Apuntes Clase 5. Virus y Priones 2 PDF

APUNTES SESIÓN TEÓRICA PATOGENICIDAD VIRAL Y PRIÓNICA Jorge H. Velásquez Pomar Microbiólogo Clínico (Instituto Pasteur de París, Francia) Master en Ciencias Biológicas y Médicas (Nantes, Francia) Médic...

APUNTES SESIÓN TEÓRICA PATOGENICIDAD VIRAL Y PRIÓNICA Jorge H. Velásquez Pomar Microbiólogo Clínico (Instituto Pasteur de París, Francia) Master en Ciencias Biológicas y Médicas (Nantes, Francia) Médico Patólogo y Laboratorista Clínico (Universidad Peruana Cayetano Heredia) Miembro de la Sociedad Francesa de Microbiología Jefe del Servicio de Microbiología del Hospital Nacional Arzobispo Loayza La sesión teórica tiene como objetivo entender los principales conceptos sobre la patogenicidad viral y priónica y sus manifestaciones en el hombre (enfermedad viral). LA INFECCIÓN VIRAL (INTERACCIÓN VIRUS/CÉLULA) Dado el estricto parasitismo intracelular de los virus, el estudio de la infección viral, debe ser enfocada como una interacción virus/célula. Los virus infectan células diana, que cumplan con la condición de ser susceptibles y permisivas. Los virus interactúan con la superficie de células que expresan receptores y correceptores para sus antirreceptores o ligandos (glicoproteínas, proteínas, oligosacáridos), lo que permite su adherencia, unión o adsorción y posterior penetración en ellas. Estas células reciben el nombre de susceptibles. La penetración o ingreso del virus puede ser directa o translocación (virus de la polio), fusión de membranas (virus HIV) o endocitosis o viropexia (virus de la influenza). Permisividad celular: El ingreso del virus a la célula no es suficiente para que se genere el parasitismo viral. Se requiere además la presencia de diversos factores celulares que puedan interactuar con el genoma viral (transcriptasas y polimerasas) y permitir al virus servirse de la maquinaria metabólica de la célula para su replicación. A las células que disponen de estos factores se les denomina permisivas (ejemplo del virus de la rabia). El tropismo viral (predilección de un virus por un tejido) está determinado por la susceptibilidad más la permisibilidad celular, así como el rango de hospederos a una determinada infección viral. LA REPLICACIÓN VIRAL Entendemos por replicación viral, la formación de nuevos virus dentro de una célula diana (susceptible y permisiva) y su posterior salida para infectar otras células. Al interior de la célula infectada, el genoma viral dirige 2 procesos: a. Replicación del genoma viral. b. Traducción de proteínas y enzimas virales. La liberación viral puede darse mediante dos mecanismos: la gemación en virus envueltos (HIV) y la lisis de la célula diana en los virus desnudos (Virus de la polio) TIPOS O MODELOS DE INFECCIÓN VIRAL: La infección abortiva: Se produce en células susceptibles, pero no permisivas. Ejemplo: existen receptores para el virus de la polio en las células de órganos como el corazón, el riñón y pulmón, pero a pesar de ello el virus no puede infectar estas células debido a que no son permisivas. Las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal lo son. En las células susceptibles y permisivas, la infección puede ser de los siguientes tipos: a. La infección productiva lítica se produce la lisis de la células infectadas, debido a la interferencia con la biosíntesis, la alteración de la membrana citoplasmática y la liberación de enzimas lisosomales degradativas. Ej: virus de la polio. b. La infección persistente se caracteriza porque el virus permanece en el organismo durante periodos prolongados o incluso durante toda la vida del hospedero. Durante este tiempo, el genoma viral se replica en las células infectadas, pero la producción de viriones (progenie viral) está ausente o muy restringida (infección latente), o es continua, pero restringida (infección productiva). En la infección latente el genoma viral puede ser reactivado y generar una infección productiva como resultado de ciertos estímulos. Esta infección puede estar o no asociada a manifestaciones clínicas. c. La infección transformante o transformadora: Diversos virus son capaces de infectar y permanecer en el hospedero sin necesidad de producir partículas virales en forma significativa. El genoma viral puede integrarse al genoma celular (virus HPV). Algunos de los genes virales se traducen en proteínas (oncogenes), las cuales alteraran el ciclo celular normal, transformándola y otorgándole propiedades de células cancerosas. EL EFECTO CITOPÁTICO: A veces es posible observar, mediante la observación microscópica, alteraciones celulares como consecuencia de la infección viral: formación de sincitios, cuerpos de inclusión (cúmulos de partículas virales) y necrosis por lisis. Ej.: cuerpos de Negri (virus de la rabia ARN). INGRESO Y DISEMINACIÓN VIRAL: Los virus pueden ingresar a nuestro organismo por diversas vías, algunos virus poseen más de una puerta de entrada. a. La piel, constituida de células muertas en su capa más externa (estrato córneo) es una barrera importante para el ingreso de los virus, sin embargo, estos pueden penetrar a través de heridas, mordeduras, picaduras de artrópodos, instrumental contaminado. Las células dendríticas desempeñarían un rol principal favoreciendo la infección cutánea y la ulterior diseminación. Lisoenzimas b. La vía conjuntival con su secreción lacrimal y constante parpadeo se mantiene limpia. Se trata por tanto de una vía poco habitual de penetración viral, pero que puede ocurrir en caso de lesiones de la conjuntiva. c. La orofaringe: Existen virus que infectan directamente el epitelio de la boca o de las amígdalas (adenovirus, herpes etc.) a pesar de la saliva que contiene IgA. La replicación viral en la orofaringe puede ser la puerta de entrada para que el virus se replique subsiguientemente en el tracto respiratorio como entérico. d. Tracto respiratorio: Constituye un sitio importante de penetración viral, a pesar de los mecanismos de protección con que cuenta, como el moco y el movimiento ciliar del  epitelio respiratorio, aunque esta estructura mucociliar se encuentra ausente en el tracto respiratorio inferior. Las moléculas de tamaño inferior a 6 micras podrán ingresar directamente hasta los alveolos. e. Tracto gastrointestinal: posee diversos mecanismos defensivos contra la infección viral, como el pH ácido gástrico, los ácidos biliares, el peristaltismo intestinal, moco, IgA y las enzimas proteolíticas. Esto limita la infección por virus envueltos con algunas pocas excepciones (coronavirus). Muy frecuentemente los virus con puerta de entrada gastrointestinal son capaces de infectar diversos órganos (infecciones sistémicas). f. La infección viral del tracto urinario no es frecuente, donde el flujo urinario sirve como eficiente mecanismo de protección. La mucosa del tracto genital en cambio está mucho más expuesta, con una extensa población de células dendríticas y otras células susceptibles. g. La mucosa rectal con su epitelio similar al vaginal, y los microtraumatismos de las relaciones sexuales génito-anales, favorece la infección por virus tales como el HIV, hepatitis B, citomegalovirus, herpes etc. Los virus se diseminan de manera local o sistémica: a. Diseminación sobre las superficies epiteliales por contigüidad. Ej.: Molluscum contagiosum productor de pápulas eritematosas muy contagiosas. b. Diseminación a través de los axones de los nervios periféricos. Ej.: virus de la rabia). c. Diseminación sanguínea (viremia). Los virus pueden circular libres en el plasma o asociados a diferentes células. Ej.: virus de la hepatitis A. En algunos casos, tras un primer ingreso al torrente circulatorio (viremia primaria), el virus alcanza el órgano diana, el virus se replica intensamente y reingresa al torrente circulatorio (viremia secundaria). d. La transmisión viral transplacentaria es un evento circunscrito a pocos virus en el ser humano. El virus se localiza previamente en los vasos placentarios como en el caso de la rubeola., responsable de la llamada rubeola congénita. LA ENFERMEDAD VIRAL: Causas: Alteraciones celulares morfológicas y funcionales producidas por el virus y/o la respuesta inmune del hospedero del hospedero. Factores: puerta de entrada, dosis infectante, diseminación, tropismo viral, virulencia de la cepa o variante, edad, estado nutricional, carga genética, respuesta inmune. FORMAS DE PRESENTACIÓN DE LA ENFERMEDAD VIRAL: Enfermedad aguda: Los síntomas coinciden con una replicación viral intensa, la cual o disminuye progresivamente y se detiene con la aparición de una respuesta inmune específica eficaz o continua hasta la muerte del paciente. Hepatitis A Enfermedad recurrente: Este tipo de infección se caracteriza por periodos de ausencia de replicación viral y manifestaciones clínicas, seguidos de otros de replicación activa y retorno de la sintomatología. El virus herpes simplex se mantiene extra-cromosómicamente en las neuronas de los ganglios sensoriales sin presencia de proteínas virales. Se reactiva y produce infección lítica. Enfermedad crónica: En ciertas infecciones, la eliminación del virus no es posible, debido a una variedad de estrategias de evasión del sistema inmune. En estos casos la infección se hace crónica con niveles de replicación viral y sintomatología variables. El virus de la hepatitis B no es un virus citopático en personas inmunocompetentes. Este tipo de virus producen enfermedades por inmuno-mediación. Para el HBV se ha calculado en 400 millones el número de portadores crónicos. La patogenia del carcinoma hepato-celular no ha sido aclarada. La posibilidad de adquirirlo es 200 veces más elevada en personas infectadas. La acelerada renovación celular de hepatocitos podría favorecer la acumulación de mutaciones al azar en el genoma celular. Oncogénesis viral: El HPV después de décadas de infección persistente, promueve la oncogénesis por inactivación de proteínas codificadas por los llamados genes supresores de tumores (P53). Pueden generar lesiones benignas hiperplásicas o malignas. Un virus puede producir diversos tipos de infección. El HBV es agudo, persistente productivo y oncogénico. PATOGENICIDAD DE LAS ENFERMEDADES PRIÓNICAS TRANSMISIBLES: ENFERMEDADES PRIÓNICAS.: La primera enfermedad priónica de la que se tiene registro es el Scrapie (tembladera) del ganado ovino en Inglaterra en el siglo XVIII. Esta enfermedad se caracteriza porque los animales afectados se frotan de manera compulsiva contra rocas, árboles, cercas debido a la intensa picazón que sufren. Además, presentan alteraciones del equilibrio, convulsiones, letargo y muerte. La enfermedad es transmisible por diversas vías (heces, saliva, contacto con placenta…) incluyendo el consumo de pastos contaminados. La encefalopatía espongiforme bovina o enfermedad de las vacas locas apareció en Inglaterra en 1986 con síntomas similares al Scrapie y tiempos de incubación de unos 5 años. Probablemente esta enfermedad fue adquirida por el consumo del ganado bovino de suplementos nutricionales fabricados con restos de ovejas y carneros enfermos. En 1996 se detectó su transmisión al ser humano. El Kuru (temblar) fue descrita e investigada en Papua Nueva Guinea en el siglo XX. Es producto del consumo ritual funerario de carne humana entre los miembros de la tribu Fore. Después de una incubación de varias décadas el enfermo presenta ataxia, temblores, disartria, descoordinación muscular, depresión, disfagia, mudez, demencia y muerte. ENFERMEDADES PRIÓNICAS HUMANAS TRANSMISIBLES: Variante de la Enfermedad de Creutzfeldt Jakob: Encefalopatía espongiforme humana causada por comer carne proveniente de vacas infectadas. Se presenta en personas jóvenes (Inglaterra y Francia) con depresión, ansiedad, problemas de memoria, disartria, marcha anormal, problemas de coordinación, espasmos musculares y rigidez, mudez, inmovilidad y muerte al año de enfermedad. Enfermedad de Creutzfeldt Jakob yatrógena: Transmitida al recibir tratamientos médicos o quirúrgicos: transfusión de sangre, trasplantes, instrumental contaminado etc. MECANISMOS DE PATOGENICIDAD PRIÓNICA: Migración al SNC de las PrPSc: a. Después de su ingesta, las células del epitelio intestinal y las células M (células intestinales especializadas en la captación de antígenos presentes en la luz intestinal) permiten el pasaje de los priones al interior de la región subepitelial. b. Una vez en el interior, los priones son fagocitados por los macrófagos y las células dendríticas. Los macrófagos destruyen enzimáticamente a los priones, lo que no es el caso de las células dendríticas, las cuales migran con ellas hacia los ganglios linfáticos, el bazo y otros tejidos linfoideos en donde se acumulan. c. La invasión del SNC, a partir de los tejidos linfáticos infectados, ocurre a través de las terminales nerviosas simpáticas y parasimpáticas, así como del nervio vago. El mecanismo exacto de este pasaje es aún desconocido. Patogenicidad cerebral: a. La proteína priónica celular (PrPC) es una glicoproteína de membrana cuya función se ha relacionado con la plasticidad sináptica, la regulación de los ciclos circadianos, los sistemas de señalización celular, el control de la apoptosis celular y el metabolismo del cobre. Las células normales expresan las PrPC en la membrana citoplasmática. b. Las PrPSc llega al cerebro como glicoproteínas libres e inician su interacción que con las PrPC. Las PrPC se separan de la membrana citoplasmática y se convierten en PrPSc, las que a su vez interactúan con otras PrPC, repitiéndose el ciclo. c. Daño neuronal: Las PrPSc se agregan y acumulan como placas amiloideas al interior de las neuronas, lo que conjuntamente con alteraciones sinápticas y apoptosis neuronal, producen la enfermedad. Estudiar detalladamente el cuadro comparativo Virus/priones presentado en clase. fija