Brain & Mind Deep Learning and the Brain PDF

Deep learning and the brain Walter Senn, Department of Physiology, U Bern Ringvorlesung “Brain and Mind”, Department for Psychology, U Bern, March 27, 2024 Deep learning and the brain What Deep Learning / Artificial Intelligence (AI) achieved Why is AI suddenly so successful? How ChatGPT works Looki...

Deep learning and the brain Walter Senn, Department of Physiology, U Bern Ringvorlesung “Brain and Mind”, Department for Psychology, U Bern, March 27, 2024 Deep learning and the brain What Deep Learning / Artificial Intelligence (AI) achieved Why is AI suddenly so successful? How ChatGPT works Looking into the brain by AI methods Computational model of sleep & dream A neuronal correlate of consciousness Deep learning and the brain What Deep Learning / Artificial Intelligence (AI) achieved Why is AI suddenly so successful? How ChatGPT works Looking into the brain by AI methods Computational model of sleep & dream A neuronal correlate of consciousness Flying through....the universe 10-18 m (quark) – 1021 m (milky way) Physics: Theory (basically) done (predicts most)..a cortical column 10-5 m (cell) – 10-2 m (network) Neuroscience: Theory not done! some - biophysical theories - cognitive theories - AI theories The Blue Brain Project (EPFL), https://www.epfl.ch/research/domains/bluebrain/blue-brain/gallery/ Creating intelligence to understand it Richard Feynman, Nobel prize in physics 1965 Creating cognition: Artificial Intelligence (AI) à AI helps to understand us, inclusively our emotions and creativity… AI can have and show emotions Emotions = fast communication medium in complex situations, internal and external Caution: the speech is not (yet) a response to a question from the public Humanoid Sophia: https://www.youtube.com/watch?v=vo43Zc69F5k AI can read emotions from facial expressions Variations in blood flow patterns (B) allow to detect emotions independently of facial muscle activations (A). à E.g. an emotion-aware screen-built-in camera that organizes our pop-ups. Should it? Facial color is an efficient mechanism to visually transmit emotion, PNAS 2018 https://www.pnas.org/content/115/14/3581 AI can be creative Bach vs AI: https://www.youtube.com/watch?v=lv9W7qrYhbk Artificial intelligence (AI) is on the way. How to deal with it? Today: AI diagnoses better than experts à Must doctors in the future always consult expert systems? à Does the insurance not pay otherwise? Consulting an expert system becomes accepted, as long as the humans (doctor/patient) have the final decision! (Bach was Nr. 2) Ethics: how do we align AI with human values? The agent should do: i) what I instructed him it to do ii) what I intend him to do iii) what my behavior reveals I prefer him to do iv) what I would want him to do if I had all information Need discussion / transparency / choice options about what agents are expected to do, and train them accordingly! v) what it morally ought to do, as defined by the society Artificial Intelligence, Values, and Alignment, Iason Gabriel (2020), https://arxiv.org/pdf/2001.09768.pdf What Deep Learning / Artificial Intelligence (AI) achieved Why is AI suddenly so successful? How ChatGPT works Looking into the brain by AI methods Computational model of sleep & dream A neuronal correlate of consciousness AI success: deep learning in convolutional networks Error-backpropagation: the learning algorithm Backward phase: Assign errors to hidden neurons according their impact on output error. Adapt deep synapses to correct errors. Forward phase: calculating the neuronal activities (1) (1) zj Wij (1) (2) a(3) a(3) zi aj (2) (2) Wij 0 (2) (3) ∆Wij = aj δi (2) aj a1j = g(zj1 ) (2) zi = X (1) Wij a1j j (1) (1) (2) ∆Wij = aj δi = synaptic activity times postsynaptic error synaptic weight update = error-correcting learning rule Deep learning in the brain? – Likely! Yamins et al., Nat. Neurosci, 2015, http://brainmind.umin.jp/PDF/wt17/Yamins3.pdf Richards et al. Nat. Neurosci., 2019, https://www.nature.com/articles/s41593-019-0520-2 Does the brain imitate GPT? (GPT=Generative Pre-trained Transformer) Predictability of fMRI activity by GPT2 Correlations during comprehension Correlations between “neuronal activity“ of a transformer network GTP2 (predicting the next word) and the brain activity while processing the same sentence. Caucheteux,.., King., Scientific Reports, 2022 What Deep Learning / Artificial Intelligence (AI) achieved Why is AI suddenly so successful? How ChatGPT works Looking into the brain by AI methods Computational model of sleep & dream A neuronal correlate of consciousness How does chatGPT work? (GPT=Generative Pre-trained Transformer) “It’s just adding one word at a time….” Probability (Zipf’s law: ~1/n decay) Order all words according to their frequency à list. Zipf’s law (1949): the n’th word in this list has probability ~1/n of occurrence. (Could have also been ~1/n2 or exponential etc..) n = Word # in the frequency list From writings.stephan.wolfram.com How does chatGPT work? (GPT=Generative Pre-trained Transformer) Words are embedded in a high-dimensional (~300) “meaning space” à Choose next word in a “meaning cluster”, based on attention to previous words, word sequence statistics, and grammar. giraffes From writings.stephan.wolfram.com love I “Attention is all you need” (2017, > 111’000 citations) à Learning the grammar! pronoun Task 1: Produce sentence. “I”, “I love”, attention verb “I love you”. attention person pronoun attention person Task 2: Translate “I love you” into French “Je t’aime”. verb attention Attention in the brain “Je” Layer 2/3 pyramidal neurons “te” “aime” n attentio attention attention L 2/3 L 2/3 Layer 5 pyramidal neurons Task: “love” “I” “you” French! pronoun attention person Task 2: Translate “I love you” into French “Je t’aime”. verb attention Senn et al., in preparation Attention à same with content! “Je” Layer 2/3 pyramidal neurons “te” “aime” n attentio attention attention L 2/3 L 2/3 Layer 5 pyramidal neurons Task: “love” “I” “you” French! pronoun attention person Task 2: Translate “I love you” into French “Je t’aime”. verb attention Senn et al., in preparation Architecture of chatGPT3 (GPT=Generative Pre-trained Transformer) Process sequence of words, pay attention to a word based on its relation to previous words (à “Attention is all you need”), generate next word. https://jalammar.github.io/how-gpt3-works-visualizations-animations/ From FourWeekMBA.com Architecture of chatGPT3 (GPT=Generative Pre-trained Transformer) Process sequence of words, pay attention to a word based on its relation to previous words (à “Attention is all you need”), generate next word. https://jalammar.github.io/how-gpt3-works-visualizations-animations/ From FourWeekMBA.com Architecture of chatGPT3 (GPT=Generative Pre-trained Transformer) Learns to become better for some tasks (like translating French to English) Process sequence of words, pay attention to a word based on its relation to previous words (à “Attention is all you need”), generate next word. https://jalammar.github.io/how-gpt3-works-visualizations-animations/ From FourWeekMBA.com What Deep Learning / Artificial Intelligence (AI) achieved Why is AI suddenly so successful? How ChatGPT works Looking into the brain by AI methods Computational model of sleep & dream A neuronal correlate of consciousness Mind-reading AI Learning to decode brain activity from fMRI recordings Nature comm. (2017), https://www.nature.com/articles/ncomms15037 Learning to decode brain activity from fMRI recordings Nature comm. (2017), https://www.nature.com/articles/ncomms15037 Learning to decode brain activity from fMRI recordings Nature comm. (2017), https://www.nature.com/articles/ncomms15037 Predicting (secretly) imagined objects from fMRI recordings Generic decoding of seen and imagined objects using hierarchical visual feature Nature comm. (2017), https://www.nature.com/articles/ncomms15037 Toward a real-time decoding of images from brain activity Image reconstructions Images MEG (MagnetoEncephaloGraphy) - MEG recordings continuously aligned to deep representation of images - Image reconstruction based on aligned MEG and on images à Read out images only from MEG! Benchetrit,.., J.R. King (2023), https://ai.meta.com/blog/brain-ai-image-decoding-meg-magnetoencephalography Toward a real-time decoding of images from brain activity Image presentation every 1.5 s Decoded from MEG at each instant of time Benchetrit,.., J.R. King (2023), https://ai.meta.com/blog/brain-ai-image-decoding-meg-magnetoencephalography Decoding brain activity from fMRI (not MEG) Image presentation every 1.5 s Now decoded from fMRI activity Benchetrit,.., J.R. King (2023), https://ai.meta.com/blog/brain-ai-image-decoding-meg-magnetoencephalography Extracting artistic style from CNN CNN = Convolutional Neural Network Extracting artistic style from CNN Stile extraction: (correlation between neurons in same layer) Size of receptive field: Input Gatys et al. (2015), “A neuronal algorithm for artistic style”, https://arxiv.org/abs/1508.06576 Imposing style on new image by imposing style-specific neuronal correlations Impose style: (impose correlation between neurons, e.g. via recurrent synaptic weights) Size of receptive field: Input reconstruction Gatys et al. (2015), “A neuronal algorithm for artistic style”, https://arxiv.org/abs/1508.06576 Imposing styles from different artists Original Turner van Gogh Munch Picasso Kandinsky Gatys et al. (2015), “A neuronal algorithm for artistic style” Neural networks can dream! Deep Dream network producing animals out of van Gogh: https://www.youtube.com/watch?v=I2y6kS7396s&feature=emb_rel_pause What Deep Learning / Artificial Intelligence (AI) achieved Why is AI suddenly so successful? How ChatGPT works Looking into the brain by AI methods à Generative adversarial networks (GANs) Computational model of sleep & dream A neuronal correlate of consciousness Generative adversarial networks (GANs) Real Data à Generating random images that look real Discriminator (Detective) Generator (Forger) error-backpropagation Generative Adversarial Networks, I. Goodfellow et al. (arXiv 2014, 18’400 citations), https://arxiv.org/abs/1406.2661 Generative adversarial networks (GANs) à Generating random images that look real error-backpropagation Generative Adversarial Networks, I. Goodfellow et al. (arXiv 2014, 18’400 citations), https://arxiv.org/abs/1406.2661 GANs: extension to judge “Inner Team”? GANs = Generative Adversarial Networks Are GANs a model for (educated) cortical decision making? “Team members” within the brain improve their arguments based on critical feedback from others. An internal “conductor” orchestrates the arguing and takes the decision… Adversarial generator Schultz von Thun, Model for communication: First hear on your inner team! https://www.inneres-team.de What Deep Learning / Artificial Intelligence (AI) achieved Why is AI suddenly so successful? How ChatGPT works Looking into the brain by AI methods à Generative adversarial networks (GANs) Computational model of sleep & dream A neuronal correlate of consciousness GANs as a model for dreaming during sleep? Why (& how) we sleep? Sleeps 2 h/day, while standing Flies sleep longer after variation-rich day. Sleep improves memory. Sleep deprivation does not shorten live duration (of 40 days), differently to humans! May sleep 2-3 days after feeding Mexican cave fish: river variant sleeps 6 h/day Sleeps with one half of his brain, while swimming; mother and newborn awake for first 2 weeks. Mexican cave fish: cave variant sleeps 1.5 h/day (because no need for visual memory consolidation?) Why (& how) we sleep? - Regeneration of the whole body, and also the brain, growing, hormons,... But: only 15% less energy consumption during sleep as compared to rest. - Memory consolidation! More generally: »digesting» experiences from the day, semantization. Classical: consolidation of memory Slow EEG-waves during deep sleep (NREM): recall of episodic memory from hippocampus into cortex Episodic memory played back from hippocampus à Semantization in neocortex («world knowledge») Neocortex REM: procedural memory (REM) consolidation. Aufruf And for creativity! Hippocampus Classical sleep model: consolidation of memory Slow wave sleep (1-4 Hz EEG) Enc o ( Co d e r E rte x) Semantization “rose” (independently of episode/vase) “1 episode replayed per 1 slow wave” Primary visual cortex Episodic memory Hippocampal replay Hippocampus V1 G Generator (Cortex) E.g. Alvarez & Squire, PNAS 1994 Rasch & Born, Physiol. Rev. 2013 Classical sleep model: consolidation of memory Slow wave sleep (1-4 Hz EEG) Semantization “rose” (independently of episode/vase) Enc ? od e ( w Cortex)r E o h t u B ) r ea l ian b eb (H Episodic memory “1 episode replayed per 1 slow wave” t no g nin Hippocampal replay Hippocampus … gh u o en Primary visual cortex V1 G Generator (Cortex) E.g. Alvarez & Squire, PNAS 1994 Rasch & Born, Physiol. Rev. 2013 Classical: Wake-Sleep Algorithm Unsupervised learnig of visuel representations in higher visual areas Hinton, Dayan, …; Science 1995 Hippocampus Replay higher Learning a cortical representation of visual objects cortex ? G E top-down prediction bottom-up prediction E G ? lower Wake Adapt Generator network to match input NREM Non-rapid eye movement sleep = slow wave sleep Adapt Encoder network to match higher cortical representation REM ? Cortical Encoder, Discriminator, Generator networks - Wake-Sleep Algorithm: Hinton, Dayan, Frey, Neal, Science 1995 - The Helmholtz machine: Dayan, Hinton, Neal, Zemel, Neural computation 1995 - Herrmann von Helmholtz: perception as unconscious inference, 1867 - Predictive Generative Network: Lotter, Kreimann, Cox, arXiv 2015 - Generative Adversarial Networks (GANs), Goodfellow, Bengio, 2014 PFC E G V1 Helmholtz, 1848, 27y, Lecturer in anatomy Ian Goodfellow, 2018 Google AI, 33y Deperrois et al., eLife 2022 What Deep Learning / Artificial Intelligence (AI) achieved Why is AI suddenly so successful? How ChatGPT works Looking into the brain by AI methods à Generative adversarial networks (GANs) Computational model of sleep & dream à Perturbed and adversarial dreaming (PAD) A neuronal correlate of consciousness Extending the sleep model: how to dream real / dream ? Hippocampal replay error REM dream - Deperrois, Petrovici, Senn, Jordan; eLife 2022: à Perturbed & Adversarial Dreaming (NREM & REM) - Deperrois et al., Neurosci & Behav. Revi. 2023 - Sacramento,….,Senn, NeurIPS 2018: Backprop in cortex - Haider,….., Petrovici; NeurIPS 2021: Latent Equilibrium - Senn et al., eLife 2024: Neuronal Least-Action Principle Dreams may clean up thoughts after hours of fruitless thinking © Andy Brunning August Kekulé (1865) claimed to have found the benzene ring structure after he dreamed of the snake byting in its tail. ladies & «Let us learn to dream, my gentlemen, then perhaps we will find the truth.» Speech for the German Chemical Society 1890, https://doi.org/10.1002/cber.189002301204 Dmitri Mendeleev (1869): «In a dream I saw a table where all the elements fell into place as required. Awakening, I immediately wrote it down on a piece of paper.» (https://www.famousscientists.org/dmitri-mendeleev/) Hypothesis: creative REM-dreams help to generalize and apply experiences in novel situations See: P. Lewis, TICS (2018) Real or Dream? Creative coding! - not only predictive coding Possible adversarial REM dream, creatively combing roses & tulips https://vimeo.com/337022042 Cortical Encoder, Discriminator, Generator networks Simons et al., Reality Monitoring, TICS 2017: Ant. PreFrCx? real / imagined ? D PFC E G V1 Deperrois et al., eLife 2022 Cortical Encoder, Discriminator, Generator networks Simons et al., Reality Monitoring, TICS 2017: Ant. PreFrCx? “Perky effect”: you believe it is imagined, while it is effectively real! J. Am. Psy, 1910 real / imagined ? D PFC E G V1 Deperrois et al., eLife 2022 Train Discriminator and Encoder Teacher: “it’s real!” D Backpropagation of error PFC E Adapt synaptic weight to prevent error V1 Deperrois et al., eLife 2022 Train Discriminator and Encoder Backpropagating error (also via L2/3 pyramids) Teacher: “it’s real!” apical dendrite D Backpropagation of error cortical pyramidal neuron PFC E Adapt synaptic weight to prevent error V1 basale dendrite Sacramento et al., NeurIPS 2018 Haider et al., NeurIPS 2021 Senn et al., eLife 2024 Deperrois et al., eLife 2022 Train Discriminator and Encoder Teacher: “it’s imagined!” D Backpropagation of error PFC E G Adapt synaptic weight to prevent error V1 Deperrois et al., eLife 2022 Adversarially training the Generator - Generative Adversarial Networks (GANs), Goodfellow et al., 2014 (43’000 cit.) - Gershman, Front. in AI, 2019 Teacher: “it’s imagined!” Backpropagation of error D PFC E ? G Idea: generate V1 activity that is (incorrectly) classified as real! V1 Deperrois et al., eLife 2022 Adversarially training the Generator - Generative Adversarial Networks (GANs), Goodfellow et al., 2014 (43’000 cit.) - Gershman, Front. in AI, 2019 Teacher: “it’s imagined!” Backpropagation of error D PFC “−“ Backprop E Sjöström & Häusser, Sign Switch in Plasticity, Neuron 2006 − inverted plasticity G Idea: generate V1 activity that is (incorrectly) classified as real! V1 Deperrois et al., eLife 2022 Adversarially training the Generator - Generative Adversarial Networks (GANs), Goodfellow et al., 2014 (43’000 cit.) - Gershman, Front. in AI, 2019 à believes it’s real ! (even if not true) à benefit: generated realistic imagination PFC “−“ Backprop E Sjöström & Häusser, Sign Switch in Plasticity, Neuron 2006 − inverted plasticity G Idea: generate V1 activity that is (incorrectly) classified as real! V1 (Try to fool discriminator and you improve…🤫) Deperrois et al., eLife 2022 Adversarially training the Generator - Generative Adversarial Networks (GANs), Goodfellow et al., 2014 (43’000 cit.) - Gershman, Front. in AI, 2019 à believes it’s real ! (even if not true) Combine 2 hippocampal memories à benefit: generated realistic imagination PFC “−“ Backprop E Sjöström & Häusser, Sign Switch in Plasticity, Neuron 2006 − inverted plasticity G Idea: generate V1 activity that is (incorrectly) classified as real! V1 (Try to fool discriminator and you improve…🤫) Deperrois et al., eLife 2022 Example 2: Adversarially training the Generator imagined, 100% ! no error à generate realistic image, that fools the discriminator to classify it as real D “I’m flying!” PFC E G V1 Deperrois et al., eLife 2022 Example 2: Adversarially training the Generator imagined, 100% ! no error à generate realistic image, that fools the discriminator to classify it as real D “I’m flying!” PFC E G à Adversarial adaptation, inverted plasticity for G V1 Reason for unmasking as imagined? Learn to imagine a rock 30% backprop error Deperrois et al., eLife 2022 Example 2: Adversarially training the Generator imagined, 70% ! 30% error à generate realistic image, that fools the discriminator to classify it as real D “I’m flying!” PFC E G à Adversarial adaptation, inverted plasticity for G V1 Reason for unmasking as imagined? Learn to imagine a rock 30% backprop error Deperrois et al., eLife 2022 Example 2: Adversarially training the Generator real!! no error à generate realistic image, that fools the discriminator to classify it as real D “I’m flying!” PFC E G V1 à Next day: you go cliff jumping! Deperrois et al., eLife 2022 Kekulé’s adversarial REM dream à Could be real! C D C Combine 2 hippocampal memories C C C C Hexane Snake PFC E G V1 C C C C C C Benzol «....but beware of publishing our dreams before they have been tested by the waking mind.» Kekulé,1890 Deperrois et al., eLife 2022 Spark creativity with Thomas Edison’s napping technique à Could be real! C D C Combine 2 hippocampal memories C C C C Hexane Snake PFC E G V1 C C C C C C C Benzol C https://www.scientificamerican.com/article/thomas-edisons-naps-inspire-a-way-to-spark-your-own-creativity/ C C C C «....but beware of publishing our dreams before they have been tested by the waking mind.» Kekulé,1890 Lacaux et al., Science Advances 2021 The full model of wake-sleep-dream Perturbed and Adversarial Dreaming (PAD) Nicolas Deperrois Jakob Jordan Deperrois et al., eLife 2022 The full model of wake-sleep-dream Perturbed and Adversarial Dreaming (PAD) Nicolas Deperrois Jakob Jordan creative replay hippocampus higher dreamed? real? ? cortex D D E E G E − G inverted plasticity ? lower + noise ~«Wake-Sleep algo» Wake Deperrois et al., eLife 2022 Hinton, Dayan,…Science 1995 NREM REM Perturbed Dreaming Adversarial Dreaming Convolutional Neural Network for the PAD model ( Could be neuronally implemented: - Sacramento,….,Senn; NeuRIPS 2018: Backprop in cortex - Haider,….., Petrovici; NeurIPS 2021: Latent Equilibrium ) 𝐸 3 32 𝐷 64 𝒙 16 32 4 1 128 8 4 256 4 𝒛 256 𝐺 Deperrois et al., eLife 2022 Radford et. al., Deep Conv. GANs, arXiv 2015 Dreams become more realistic with learning CIFAR-10 image data set Early training Sensory inputs 𝐸 𝐺 Late training 𝐺 𝐸 NREM less realistic REM more realistic Wake Wake NREM REM NREM REM Deperrois et al., eLife 2022 Unsupervised clustering in latent space by PAD model PAD = Perturbed and Adversarial Dreaming PAD PCA visualization without REM 𝒛 𝐸 𝐺 without NREM : no occlusion 𝒙 2 data sets: - CIFAR 10: natural images, 10 object classes - SVHN: street-view house numbers : 30% occlusion color : object category Deperrois et al., eLife 2022 Unsupervised clustering in latent space by PAD model PAD = Perturbed and Adversarial Dreaming without REM PAD PCA visualization clustering distances 𝐸 𝐺 without NREM : no occlusion 𝒙 2 data sets: - CIFAR 10: natural images, 10 object classes - SVHN: street-view house numbers : 30% occlusion color : object category Intra / inter-class ration 𝒛 Deperrois et al., eLife 2022 Creative versus predictive coding Creative coding: ‘explore boundaries’ Samples from in-between memories Predictive coding: ‘go for the mean’ Samples from `typical’ memories Deperrois et al., eLife 2022 Classification based on latent representation Training conditions w/o memory mix car! supervised dog? car? plane? evaluation 𝐸 𝐺 linear classifier w/o REM Wake latent features 𝒛 𝐸 𝐺 lower 𝒙 2 data sets: - CIFAR 10: natural images, 10 object classes - SVHN: street-view house numbers Linear seperability % higher NREM PAD REM CIFAR-10 SVHN PAD w/o REM w/o memory mix Learning epochs Learning epochs Deperrois et al., eLife 2022 Summary: Perturbed & Adversarial Dreaming creative replay hippocampus higher dreamed? real? ? cortex D D E G E E − G inverted plasticity ? lower + noise Wake Deperrois et al., eLife 2022 NREM REM Perturbed Dreaming Adversarial Dreaming Summary: Perturbed & Adversarial Dreaming Extension: Contrastive & Adversarial Dreaming creative replay hippocampus higher dreamed? Not a car! real? ? cortex D lower D E G E E − G inverted plasticity ? + noise Wake Deperrois et al., Neurosci & Behav. Revi. 2023 Deperrois et al., eLife 2022 NREM REM Perturbed Dreaming Adversarial Dreaming What Deep Learning / Artificial Intelligence (AI) achieved Why is AI suddenly so successful? How ChatGPT works Looking into the brain by AI methods à Generative adversarial networks (GANs) Computational model of sleep & dream à Perturbed and adversarial dreaming (PAD) A neuronal correlate of consciousness Two separate L2/3 streams for Encoding & Generating E & G unconscious? Neuronal implementation real ? real? x cortex PFC L2/3 E G Other reconstructed images x!G(E(x)) G(E(x)) E(x) PFC V1 x G(E(x)) V1 Presented Reconstructed Image image L2/3 x G(E(x)) V1 activity Two separate L2/3 streams for Encoding & Generating Where does conscious perception enter? E & G unconscious? Neuronal implementation real ? L2/3 Other reconstructed images x x!G(E(x)) G(E(x)) E(x) PFC ? V1 L2/3 Ramon y Cajal ~1910 x G(E(x)) V1 activity Becoming aware? Becoming aware? Select and grab! Hypothesis: Becoming aware = mentally select and grab + discriminator: “real” or “imagined” Neuronal correlate: à L5b pyr + discriminator (aPFC) ? L5 pyr: conscious stream? à aware this is real! à L5 conscious? matching E & G + D E & G unconscious? real ! x L2/3 PFC V1 Takahashi,…, Larkum; Nat. Neurosci. 2020 G(E(x)) E(x) L5 G(E(x)) L2/3 ? L5 Ramon y Cajal ~1910 x!G(E(x)) x Benitez,…, Senn; PsyArXiv 2023 V1 activity L5 pyr: conscious stream? à aware this is real! à L5 conscious? matching E & G + D real ! becoming aware? x L2/3 PFC V1 x!G(E(x)) G(E(x)) E(x) L5 G(E(x)) L2/3 ? L5 x Takahashi,…, Larkum; Nat. Neurosci. 2020; Benitez,…, Senn; PsyArXiv 2023 V1 activity L5 pyr: conscious stream? à aware this is real! à L5 conscious? matching E & G + D expectations top-down real ! becoming aware? x Ca2+ spike L2/3 PFC G(E(x)) E(x) L5 AP burst V1 bottom-up sensory input x!G(E(x)) G(E(x)) L2/3 ? L5 x Takahashi,…, Larkum; Nat. Neurosci. 2020; Benitez,…, Senn; PsyArXiv 2023 V1 activity L5 pyr: conscious stream? à aware this is real! à L5 conscious? matching E & G + D expectations top-down real ! L5, top-down gain modulated becoming aware? x Ca2+ spike L2/3 PFC G(E(x)) E(x) L5 AP burst V1 bottom-up sensory input x!G(E(x)) G(E(x)) L2/3 ? L5 x Takahashi,…, Larkum; Nat. Neurosci. 2020; Benitez,…, Senn; PsyArXiv 2023 aware ? Take home: AI ‘taking over’? How to align? Can we learn about us? The internals of ChatGPT Mind reading AI GANs: Generative adversarial networks Creative REM dreams Can awareness also be created? Thanks to: Jakob Jordan, Nicolas Deperrois, Mihai Petrovici, Federico Benitez, and all collaborators! Störungen der nonverbalen Kommunikation bei schweren psychischen Erkrankungen Prof. Dr. med. Sebastian Walther Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Bern Brain & Mind Ringvorlesung, Bern 20.03.2024 Lernziele Studierende kennen Gestendefizite bei Schizophrenie den Zusammenhang zwischen Gestendefizit und Schizophreniesymptomen Störungen der Gestik bei Depressionen den Zusammenhang zwischen Gestendefizit und Hirnfunktion / Hirnstruktur mögliche Behandlungsansätze mittels nicht-invasiver Hirnstimulation Inhalt 1. 2. 3. 4. 5. 6. Gesten Schwere psychische Erkrankungen Gestendefizit bei Schizophrenie Gestendefizit bei anderen Erkrankungen Neurobiologie der Gestenstörung bei Schizophrenie Behandlungsansätze Gesten Gesten ▪ Ersetzen Sprache ▪ Unterstützen Sprache ▪ Helfen beim Lernen und sozialer Interaktion Goldin-Meadow 1999 Trends in Cognitive Science, Moore 2014 Curr Biol, Walther & Mittal 2016 Gesten Verknüpfen Sprache mit komplexen Handlungen Bewegung Bedeutung Interaktion CAVE: kulturell unterschiedlich Munari 1963 Apraxie Störung von Gestik und Werkzeuggebrauch Betroffene Fertigkeiten Benutzung von bekanntem Werkzeug Ausführung bedeutungsvoller Gesten Imitation bekannter oder neuer Gesten Imitation oder Darstellung von Werkzeuggebrauch Osiurak & Rossetti 2017 Cortex, Goldenberg 2009 Neuroimage Test für Gestenproduktion Apraxie-Test TULIA Ausführung: Imitation vs. Pantomime Semantik: bedeutungslos, intransitiv, transitiv 48 Items Verblindete Videoanalyse nach Manual Vanbellingen et al. 2010 Eur J Neurol Score pro Item 0-5 Total Score 0 – 240 Cut-off Apraxie 193 Schwere psychische Erkrankungen Sammelbegriff Schizophrenie-Spektrum, ca. 1-2 % Lebenszeitprävalenz Depressionen, ca. 20% Lebenszeitprävalenz Bipolare Erkrankungen, ca. 2% Lebenszeitprävalenz Lebenslange Erkrankungen Phasenhafter Verlauf Einschränkungen im Funktionsniveau Schizophrenie Heterogene Symptome und Krankheitsverläufe Abnorme Psychomotorik Desorganisierte Sprache 4 Negativsymptome 3 2 1 Kognitive Störungen Halluzinationen Wahn Depression Manie Ciompi et al. 1980 Schizophrenia Bulletin Depressionen Heterogene Symptome und Verläufe Verlauf der Depressionen Denken Antrieb Kognitive Verzerrung Pessimismus Motivationsmangel Verlangsamung Affekt Traurigkeit Gefühllosigkeit Varianz im sozialen Funktionsniveau Velthorst et al. 2017 Am J Psychiatry Soziales Funktionsniveau und nonverbale Kommunikation Perzeption nonverbaler Stimuli bei Schizophrenie Alltagsfertigkeiten Chapellier et al. 2022 Frontiers in Psychology Soziales Funktionsniveau Gestendefizit bei Schizophrenie Gestenproduktion bei Schizophrenie ▪ schlechte Imitation von Fingergesten und Gesichtsausdrücken (Park et al. 2008, Matthews et al. 2011) ▪ schweres Defizit bei bis zu 67% der Schizophreniepatienten (Walther et al. 2013a) ▪ formales Denken, Exekutivfunktion und Motorik (Walther et al. 2013b, 2015, 2020) ▪ weniger Spontangesten (Troisi et al. 1998, Lavelle et al. 2014) ▪ falsche Gesten bereits im Prodrom (Mittal et al. 2006, Millman et al. 2014, Osborne et al. 2017) Walther et al. 2013 Neuropsychologia, Walther et al. 2013 Cortex, Walther et al. 2020 Cortex Fehlerhafte Gestenproduktion bei Schizophrenie Daumen auf die Stirn Jemand spinnt Zähne putzen Kontrollen Patienten Walther et al. 2013 Neuropsychologia Walther et al. 2015 Schizophrenia Bulletin Walther et al. 2020 Cortex Bewegungskoordination und Gestenfehler Brauchen mehr Zeit Dutschke et al. 2018 Schizophrenia Research mehr Zeit für Bewegungen mehr Bewegungen Gestenperzeption bei Schizophrenie ▪ Verkennen von Gesten (White et al. 2016) ▪ Weniger Aufmerksamkeit für abstrakte Gesten: ▪ Weniger Fixationen ▪ Kürzere Fixationen (Gupta et al. 2021) ▪ Fehlinterpretation von Gesten-Bedeutung (Bucci et al. 2008) Bucci et al. 2008 J Abnormal Psychology, White et al. 2016 Psychological Medicine, Gupta et al. 2021 Schizophrenia Bulletin Gesteninterpretation bei Schizophrenie Verständnis dynamischer und statischer Gesten kompromittiert Point Light Display Pavlidou et al. 2022 Schizophrenia Research Cognition Postural Knowledge Task Umfassendes Defizit der nonverbalen Kommunikation Hinweis auf schlechtes Funktionsniveau Walther et al. 2015 Schizophrenia Bulletin, Walther et al. 2016 Schizophrenia Bulletin Gestendefizit und Psychopathologie bei Schizophrenie Motorik, Desorganisation, Kognition Gestenleistung wird schlechter trotz psychopathologischer Besserung. Walther et al. 2015 Schizophrenia Bulletin, Walther et al. 2020 Schizophrenia Research, Wüthrich et al. 2020 Schizophrenia Research Bedside Test für Gestenproduktion ? Überzeugt nicht bei Schizophrenie Test mit 12 Items aus dem TULIA Test ▪ Bei Apraxie nach Schlaganfall: Sensitivität 95%, Spezifität 100% ▪ Bei Schizophrenie (gleiche Items) 77% Sensitivität, 50% Spezifität ▪ Auswahl der kritischen Items ist wichtig Vanbellingen et al. 2011 JNNP, Bachofner et al. 2022 Neuropsychobiology Gestendefizit bei anderen Erkrankungen Gestenproduktion bei Depression 66% deutlich schlechter als Gesunde Anderes Fehlermuster als bei Schizophrenie Unabhängig von Motorik und Exekutivfunktion Assoziiert mit Arbeitsgedächtnis und sozialer Funktion Pavlidou et al. 2021 Journal of Affective Disorders Gestenproduktion bei Erwachsenen mit Autismus T = 7.7, df = 1, p <.001 92% mit Gestendefizit 62% mit Apraxie Walther et al. in Vorbereitung Gruppe x Domäne F = 4.6, df = 1, p =.036 Gruppe x Kategorie F = 3.5, df = 1.8, p =.037 Gruppe x Domäne x Kategorie n.s. Gestenproduktion als transdiagnostisches Phänomen TULIA Werte über mehrere Stichproben Gestendefizit Apraxie Walther et al. in Vorbereitung Neurobiologie der Gestenstörung MRT Techniken in den Neurowissenschaften Struktur Funktion BOLD-fMRI ASL-CBF VBM Cortical thickness TBSS Fibre tracking Ruhe Aufgabe Praxisnetzwerk Walther & Mittal 2016 Schizophrenia Bulletin, Vry et al. 2015 Neuroimage Gestenperzeption und Hirnaktivierung Aktivierung durch Sprache Aktivierung durch Gesten Kircher et al. 2009 Neuropsychologia; Green et al. 2009 Human Brain Mapping, Straube et al. 2012 PlosOne Semantik durch Sprache und Gesten aktiviert fMRI Gesteninterpretation bei Schizophrenie Konnektivität linker STS zu linkem IFG Keine Verbindung bei Patienten während metaphorischer Gesten Straube et al. 2013 Human Brain Mapping, Straube et al. 2013 Schizophrenia Bulletin Hirnstruktur bei Gestendefizit Schizophrenie Graue Substanz Patienten mit Gestendefizit < Kontrollen Patienten mit Gestendefizit < Kontrollen p(FWE) < 0.05 Gestendefizit Kein Gestendefizit Kontrollen n = 17 n = 28 n = 44 Stegmayer... Walther 2016 Cortex; Goldenberg 2009 Neuropsychologia; Viher... Walther 2018 NeuroImage Clinical Netzwerkstruktur und Gesten-Produktion Graphtheorie Viher et al. 2020 Cortex Netzwerkaktivität in Ruhe und Gesten Unterschiede in der funktionellen Konnektivität in Ruhe M1 – IPL / SPL. STG – STG Konnektivität Pat > Kon Konnektivität Kon > Pat Wüthrich et al. 2020 Schizophrenia Bulletin fMRI Task Gesten Planen 22 Patienten vs. 25 Kontrollen Kontrollen > Patienten Stegmayer et al. 2018 Schizophrenia Bulletin fMRI Imitation von Fingerbewegungen Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen 23 Patienten vs. 23 Kontrollen Horan et al. 2014 NeuroImage Clinical 16 Patienten vs. 16 Kontrollen Thakkar et al. 2014 American Journal of Psychiatry Zusammenfassung neuronaler Befunde Veränderungen im Praxisnetzwerk bei Schizophreniekranken ▪ Strukturell ▪ Graue Substanz ▪ Faserverbindungen ▪ Funktionell in Ruhe ▪ Funktionell beim Planen von Gesten Besonders wichtig: inferiorer Frontalgyrus (IFG) und inferiorer Parietallappen (IPL) Transcranial magnetic stimulation (TMS) protocols Hoogendam et al. 2010 Brain Stimulation , Hallett 2007 Neuron Modulation des Praxis-Netzwerks mit cTBS Randomisierte, doppelblinde, Crossover Studie Vanbellingen et al. 2020 Brain Stimulation Modulation des Praxisnetzwerks nach Schlaganfall Randomisierte, doppelblinde, Crossover Studie cTBS sham, cTBS right IPL or cTBS right IFG 19 Patient:innen mit linkshemisphärischem Schlaganfall cTBS über IPL signifikant besser Noch besser bei Personen mit hohen FA Werten im Corpus callosum (interhemisphärische Hemmung) Pastore-Wapp et al. 2022 Frontiers in Human Neuroscience Modulation des Praxis-Netzwerks bei Schizophrenie Randomisierte, doppelblinde, Crossover Studie Hypothese: Erhöhte Aktivität im linken IFG oder IPL wird Gestenproduktion verbessern ▪ Outcomes: Gestenproduktion und manuelle Geschicklichkeit ▪ Baseline und 3 Stimulationen à 1-2 min im Abstand von 2 Tagen ▪ Zielparameter werden verblindet von Videoaufnahmen bewertet ▪ 20 Schizophrenie Patienten und 20 passende Kontrollpersonen Walther et al. 2020 Schizophrenia Bulletin iTBS Placebo cTBS rTMS auf das Praxisnetzwerk Randomisierte, doppelblinde, Crossover Studie Group x stim p =.03 Group x stim p =.002 Walther et al. 2020 Schizophrenia Bulletin Ist die Gestenleistung bei Schizophrenie veränderbar ? Pilotstudie mit 10 Sitzungen, n = 5 Entwicklung von Gestenleistung: 240 ▪ Spontaner Verlauf 4 Wochen: - 4% TULIA scores 220 ▪ Nach 10 Sitzungen Gruppentraining: + 3% ▪ Nach einmaliger rTMS: + 7% 200 180 160 140 120 Prä + Wüthrich et al. 2020 Schizophrenia Research, Walther et al. 2020 Schizophrenia Bulletin ? Post BrAGG-SoS Studie RCT zur Kombination Hirnstimulation und Psychotherapie Outcomes Gestenproduktion und soziale Kognition Start 02/2020 Last patient out: 04/2024 100% randomized Chapellier et al. 2022 Frontiers in Psychiatry, clinicaltrials.gov NCT04106427 Multimodales Gestentraining Studienprotokoll für Einzeltrainings Fokus auf 3 Ebenen - Gestenwahrnehmung - Gestenproduktion - Working Memory 8 Sitzungen mit jeweils - Wahrnehmungstraining - Imitationstraining - Gesture Fluency Übungen Riedl et al. 2020 Frontiers in Psychiatry, Riedl et al. 2023 Schizophrenia Research Zusammenfassung Generalisierte Störung der Gestik bei Psychosen Stark assoziiert mit Funktionsniveau Praxisnetzwerk strukturell und funktionell verändert rTMS könnte add-on Behandlung werden (Walther et al. 2020) Psychotherapie könnte als add-on Behandlung helfen (Riedl et al.) RCT zur Kombination von rTMS UND Psychotherapie läuft (BrAGG-SoS) Gestenproduktion auch bei anderen schweren psychischen Erkrankungen Nächste Schritte Abschluss Interventionsstudie bei Schizophrenie (BrAGG-SoS) Untersuchungen zum Verlauf bei Depression (PSANDS) Optimierung der Hirnstimulation Bewegungsanalyse beim Gestikulieren Direkteres Training mittels VR-Feedback Vielen Dank ! BrAGG-SoS Team Victoria Chapellier Dr. Lydia Maderthaner Sofie von Känel Dr. Florian Weiss Anastasia Pavlidou, PhD PSANDS Team Prof. Shankman Prof. Mittal Dr. Florian Wüthrich Was ist Wahrnehmung? Warum nichts so ist, wie es scheint Michael Herzog Laboratory of Psychophysics Brain Mind Institute École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) BERN, 2023 BERN, 2023 Part I History & Philosophy BERN, 2023 Direct Realism world bijection perception - Intuition - Logical Positivism - Modern Philosophy, e.g. van Fraassen, 1980 BERN, 2023 Rene Descartes BERN, 2023 Indirect Realism world bijection perception BERN, 2023 BERN, 2023 Version of White Munker Illusion by Akiyoshi Kitaoka BERN, 2023 Look here! BERN, 2023 Look here! BERN, 2023 Courtesy: David Pascucci BERN, 2023 We see things that are not there & we do not see things that are there Blue version of the Lilac Chaser Illusion BERN, 2023 Idealism Immanuel Kant world bijection perception Gottlieb Fichte BERN, 2023 The Gestaltists perception BERN, 2023 BERN, 2023 Can we predict the appearance of a whole by the appearance of its parts? BERN, 2023 Can we predict the appearance of a whole by the appearance of its parts? A B Wolfgang Metzger BERN, 2023 Appearance of the whole is not determined by the appearance of its parts A B Wolfgang Metzger BERN, 2023 There is more…. BERN, 2023 Gestalt Credo Wholes determine the perception of their parts as much as the other way around Gestalts are primary and not reducible BERN, 2023 Fundamentals world Fundamentals: What’s out there? ?? Bijection perception Fundamentals: What are the perceptual processes? BERN, 2023 We do not perceive everything BERN, 2023 We do not perceive everything Peter Thompson BERN, 2023 There are two Fundamental aspects world Fundamentals: What’s out there? ?? Bijection ?? perception Fundamentals: What are the perceptual processes? BERN, 2023 Part IIa The physiological approach BERN, 2023 Indirect Realism world bijection perception Visual image is highly distorted and it is 2D; We need to reconstruct the world BERN, 2023 Illuminance Luminance Reflectance Vision is illposed: Luminance = Illuminance * Reflectance BERN, 2023 Look here! BERN, 2023 Courtesy: David Pascucci Indirect Realism world bijection perception Perceptual errors occur because of failures in the reconstruction process BERN, 2023 Serre et al. (2007) BERN, 2023 IT V4 V2 V1 From low-level to high-level processing Riesenhuber & Poggio, Nature Neuroscience (1999) BERN, 2023 Gestalt/Physio Credo Wholes determine the perception of their parts as much as the other way around Parts make up wholes but not the other way around Gestalts are primary and not reducible Objects representations are fully reducible to the representations of their parts- and match the objects in the outer world. BERN, 2023 Serre et al. (2007) BERN, 2023 Crowding Whitney & Levi (2011) BERN, 2023 Crowding BERN, 2023 IT V4 V2 V1 From low-level to high-level processing Riesenhuber & Poggio, Nature Neuroscience (1999) BERN, 2023 Vision Physiological Approach Crowding can only deteriorate the more elements there are Figural, Gestalt aspects cannot play a role BERN, 2023 Part IIb Failures of the physiological approach BERN, 2023 Rectangle task Task: Mauro Manassi Is the rectangle wider or narrower? BERN, 2023 Bad performance Good performance BERN, 2023 Rectangle task Classic crowding effect BERN, 2023 Vernier task: left vs. right offset? BERN, 2023 Bad performance Good performance BERN, 2023 Rectangle task Another classic crowding effect BERN, 2023 crowding of crowding = supercrowding Vickery, Shim, Chakravarthi, Jiang & Luedeman (2009) BERN, 2023 Manassi, Sayim, & Herzog (2016) BERN, 2023 Vision Physiological Approach Crowding can only deteriorate the more elements there are Figural, Gestalt aspects cannot play a role BERN, 2023 Low-level interactions between the single vertical lines? BERN, 2023 BERN, 2023 The whole determines part perception Uncrowding occurs when the target ungroups from the flankers BERN, 2023 IT V4 V2 V1 From low-level to high-level processing Riesenhuber & Poggio, Nature Neuroscience (1999) BERN, 2023 1200 N=5 1000 800 600 400 200 0 BERN, 2023 1200 N=5 1000 800 600 400 200 0 BERN, 2023 ~20deg Gestalt/Physio Credo Wholes determine the perception of parts as much as the other way around Parts make up wholes but not the other way around Gestalts are primary and not reducible Objects representations are fully reducible to their parts and match the objects in the outer world. Illusions occur when this process fails BERN, 2023 It is all over the place Livne & Sagi, 2007 Saarela, Westheimer, & Herzog, 2010 Haptics: Overliet & Sayim Depth Perception: Deas and Wilcox (2014) Gestalts & Shapes: Ruth Kimchi (many) Audition: Oberfeld-Twistel et al., 2012 Herrera-Esposito, Coen-Cagli, Gomez-Sena BERN, 2023 Gestalt/Physio Credo Wholes determine the perception of their parts as much as the other way around Parts make up wholes but not the other way around Gestalts are primary and not reducible Objects representations are fully reducible to their parts and match the objects in the outer world BERN, 2023 Gestalt laws fail to explain uncrowding Oh-hyeon Choung Symmetry Good Continuation Closure Repetition Random BERN, 2023 Gestalt laws fail to explain uncrowding Oh-hyeon Choung Symmetry Good Continuation Closure Repetition Random BERN, 2023 Gestalt laws fail to explain uncrowding Bad (Crowding) Good (Uncrowding) 2 axis 1 axis Symmetry 1 axis & collinear irregular Good continuations only & symmetry & symmetry & symmetry Closure Repetition BERN, 2023 …and so do deep neural networks AlexNet ResNet50 shape-biased ResNet50 Doerig, Bornet, Choung & Herzog (2019) BERN, 2023 Back to square 1 Gestalts are primary and not reducible ….but the Gestalt laws have no real explanatory power BERN, 2023 Part IIIa Brain Dynamics BERN, 2023 EEG 90 * Percent correct (%) ns * N=10 80 70 60 50 BERN, 2023 EEG 90 * Percent correct (%) ns * N=10 80 EEG 192 channels 70 60 50 BERN, 2023 P1 wave 3 P1 N1 Vitaly Chicherov GFP, μV 2 P1 amplitude increases with flanker length 1 0 -100 * 0 100 * 200 300 Time after stimulus onset, ms BERN, 2023 N1 wave 3 P1 N1 GFP, μV 2 P1 amplitudes increase with flanker length 1 0 -100 * 0 100 N1 amplitude reflects performance levels * 200 300 Time after stimulus onset, ms BERN, 2023 N1 wave 3 P1 Percent correct (%) 90 N1 80 70 60 50 GFP, μV 2 P1 amplitudes increase with flanker length 1 0 -100 * 0 100 N1 amplitude reflects performance levels * 200 300 Time after stimulus onset, ms BERN, 2023 BERN, 2023 Indirect Realism world bijection perception BERN, 2023 Indirect Realism world bijection perception BERN, 2023 Indirect realism is really indirect Dynamics depend on many things, such as brain wiring, etc. world bijection perception BERN, 2023 Vision Part IIIb Fundamental unconscious processing periods BERN, 2023 EEG 90 * Percent correct (%) ns * 80 70 60 50 BERN, 2023 Otto, Ogmen & Herzog (2006) BERN, 2023 BERN, 2023 Otto, Ogmen & Herzog (2006) BERN, 2023 BERN, 2023 Stimulus alternatives Thomas Otto BERN, 2023 Sequential metacontrast 8 observers BERN, 2023 BERN, 2023 Herzog, Drissi-Daoudi, Doerig (2021) BERN, 2023 Herzog, Drissi-Daoudi, Doerig (2021) BERN, 2023 Vision Perception is discrete and not continuous There is a mandatory unconscious processing period of about 400ms BERN, 2023 Vision Perception is discrete BERN, 2023 Vision Part IV Ontology BERN, 2023 Idealism Immanuel Kant world bijection perception Gottlieb Fichte BERN, 2023 Fundamentals world Fundamentals: What’s out there? ?? Bijection ?? perception Fundamentals: Idiosyncratic, discrete processing periods BERN, 2023 Projective Physicalism world Bijection perception Archives: https://psyarxiv.com/r4sf9 BERN, 2023 Projective Physicalism Projection world Bijection perception Metamers Archives: https://psyarxiv.com/r4sf9 BERN, 2023 Projective Physicalism World states 1 2 3 4 Archives: https://psyarxiv.com/r4sf9 BERN, 2023 Projective Physicalism World states 1 2 3 Projection is not invertable 4 Archives: https://psyarxiv.com/r4sf9 BERN, 2023 Projective Physicalism world 1 2 3 4 Archives: https://psyarxiv.com/r4sf9 BERN, 2023 Projective Physicalism world 1 2 3 4 Archives: https://psyarxiv.com/r4sf9 BERN, 2023 Projective Physicalism Objects Projection perception Objects Non-invertable World Archives: https://psyarxiv.com/r4sf9 BERN, 2023 Projective Physicalism Objects Projection perception Non-invertable world Archives: https://psyarxiv.com/r4sf9 BERN, 2023 Interpretation Gaetano Kanizsa BERN, 2023 Bishop Berkeley Esse est percipi BERN, 2023 Bishop Berkeley Esse est percipi BERN, 2023 Vision Summary BERN, 2023 Only the particles of physics exist; no unhealthy doubling of ontology One can compute the particles states but we cannot perceive them Objects are the outputs of perception, not the inputs There are unconscious fundamental processing periods of ~400ms Gestalts rule human perception- but in an idiosyncratic fashion, depending on brain wiring and unconscious processing Crowding cannot be explained within the (specific) Gestalt and physiological frameworks BERN, 2023 Thank‘s BERN, 2023 Thank you! BERN, 2023 Neuropsychotherapie und eine neurowissenschaftliche Perspektive der Sucht PD Dr. phil. Maria Stein Psychologisches Institut Abteilung für Klinische Psychologie und Psychotherapie Universität Bern Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Abteilung für Translationale Forschung Universität Bern Überblick über die heutige Vorlesung Was ist Neuropsychotherapie? Konsistenztheorie und Neuropsychotherapie nach Grawe Neuere Aspekte: Rekonsolidierung Neuere Aspekte: Neurowissenschaftliche Perspektive der Sucht Neuropsychotherapie? Neurowissenschaft Psychotherapie Neuro‐ Psycho‐ Therapie “…psychotherapy [has] relied on the principles of brain plasticity, generally without realizing it, for nearly one hundred years” Nancy Andreasen, 2001, Brave New Brain Neuropsychotherapie > Idee kann bis zu Freud (1895) und Charcot (1862) zurückverfolgt werden > Geprägt wurde der Begriff durch Klaus Grawe (2004) > Grob verwandte Ideen von verschiedenen Autor*innen vertreten (Kandel, 1998, Cozolino, 2002, 2004, …siehe Literaturliste) Neuropsychotherapie: Arbeitsdefinition Neuropsychotherapie versucht… > …die Wirkweise von Psychotherapie durch neurowissenschaftliche Forschung zu erklären > …neuronale Mediatoren psychotherapeutischer Interventionen zu finden > …neue therapeutische Ansätze mittels Neurotechnologie zu entwickeln > …psychotherapeutische Interventionen auf der Basis neurowissenschaftlichen Wissens weiterzuentwickeln Grawe, 2004; Walter, Berger, Schnell, 2009 Überblick über die heutige Vorlesung Was ist Neuropsychotherapie? Konsistenztheorie und Neuropsychotherapie nach Grawe Neuere Aspekte: Rekonsolidierung Neuere Aspekte: Neurowissenschaftliche Perspektive der Sucht Neuropsychotherapie (Grawe) Allgemeine Psychotherapie → Wissenscha liche Fundierung der Psychotherapie in der Grundlagenforschung Psychologische Psychotherapie → Fundierung in der psychologischen Grundlagenforschung Neuropsychotherapie → Fundierung in der neurowissenscha lichen Forschung Grawe, 2004 Motivationale Schemata Grund‐ Bedürfnisse Konsistenztheorie (Grawe) Orientierung & Kontrolle Bindung Lust/Unlust Selbstwert Strategien, um Bedürfnisse zu befriedigen bzw. vor Verletzung zu schützen Annäherungsschemata Vermeidungsschemata Erleben und Verhalten Neuropsychotherapie (Grawe): Motivationale Schemata Grund‐ Bedürfnisse Grundlagen Angeborene neuronale Grundlage Durch Anlage‐Umwelt Interaktion herausgebildet, in neuronalen Erregungsmustern repräsentiert Neuronale Plastizität Erleben und Verhalten Abb: colorado.edu, sciencepicture.co Motivationale Schemata Grund‐ Bedürfnisse Neuropsychotherapie (Grawe): Neuronale Plastizität Angeborene neuronale Grundlage Neuronale Plastizität vorher Lernen nachher Erleben und Verhalten Abb: colorado.edu, sciencepicture.co Neuronale Plastizität Abb: Caroni et al., 2012 Neuronale Plastizität – immer gleich? «normal» Entwicklungsphasen, Hormone, Umgebungsfaktoren, … Abb: Caroni et al., 2012 Neuronale Plastizität fördern: Enriched Environment Enriched environment Standard cage Abb. Winter; SciencePortal, WP; BSCS Neuronale Plastizität fördern: Dopaminerges System Ein weitverzweigtes System mit vielfältigen, wichtigen Projektionen: > > > > wird aktiviert wenn starke motivationale Ziele aktiviert sind, insbesondere wenn etwas überraschend Positives eintritt vermittelt motivationalen Anreiz und Belohnungserwartung verstärkt Lernen! Hippocampus Abbildung : abgeändert nach Pinel, 2007 Neuronale Plastizität fördern: Neuropsychotherapie (Grawe) …in der Psychotherapie > > > > Motivorientierte Beziehungsgestaltung Ressourcenaktivierung emotional bedeutsame biographische Erfahrungen aktivieren gleichzeitig neue Informationen, neues Erleben zugänglich machen Grawe, 2004 > > > > Medikamentös: Plastizitätshypothese der SSRIs Psychedelika‐gestützte Psychotherapie Begleitend/im Forschungskontext: Non‐invasive Hirnstimulation Sport (HIIT: high intensity intervall training) Inserra et al., 2021 …vor/während der Psychotherapie Sharp & Collins, 2023 Neuronale Plastizität fördern: Neuere Ansätze Überblick über die heutige Vorlesung Was ist Neuropsychotherapie? Konsistenztheorie und Neuropsychotherapie nach Grawe Neuere Aspekte: Rekonsolidierung Neuere Aspekte: Neurowissenschaftliche Perspektive der Sucht Rekonsolidierung von Erinnerungen Reaktivierung Konsolidierte Erinnerung Rekonsolidierung Labiler, veränderbarer Zustand Bilder: Watterson Rekonsolidierung von Erinnerungen Reaktivierung Abgeändert nach Bonin et al., 2015 Rekonsolidierung Integrated Memory Model (IMM): Rekonsolidierung als Wirkmechanismus der Psychotherapie 2020 Rekonsolidierung von Erinnerungen als Wirkmechanismus der Psychotherapie Integrated Memory Model (IMM) Lane, Ryan, Nadel & Greenberg, 2015 IMM: Rekonsolidierung von Erinnerungen als Wirkmechanismus der Psychotherapie Reactivated Memory Structure + New (Emotional) Experience Original Memory Structure Reactivation during Psychotherapy Lane, Smith & Nadel, 2020 ; Abb: Stein et al, 2015; modifiziert nach Lane et al., 2015 Updated Memory Structure Reconsolidation IMM: Die Rolle emotionaler Aktivierung (I) Reactivated Memory Structure + New (Emotional) Experience Original Memory Structure Reactivation during Psychotherapy > Updated Memory Structure Reconsolidation Transformation der neuronalen Netze, welche die (maladaptive) emotionale Antwort encodieren, durch Aktivierung adaptiver Emotionen. Lane, Smith, Nadel, 2020; Pascual‐Leone & Greenberg, 2020; Abb: Stein et al, 2015; modifiziert nach Lane et al., 2015 IMM: Die Rolle emotionaler Aktivierung (II) Reactivated Memory Structure + New (Emotional) Experience Original Memory Structure Updated Memory Structure BOOSTER Reactivation during Psychotherapy Reconsolidation Emotionale Aktivierung verstärkt Effekte: > Biologisch plausibel: bevorzugte (Re)Konsolidierung durch Interaktion zwischen Amygdala, Hippocampus & Neocortex > Vereinbar mit experimenteller Evidenz: Emotionale Aktivierung während Rekonsolidierung verstärkt Effekte > Vereinbar mit Psychotherapie‐Prozessforschung Pascual‐Leone, 2018; Strange et al., 2010; Wichert et al., 2013; Lane, Smith, Nadel, 2020; Abb: Stein et al, 2015; mod. nach Lane et al., 2015 IMM: Action Value Memory Action Value Memory: Gespeicherte «Erfolgsquote» einer Handlung Je höher diese, desto automatischer die Handlung     erworben durch Verstärkung schwer veränderbar durch Lernerfahrungen, die «einsichts‐orientiert» oder fern vom ursprünglichen Lern‐Kontext sind Steigerung der Action Value Memory von adaptiven Handlungen zentral für Therapieerfolg repräsentiert in subkortikalen Strukturen (siehe nächste Folie) Lane, Smith & Nadel, 2020 Psychologische Therapie (11. Termin) 25 Zusatzinformation: Integrated Memory Model (IMM): Neuroanatomische Verankerung Action Value Memory → Zentrale neuronale Schaltstellen aus neurowissenschaftlicher Forschung zu Gedächtnis, Emotionsverarbeitung, etc. abgeleitet. Lane, Smith & Nadel, 2020 Überblick über die heutige Vorlesung Was ist Neuropsychotherapie? Konsistenztheorie und Neuropsychotherapie nach Grawe Neuere Aspekte: Rekonsolidierung Neuere Aspekte: Neurowissenschaftliche Perspektive der Sucht Behandlungserfolg bei Alkoholabhängkeit Abstinent Rückfällig Gebessert Zustand 1 Jahr nach Behandlung Behandlungserfolg bei Alkoholabhängkeit Abstinent Rückfällig Gebessert Zustand 1 Jahr nach Behandlung Stein & Berger, 2019; Batschelet, Stein et al., 2020 Verbesserung durch neurowissenschaftlich inspirierte Interventionen? Neurowissenschaftliches Suchtmodel: Impaired Response Inhibition and Salience Attribution (iRISA) Goldstein & Volkow, 2002; Volkow et al., 2011; Abb: Zilverstand et al., 2018 iRISA (1): Salience Salience ‐ Vermittelt Salienz/Wichtigkeit (positiv & negativ) eines Stimulus und reguliert Aufmerksamkeitszuschreibung entsprechend. ‐ Involvierte Regionen: Amygdala; anterior insula; dorsal ACC, inferior parietal lobule (IPL) In abhängigen Personen korreliert Aktivierung mit: → Craving → Konsumdruck Zilverstand et al., 2018. Graue Regionen: in früheren Versionen diesem Netzwerk zugeordnet, in Zilverstand weniger prominent iRISA (2): Reward Reward prediction ‐ Vermittelt erwarteten, subjectiven Belohnungswert eines Stimulus ‐ Involvierte Regionen: VTA; Ncl. Accumbens; subgenual/rostral ACC, anterior PFC, OFC Schematische Darstellung dopaminerger Reaktionen Schulz, 2000 Feuerungsrate eines dopaminergen Neurons (in Ventraler Tegmentaler Area) Zilverstand et al., 2018. Graue Regionen: in früheren Versionen diesem Netzwerk zugeordnet, in Zilverstand weniger prominent. Abkürzungen: VTA: ventral tegmental area, ACC: anterior cingulate cortex, PFC: prefrontal cortex; OFC: orbitofrontal cortex iRISA (3): Self‐directed network Self‐directed network ‐ Vermittelt Selbstregulation und –reflektion ‐ Involvierte Regionen: dorsomedial prefrontal cortex, posterior cingulum, precuneus Zilverstand et al., 2018. Regionen häufig auch als Default Mode Network zusammengefasst iRISA (4): Gewohnheiten & Automatismen iRISA (5): Gedächtnis Gewohnheiten & Automatismen ‐ Vermittelt Automatisierung von Verhaltensweisen ‐ Involvierte Regionen: dorsaler Nucleus Caudatus & Putamen Gedächtnis ‐ Vermittelt assoziatives, komplexes Lernen, stellt Informationen für flexibles, zielgerichtetes Verhalten zur Verfügung. ‐ Involvierte Regionen: hippocampus, parahippocampus → Im Laufe der Abhängigkeitsentwicklung wird Verhalten weniger zielgerichtet und stärker automatisiert (bis zu kompulsivem Verhalten). → Wich ger, subkor kal verankerter Mechanismus. Zilverstand et al., 2018. iRISA (6): Executive network Exekutivfunktionen / inhibitorische Kontrolle ‐ Zuständig für Konfliktmonitoring, Verhaltenshemmung, Verhaltenssteuerung (zielführendes Verhalten) ‐ Involvierte Regionen: dorsolateraler PFC, ventrolateraler PFC/IFC Exkurs Inhibition: Suchtspezifität? Inhibitionsdefizite bei Alkoholabhängigkeit auf behavioraler und neuronaler Ebene …mit neutralen Stimuli Alkoholspezifische Inhibition kaum untersucht …methodisch optimierbar wenig Stimuli unvollständiges experimentelles Design (fMRI) Einzelkanalanalysen (ERP) Noel et al., 2007; Petit et al., 2012, 2014; Czapla et al., 2017, Ames et al; 2014 Exkurs Inhibition: Untersuchung der Suchtspezifität? ausreichend Stimulusmaterial Vollständiges Versuchsdesign Topografische EP Analysen Alkoholspezifische Inhibition kaum untersucht …methodisch optimierbar wenig Stimuli unvollständiges experimentelles Design (fMRI) Einzelkanalanalysen (Evozierte Potentiale, EP) Exkurs Inhibition: Untersuchung der Suchtspezifität? Full Factorial Design →beinhaltet alle Kombina onen der relevanten Faktoren: ‐ geforderte Antwort (Go, NoGo) Versuchsdesign ‐ Stimulus‐Typ (Alkohol, Neutral) Instruktion: Immer drücken (Go) ausser bei Bild‐Wiederholung (NoGo) Go (Alkohol) Go (Neutral) NoGo (Neutral) Go (Alkohol) Stein et al., 2018, 2020; Batschelet et al., 2021 Go (Neutral) Go (Alkohol) NoGo (Alkohol) Go (Neutral) Exkurs Inhibition: Untersuchung der Suchtspezifität (ERP1) Vorteile topographischer ERP‐Analysen: Referenz‐unabhängig Teilweise sensitiver [μV] ‐5 0 +5 Physiologisch sinnvoll Unabhängig von (willkürlicher) Elektrodenauswahl 1: ERP: Event‐Related Potential Koenig Kottlow, Stein et al, 2011; Koenig, Stein, et al., 2014; Habermann, Weusmann, Stein, Koenig, 2018 Exkurs: Alkoholspezifische Inhibition Benötigt bei starkem Craving mehr Ressourcen alkoholspezifische Inhibition [NoGo(Alk) > Go(Alk)] > neutrale Inhibition [NoGo(Neu) > Go(Neu)] NoGo‐N2 Fit (difference map) EEG r=0.49, p= 0.006 Differenzkarte NoGo(Alk)‐ NoGo(Neu) 304‐330ms Craving Stein et al., 2018; Batschelet et al., 2021 Aktivierungsunterschied im rIFG β‐diff.(A – N) R ACC fMRI R ACC ‐ korreliert mit Craving (rot) ‐ sagt Rückfall vorher (grün) Craving Stein et al., 2021; Grieder et al., 2022 Exkurs: Alkoholspezifische Inhibition Relevant für Rückfälligkeit: Neurophysiologie EEG NoGo‐P3 Batschelet et al., 2021 fMRI Aktivierungsunterschied im rIFG ‐ korreliert mit Craving (rot) ‐ sagt Rückfall vorher (grün) Grieder et al., 2022 alkoholspezifische Inhibition [NoGo(Alk) > Go(Alk)] > neutrale Inhibition [NoGo(Neu) > Go(Neu)] Exkurs: Alkoholspezifische Inhibition Relevant für Rückfälligkeit: Maschinelles Lernen 1717 Variablen Alkoholspezifische Inhibition eine der 20 relevanten Variablen Jaeger et al., in prep. iRISA (6): Executive network Exekutivfunktionen / inhibitorische Kontrolle ‐ Zuständig für Konfliktmonitoring, Verhaltenshemmung, Verhaltenssteuerung (zielführendes Verhalten) ‐ Involvierte Regionen: dorsolateraler PFC, ventrolateraler PFC/IFC → Bei Konfronta on mit suchtspezifischen S muli besonders herausgefordert! Inhibition Zilverstand et al., 2018, Ceceli et al., 2022 Anreiz Fazit für eine neurowissenschaftlich motivierte Rückfallprävention > > Automatismen & subkortikale Beteiligung: Postulierte Prozesse laufen unabhängig von Abstinenzmotivation und subjektiver Wahrnehmung ab. Exekutivfunktionen und kognitive Leistungsfähigkeit ist in Risikosituation beeinträchtigt. → Anforderungen an die Rückfallprävention > Neue Fertigkeiten müssen einfach und oft geübt sein (→ möglichst hoher Automa sierungsgrad!) > Rückfallprävention muss Konfrontation mit realistischen Reizen beinhalten! > Rückfallprävention unbedingt auch im impliziten Modus. > Subkortikale Netzwerke miteinbeziehen Volkow, 2011, 2014, Lindenmeyer, 2011 Ziele und Ansätze einer neurowissenschaftlich motivierten Rückfallprävention Interventionsstrategien sollten… > > > > > …den Belohnungswertes und Anreizeigenschaften der Droge vermindern …den Belohnungswertes natürlicher Verstärker erhöhen …konditioniertes Konsumverhalten abschwächen …die frontale inhibitorische und exekutive Kontrolle fördern. …die Stresstoleranz erhöhen Lindenmeyer, 2011, Batschelet et al., 2020 Beispielhafte Interventionsansätze: > Cue Exposure Training > Implizite Trainingsverfahren, oft zusammengefasst unter dem Begriff «Cognitive Bias Modification» (CBM) ‐ Attentional Bias Modification ‐ Alcohol Avoidance Training ‐ Alcohol Inhibition Training 45 Zusatzinformation Cue Exposure Training Evidenz  Trotz guter theoretischer Fundierung und ersten erfolgsversprechenden klinischen Studien zeigen die aktuellsten Meta‐Analysen keine überzeugenden Effekte (z.B. Melletin et al., 2017) → möglicherweise, weil assoziatives (Um)Lernen bei Personen mit SUD nur verlangsamt stattfindet (Buckfield, 2020) Riechen Einschenken Flasche (offen) Flasche (zu) Abb. mod. nach Psytools Idee: > Expositionsbehandlung mit realen Stimuli. Während dieser Exposition steigt Craving und Konsumdruck. Dieser wird entweder ausgehalten (Habituation‐Paradigm) oder mittels erlernter Strategien herunterreguliert (Mastery‐Paradigm). Neuere Ansätze: Veränderung der Annäherungstendenz (I) Automatische Tendenz, sich suchtspezifischen Reizen anzunähern. (Approach Bias) Abb. mod. nach Watterson  Annäherungstendenz (Approach bias): Tendenz, sich suchtspezifischen Reizen anzunähern.  Ausgeprägter in Personen mit SUD  Steigt mit Konsummenge Wiers er al., 2013; Batschelet, Stein et al., 2020 Neuere Ansätze: Veränderung der Annäherungstendenz (II) Vorgehen: Alkohol Instruktion: Querformat: wegschieben Hochformat: heranziehen Alkoholfreies Wiers er al., 2013, Batschelet et al., 2020 Evidenz: > in klinischen Populationen → Rückfallraten (bis zu 1 Jahr später) um ca. 10% reduziert > Mediationsanalysen stützen Wirkmechanismus über Annäherungstendenz > Hirnphysiologie: Veränderungen in Regionen mit Bezug zub Salienz (Amygdala) und motivationalem Wert (mOFC) der Stimuli. Neuere Ansätze: Inhibitionstraining Bsp: Alkoholspezifisches Inhibitionstraining Erste klinische Evidenz Instruktion: p: NICHT drücken f: so schnell wie möglich drücken Abstinente Tage * Houben et al., 2012; Wiers et al., 2013; Batschelet et al., 2020, Stein et al., 2022 Fazit: Neurowissenschaftlicher Perspektive der Sucht > Starke subkortikale Beteiligung! → erklärt wich ge Aspekte des klinischen Bildes der Sucht. → deutet auf wich ge Anforderungen einer wirksamen Rückfallpräven on hin. > konnte neue therapeutische Impulse generieren! Fazit: Neuropsychotherapie > Ergänzung wissenschaftlich sinnvoll > Impulse therapeutisch handlungsrelevant > Anregungen jenseits der Grenzen von Therapieschulen und diagnostischen Kategorien Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Literatur Neuropsychotherapie > > > > > > > > > > > > > > Kandel, E.R., A new intellectual framework for psychiatry. Am J Psychiatry, 1998. 155(4): p. 457‐69. Cozolino, L.J., The neuroscience of psychotherapy : healing the social brain. 2nd ed. 2010, New York: W.W. Norton & Co. xiv, 459 Grawe, K., Neuropsychotherapy : how the neurosciences inform effective psychotherapy. Counseling and psychotherapy. 2007, Mahwah, N.J.: Lawrence Erlbaum. xxiv, 476 p. Walter, H., M. Berger, and K. Schnell, Neuropsychotherapy: conceptual, empirical and neuroethical issues. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2009. 259 Suppl 2: p. S173‐82. McNally, R.J., Mechanisms of exposure therapy: how neuroscience can improve psychological treatments for anxiety disorders. Clin Psychol Rev, 2007. 27(6): p. 750‐9. Brunner, J. Psychotherapie und Neurobiologie: Neurowissenschaftliche Erkenntnisse für die psychotherapeutische Praxis, Kohlhammer, 2017 Berger, T. & Caspar, F. (2009). Gewinnt die Psychotherapie durch die neurobiologische Erforschung ihrer Wirkmechanismen? Zeitschrift fur Psychiatrie, Psychologie und Psychotherapie, 57 (2), 77–85. Kotchoubey, B., et al. (2016). Methodological problems on the way to integrative human neuroscience. Frontiers in Integrative Neuroscience, 10 (41), 19. Stein M, Berger T (2019). Neuropsychotherapie – anfängliche Euphorie. Verhaltenstherapie und psychosoziale Praxis, 51 (2). Lane, R. D., Ryan, L., Nadel, L. & Greenberg, L. (2015). Memory reconsolidation, emotional arousal, and the process of change in psychotherapy: New insights from brain science. Behavioral and Brain Sciences, 38, e1. Stein, M., Rohde, K. B. & Henke, K. (2015). Focus on emotion as a catalyst of memory updating during reconsolidation. A commentary on Lane et al. (2015). Behavioral and Brain Sciences, 38, e27. Elsey, J. W., Van Ast, V. A., & Kindt, M. (2018). Human memory reconsolidation: A guiding framework and critical review of the evidence. Psychological Bulletin, 144(8), 797– 848. Lane & Nadel (Eds) (2020). The Neuroscience of enduring change. Implications for Psychotherapy. Oxford University Press. Inserra, de Gregorio, Gobbi (2021) Psychedelics in Psychiatry: Neuroplastic, Immunomodulatory, and Neurotransmitter Mechanisms. Pharmacological Reviews 73 (1) 202‐277. Literatur Neurowissenschaftliche Perspektive der Sucht > > > > > > > > > > > > > Wiers RW, Boffo M, Field M. What’s in a Trial? On the importance of distinguishing between experimental lab studies and randomized controlled trials: the case of cognitive bias modification and alcohol use Disorders. J Stud Alcohol Drugs (2018) 79(3):333–43. doi: 10.15288/jsad.2018.79.333 Wiers CE, Stelzel C, Gladwin TE, Park SQ, Pawelczack S, Gawron CK, et al. Effects of cognitive bias modification training on neural alcohol cue reactivity in alcohol dependence. Am J Psychiatry (2015b) 172(4):335–43. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.13111495 47. Wiers CE, Ludwig VU, Gladwin TE, Park SQ, Heinz A, Wiers RW, et al. Effects of cognitive bias modification training on neural signatures of alcohol approach tendencies in male alcohol‐dependent patients. Addict Biol (2015a) 20(5):990–9. doi: 10.1111/adb.12221 Eberl C, Wiers RW, Pawelczack S, Rinck M, Becker ES, Lindenmeyer J. Implementation of approach bias re‐training in alcoholism‐how many sessions are needed? Alcohol Clin Exp Res (2014) 38(2):587–94. doi: 10.1111/acer.12281 Houben KHRC, Nederkoorn C, Jansen A. Beer a no‐go: learning to stop responding to alcohol cues reduces alcohol intake via reduced affective associations rather than increased response inhibition. Addiction (2012) 107(7):1280–7. doi: 10.1111/j.1360‐0443.2012.03827.x Smith JL, Mattick RP, Jamadar SD, Iredale JM. Deficits in behavioural inhibition in substance abuse and addiction: a meta‐analysis. Drug Alcohol Depend (2014) 145:1–33. doi:10.1016/j.drugalcdep.2014.08.009 VolkowND, Baler RD (2014) Addiction science: uncovering neurobiological complexity. Neuropharmacology 76:235–249. Stein M, Fey W, Koenig T, Oehy J, Moggi F (2018). Context‐specific inhibition is related to craving in alcohol use disorders: A dangerous imbalance. Alcohol Clin Exp Res., Jan, 42 (1). doi: 10.1111/acer.13532. Habermann M, Weusmann D, Stein M, Koenig T (2018). A Student's Guide to Randomization Statistics for Multichannel Event‐Related Potentials Using Ragu. Front Neurosci.;12:355. doi: 10.3389/fnins.2018.00355. Stein M, Soravia L, Tschuemperlin RM, Batschelet HM, Jaeger J, Roesner S, Keller A, Gomez‐Penedo JM, Wiers RW, Moggi F (2022).Alcohol‐ Specific Inhibition Training in Patients with Alcohol Use Disorder: A Multicenter, Double‐Blind, Randomized Clinical Trial Examining Drinking Outcome and Working Mechanisms. Addiction, doi:10.1111/add.16104 Batschelet HM, Stein M, Tschuemperlin R, Soravia LM, Moggi F (2020). Alcohol‐specific Computerized Interventions to Alter Cognitive Biases: A Systematic Review of Effects on Experimental Tasks, Drinking Behavior, and Neuronal Activation”, Frontiers in Psychiatry, 10:871, doi: 10.3389/fpsyt.2019.00871 Batschelet HM, Tschuemperlin R, Moggia F, Soravia L, Koenig T, Pfeifer P, Roesner S, Keller A, Stein M (2021). Neurophysiological Correlates of Alcohol‐Specific Inhibition in Alcohol Use Disorder and its Association with Craving and Relapse. Clinical Neurophysiology Ceceli AO, Bradberry CW, Goldstein RZ. The Neurobiology of Drug Addiction: Cross‐Species Insights into the Dysfunction and Recovery of the Prefrontal Cortex. Neuropsychopharmacology (2022) 47(1):276‐91. Epub 2021/08/20. doi: 10.1038/s41386‐021‐01153‐9.