polyneuropathies (PNP) sont un groupe de troubles de la NS périphérique caractérisés par des lésions diffuses des nerfs périphériques qui, d'un point de vue clinique, se manifestent par des dysfonctionnements se traduisant par de la fatigue, des troubles de la sensibilité et des troubles du système nerveux végétatif. Les mononeuropathies désignent les lésions d'un seul nerf périphérique (fréquemment d'étiologie traumatique) et la névrite représente une mono/ polyneuropathie d'étiologie inflammatoire infectieuse/immunitaire. La classification étiopathogénétique 1. Métabolique et endocrinien-diabète sucré, hypothyroïdie, acromégalie 2. Nutrition-alcoolisme chronique, carence en vitamine B1, B6, B12, vitamine E 13  3. Arthrite rhumatoïde immunitaire, syndrome de Sjogren, etc. 4. Paraprotéinémie-myélome multiple, cryoglobulinémie, etc. 5. Lymphomes paranéoplasiques, cancer du poumon 6. Sarcoïdose granulomateuse, amylose 7. Infection infectieuse-herpès-zooster, CMV, VIH-1, maladie de Lyme, lèpre 8. Maladies systémiques-insuffisance hépatique, rénale 9. Toxique et médicinal - empoisonnement au Pb, As, Hg, arsenic, mercure, chloroquine, métronidazole, nitrofurantoïne, disulfirame, etc. 10. Héréditaire-maladie de Charcot-Marie-Tooth, etc. Les plus courants sont le PNP diabétique et le PNP de l'alcoolisme chronique. PNP DIABÉTIQUE Il survient à la fois dans les DZ de type 1 et de type 2, dont la cause est une hyperglycémie chronique. Les fibres de myéline et d'amyéline sont affectées. Étiopathogenèse Théorie métabolique Affirme que l'hyperglycémie entraîne une augmentation de la concentration de glucose dans les nerfs périphériques, ce qui entraîne une saturation des voies intracellulaires du métabolisme du glucose. L'excès de glucose est métabolisé par d'autres voies métaboliques entraînant une augmentation de la production de sorbitol et de fructose (sous l'action des enzymes aldolase et sorbitol-DH). L'accumulation de sorbitol et de fructose provoque une diminution intraneuronale de l'inositol qui produit une diminution de l'activité de l'ATP-Aza dépendant de Na+/K+. Il y a une diminution du transport axonal qui entraîne une diminution de l'amplitude et de la vitesse de conduction de l'influx nerveux ainsi que des dommages structurels neuronaux. Théorie vasculaire Selon cette théorie, l'hyperglycémie chronique endommage la propre vascularisation des nerfs périphériques (par accumulation intravasculaire de produits pathologiques de glycosylation non enzymatique). Les lésions capillaires ainsi induites provoquent une diminution du flux sanguin vers les nerfs périphériques, phénomène qui entraîne une hypoxie et une dégénérescence axonale conséquente. Théorie de l'altération des facteurs neurotrophiques L'hyperglycémie chronique entraîne une altération de la production de facteurs de croissance neuronaux (NGF). Les NGF sont responsables du développement et du maintien de la fonctionnalité normale des cellules nerveuses. En l'absence de ceux-ci, un dysfonctionnement neuronal se produit. Théorie de la laminine 14  La laminine est une glycoprotéine composée d'une chaîne alpha et de deux chaînes bêta plus petites (bêta 1 et bêta 2). La laminine favorise la régénération des axones. L'hyperglycémie chronique provoque des modifications génétiques au niveau du gène responsable de la synthèse de la laminine 2, ce qui contribue à la pathogenèse de la PNP diabétique. Physiopathologie des symptômes cliniques La PNP diabétique apparaît après plusieurs années de développement de la DZ. Dans le DZ de type 1, une période de temps plus courte est nécessaire (parfois la PNP diabétique est présente même au diagnostic de DZ). Dans les deux situations, la présence d'hyperglycémie oronique est nécessaire en raison d'un contrôle thérapeutique insuffisant de la DZ. La symptomatologie est variée et peut être sensorielle, motrice et végétative. Sensible: les symptômes peuvent être positifs, négatifs, diffus ou focaux; paresthésie, dysesthésie, sensation de brûlure, hypersensibilité au toucher, douleur peuvent survenir. Moteur: les symptômes peuvent être distaux ou proximaux; inclure la fatigue, les troubles de la coordination des membres, les tubulations motrices. SN végétatif: diminution / augmentation de la sécrétion sudorale, modifications de la motricité pupillaire (diminution de l'adaptabilité à l'obscurité et à la lumière), cardiovasculaire( syncope), gastro-intestinal (diarrhée nocturne, constipation, vomissements), troubles de la fonction sexuelle (impuissance). La PNP diabétique (dans la plupart des cas) est une PNP périphérique, chronique, symétrique et distale (dans la plupart des cas dans les membres inférieurs). En DZ, des mononeuropathies peuvent également survenir: nerfs crâniens (plus souvent II, III, IV, VI, VII), nerf sciatique, ulnaire, etc. Les mononeuropathies se distinguent de la PNP diabétique par ce qui suit: avoir un caractère aigu ou subaigu sont plus communément associés au DZ de type 1 avoir une association plus faible avec l'hyperglycémie chronique que la PNP périphérique. PNP ALCOOLIQUE Étiopathogenèse La PNP alcoolique est une PNP axonale primaire, caractérisée par une dégénérescence wallérienne de l'Axone et une myélinisation réduite des fibres nerveuses. Les théories pathogénétiques sont encore controversées. On suppose que la carence en thiamine joue un rôle important. La thiamine (vitamine B1) est essentielle au métabolisme du pyruvate. Le pyruvate protège la cellule nerveuse du stress oxydatif. En son absence, des changements morphofonctionnels neuronaux induits par le stress oxydatif se produisent. Une autre théorie soutient que le PNP alcoolique résulte de l'effet toxique direct de l'alcool éthylique sur la cellule nerveuse. 15 Cliniquement, il s'agit d'une PNP périphérique symétrique, sensori-motrice, plus communément des membres inférieurs, mais peut également survenir dans les membres supérieurs. L'alcool éthylique est également impliqué dans la pathogenèse des dysfonctionnements végétatifs avec localisation cardiaque et dans diverses mononeuropathies des nerfs crâniens (plus communément dans la pathogenèse de la neuropathie optique et de la neuropathie vagale). 16