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Hypersensibilité Hypersensibilité L’allergie désigne le développement d’un phénomène d’hypersensibilité face à un antigène de l’environnement. Elle est associée aux mécanismes physiopathologiques d’hypersensibilité (type...

Hypersensibilité Hypersensibilité L’allergie désigne le développement d’un phénomène d’hypersensibilité face à un antigène de l’environnement. Elle est associée aux mécanismes physiopathologiques d’hypersensibilité (type I et IV principalement). Ces hypersensibilités sont classifiées en 4 types (classification de Gell et Coombs), nous n’allons étudier que le type 1 et le type 4. L'allergie n'est pas que l'hypersensibilité de type 1 - Type 1 : Allergie immédiate - Type 4 : Allergie retardée 1. Hypersensibilité de type I Réaction qui suit immédiatement l’exposition à un antigène de l’environnement ↳ Allergène : Protéine non toxique de l’environnement Rôle majeur des IgE et des mastocytes/basophiles Atopie : Phénomène génétique (ensemble de mutations) /terme qui regroupe les patients ayant plus de risques de développer des formes cliniques d’allergie par hyperproduction d’IgE : Asthme, rhinite pollinique, eczéma, urticaire et allergie alimentaire ↳ Se diagnostique dans les 5 premières années de vie mais souvent propice à un sous diagnostic ↳ Un patient atopique n’est pas un patient allergique Le terme d’allergie est souvent utilisé comme synonyme de réaction d’hypersensibilité immédiate. En fait, le terme d’allergie n’implique pas nécessairement un phénomène de type 1.  a. IgE, mastocytes et réactions d’hypersensibilité de type 1 En présence d’un allergène de l’environnement, il peut exister chez le patient, des lymphocytes B spécifiques de cet allergène, et chez le patient il doit aussi exister des lymphocytes T-CD4 Th2. C'est la concomitance de ces 2 qui peut aboutir au déclenchement des phénomènes de l'allergie. Le LyT-CD4 stimule le Ly B via une IL-4 et une IL-5, puis maturation pour aboutir aux LyB mémoires et aux cellules plasmocytaires productrices d’Ac qui produisent des IgE. Ils peuvent alors passer dans le sang vers les tissus et peuvent se fixer ensuite à des récepteurs des mastocytes et des polynucléaires basophiles, les rendant sensibles à l’IgE. On a tous physiologiquement des IgG contre les protéines alimentaires. v Première rencontre Arrivée d'un allergène (1ère exposition) : Stimulation des cellules dendritiques qui vont stimuler les lymphocytes T en Th2. Il y a alors activation des LB qui vont être stimulés aussi par de l'IL4 pour produire des IgE. Ces dernières vont se fixer à la surface des basophiles (sang) et mastocytes (tissu). Pour le moment, pas de réaction clinique. Elles restent fixées. A une 2ème exposition, les IgE captent l'allergène et stimule le mastocyte qui va dégranuler (histamine ++). Au moment de la reconnaissance, il y a immédiatement une dégranulation des mastocytes (présent dans les tissus) et des basophiles (présents dans le sang) dans le milieu extracellulaire. L'ensemble des éléments libérés au cours de la dégranulation donne l'ensemble des signes cliniques d'une allergie. A partir de là, à chaque nouveau contact avec l'allergène, il y a dégranulation. C'est une allergie immédiate. Les protéines libérées (histamine) agissent dans les 15-20 min qui suivent leur libération. Quand le délai de dégranulation est plus long, c'est le temps qu'il faut à l'allergène pour pénétrer les tissus (digestion, passage de la paroi alvéolaire au niveau pulmonaire, etc.). Jusqu'à 2h après le contact avec l'allergène. Il n'y a qu'une situation où la réaction est immédiate : les intra-veineuses = allergies aux AB et aux curares (15 min max). Par inhalation c’est également très rapide ! La libération d’histamine engendre plusieurs réactions par le biais de l’activation des médiateurs : - Contraction muscles lisses pulmonaires : asthme - Contraction muscles lisses digestifs : diarrhée - Stimulation glandes : production de mucus = rhinite - Stimulation des plaquettes : trouble de la coagulation - Baisse de la volerie → tachycardie → choc anaphylactique Dans un 2ème temps les éosinophiles sont activées et permettent le maintien de cette réponse dans le temps. Si les médiateurs sont libérés au niveau des bronches, on a un risque de bronchoconstriction, au niveau de l’intestin = augmentation du péristaltisme = crampe abdominale, au niveau des vaisseaux = vasodilatation = apparition d’œdèmes / baisse de volémie (tachycardie) voir arrêt cardiaque (choc anaphylactique). Une fois que les basophiles ou mastocytes sont entrés en contact, tout nouveau contact avec l’allergène déclenchera une allergie. On peut avoir 30 min à 1H de délai entre le contact avec l’allergène et les manifestations cliniques car la protéine met un certain temps pour rejoindre le basophile ou mastocyte (selon que ce soit une voie aérienne, alimentaire...) La réaction dépend du nombre de récepteurs qui ont été stimulés v Deuxième rencontre - Allergène immédiatement reconnu - Réaction explosive (dermatite atopique, choc anaphylactique) On a une pénétration de l’antigène dans le mastocyte qui conduit à son activation et on a une libération de neuromédiateurs de type histamine, leucotriènes et prostaglandines. b. Mécanismes IgE dépendants et indépendants Activation du mastocyte basophile. Il faut une reconnaissance de l’allergène par les IgE. Les IgE n’envoient pas de signaux lorsqu’ils reconnaissent un allergène. Il faut que deux IgE reconnaissent le même allergène pour que l’on obtienne un rapprochement des IgE et donc un rapprochement des récepteurs sur le mastocyte. Ce rapprochement donne naissance à la cascade d'activation et à la dégranulation. Ce ne sont pas que les allergènes qui déclenchent ce mécanisme. Des petites molécules chimiques peuvent créer des liaisons covalentes (« crosslinking ») entre les fragments constants d’IgE, et entrainer la dégranulation mastocytaire. Le fait de consommer un médicament issu de la chimie peut aboutir à cette activation non spécifique des mastocytes basophiles. Cela ne contre indique pas l’usage des médicaments, il faut faire la distinction entre réaction toxique et réaction allergique. Quand on retrouve chez l’individu des AC anti IgE : ils reconnaissent les IgE par leur fragment constant, ils peuvent se fixer sur les IgE et entrainer le rapprochement des récepteurs. Physiologiquement, il n’existe pas chez l’homme d’AC anti IgE, mais depuis quelques années, on a développé un traitement pour l’asthme allergique (XOLAIR) qui est un AC anti IgE (se fixe sur les IgE libres). Si on met des doses trop importantes, une partie des anti IgE vont aller se fixer directement sur les IgE des mastocytes, entrainer une dégranulation et un choc anaphylactique. C’est un effet indésirable.  c. Dégranulation v Histamine - Constituant majeur des granules (10%) - Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) - Demi-vie courte (30min) - 3 types de récepteurs ↳ H1 : contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue → explique diarrhée, asthme, rhinite et effets cutanés. Douleurs intestinales résistantes à la morphine ↳ H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac ↳ H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs aux extrémités présynaptiques (ex : Atarax cible préférentiellement le r. H3 : anxiolytique.) - Traitement allergie simple : antihistaminiques. ↳ 1 ère génération bloquaient les 3 récepteurs mais cela aboutissait à une somnolence et une perte de vigilance ↳ 2ème génération agissent sur H1 surtout, un peu H2 et épargnent les récepteurs H3 mais pas totalement, blocage partiel donc un peu de somnolence quand même - Délai d’action auto histaminique est 30 min (pas d’intérêt si choc anaphylactique, donc injection d’adrénaline) v Tryptase - Rôle d’activation du complément : Clive C3 en C3a et C3b - Pas de rôle exact connu dans l’hypersensibilité de type I - Protéase majeure des mastocytes : marqueur de dégranulation des mastocytes - Demi-vie : 10h - Effet rapide (libérée dans les 30 mn) - Libéré lors d'une réaction anaphylactique donc peut aider à son diagnostic (grade sévère) : Médiateur des granules basophiles - Pic au bout de 2h puis retour au taux basal en 24h Dosage Le dosage de la tryptase se fait pour des patients ayant fait un choc (hypotension, bronchospasme etc.) afin de savoir s’il s’agit d’un choc anaphylactique. La clinique ne permet pas d’identifier quel est le choc (toxique ou anaphylactique, car ils sont identiques cliniquement, à l’inverse des autres choc) mais la tryptase permet de le savoir. Ce sont les protéines majeures du diagnostic du choc anaphylactique, grâce à leur fonction médiatrice de granules basophiles Choc cardiogénique au bloc : On dose la tryptase - Si élévation de la tryptase dans les 2h : Choc anaphylactique - Si pas d'élévation de la tryptase : Pas de choc anaphylactique (peut être choc hémorragique, choc septique identifié par hémoculture, choc toxique médicamenteux, etc.). Il faut attendre 24h avant le retour au taux basal de tryptase (constaté par un 2e dosage). Le taux de base des tryptases est très hétérogène entre les patients. On ne saura pas à quel allergène c'est dû mais on saura si c'est allergique ou non. Remarques : Le taux de base chez l’enfant augmente de manière physiologique avec le temps jusqu’au taux de base final vers 15-16 ans. Chez l’adulte, le taux de base inférieure à 11 mg/L pour 90% de la population Très peu de différence entre le choc anaphylactique et le choc toxique. Il est intéressant d’identifier de quel choc il s’agit pour la suite de la prise en charge. ↳ On ne pourra pas donner du curare à un patient ayant fait un choc anaphylactique lors d’une seconde opération car sinon il y aura encore un choc anaphylactique. Alors que s’il a fait un choc toxique, il s’agit « seulement » d’une erreur de dosage, et on pourra lui en administrer dans le futur. v Leukotriènes et prostaglandines - Mêmes types d’effets qu’histamine (notamment PGD2) ↳ Plus tardifs (24 à 48h après la réaction) ↳ Plus prolongés ↳ Beaucoup plus puissants - Explique les formes chroniques d’allergies Ils s’accumulent à chaque réaction allergique. C’est pourquoi certaines allergies donnent naissances à des pathologies chroniques comme l’asthme d. L’allergie en chiffre (2010) - Plus de 9 millions de personnes souffrent de rhinites allergiques - Environ 6 millions de personnes présentent un eczéma - 2,5 à 3 millions de personnes souffrent d’un asthme - 1/5 enfants présente un asthme d’origine allergique - 4/10 enfants scolarisés présentent au moins une allergie - 1/3 personne développera une allergie à un moment ou un autre de sa vie - La prévalence des affections allergiques a doublé en 15 ans - Le nombre d’accidents graves liés aux allergies alimentaires a été multiplié par 5 en 20 ans L’allergie est maintenant un phénomène de santé publique. Il faut prendre le problème à la racine et éviter les drames liés à un problème de prise en charge. e. Signes cliniques d’allergie Antécédents familiaux : Il y a une transmission familiale du risque allergique. Surrisques de 30% si une personne du premier degré allergique dans la famille et 60% si deux personnes du premier degré allergiques dans la famille. Symptômes évocateurs typiques : - Eczéma, Urticaire - Asthme - Rhino-conjonctivite - Éruption ou troubles digestifs évoquant une allergie alimentaire - Éruption survenant lors de la prise d’un médicament, le plus souvent un antibiotique De façon générale : Tout symptôme récidivant/persistant d’origine ORL/respiratoire/cutanée/digestif On considère que 60-70% qui se disent allergiques à l'amoxicilline ne le sont en réalité pas. Quand on prend de l’amoxicilline en cas d’infection viral (erreur de diagnostic), une éruption cutanée majeure et de l’urticaire apparaissent liés à la réaction du virus contre l’antibiotique, systématique, et on peut la confondre avec une réaction allergique (eczéma). Il faut donc faire les tests cutanés et biologiques de l’amoxicilline. 20% des vraies allergies à l’amoxicilline sont croisées des allergies aux C3G. Il restera donc seulement les macrolides pour traiter une infection bactérienne. Tout symptôme récidivant peut être une réaction allergique, donc sur la clinique ce n’est pas évident de dissocier une allergie d’autre chose même s’il y a des symptômes évocateurs. Il existe une transmission familiale du risque allergique. Relation entre allergie et symptômes : - Symptômes de l’allergie très variés - Pas spécifiques des allergènes en cause (on peut avoir une réaction cutanée avec une allergie respiratoire) - Ne suffisent souvent pas à poser le diagnostic Les allergies aux médicaments sont testées obligatoirement en milieu hospitalier, pas en ville ! f. Atopie L’atopie se définit comme « l’anormale facilité à synthétiser des anticorps IgE spécifiques vis a vis des allergènes naturels » Deux caractéristiques : - Prédisposition génétique/facteur héréditaire - Souvent taux anormalement élevé d’IgE sériques Exemples de maladies atopiques : - Rhume des foins (pollens) - Rhinites allergies (poussières de maison) - Asthme allergique - Eczéma atopique (ou dermatite atopique) - Certaines urticaires  g. Anaphylaxie Atteinte systémique : - Peau - Voies respiratoires - Système gastro-intestinal - Système cardio-vasculaire Symptôme : - Œdèmes (le plus grave : laryngée) - Difficultés à respirer - Crampes abdominales, vomissements et diarrhée - Choc, coma et décès (si pas de prise en charge cardiogénique par hypotension généralisée = Adrénaline immédiatement) h. Différents grades allant de 1 à 4 où 4 est l’arrêt cardiaque. Choc anaphylactique - Atteinte systémique - Réaction immédiate après le contact avec l’allergène - Allergènes fréquents : Aliments (arachnide+++), piqûres d’insectes, médicaments (IV+++) et latex - 1 à 2% de la population est à risque : (injection d'adrénaline quand choc et surtout pas d’anti histaminiques en 1ère intention) Pendant une opération car besoin d'un contact systémique → Pas de risque pour le chirurgien  2. Hypersensibilité de type II Les anticorps en cause ne sont pas des IgE mais des IgM et surtout des IgG Ces IgM et G se fixent à la surface des cellules cibles ce qui peut entrainer la lyse de la cellule cible par différents mécanismes : - Activation du complément (CDC) - Opsonisation et phagocytose par des PNn ou des macrophages - Activation de lymphocytes NK (ADCC) En résumé le patient développe des IGG contre une cellule cible, activer les NK qui libère de la perforine et granzyme pour lyser la cellule, active le complément pour aboutir à la formation du complexe d’attaque membranaire et amener a la lyse de la cellule cible. Si la cellule cible est une cellule bactérienne/tumorale c’est une réaction classique. En hypersensibilité de type 2 le problème c’est que les AC sont auto-immuns. a. Exemple de la maladie hémolytique du nouveau-né ↳ Allo-immunisation fœto-maternelle anti-érythrocytaire - Plus souvent vis à vis de l’antigène D du système rhésus - Mère rhésus négatif 1ère grossesse avec enfant rhésus positif : Pas de problème ↳ Accouchement : Passage de sang foetal D+ chez la mère D- → Immunisation possible de la mère (synthèse d’IgG anti-D) Nouvelle grossesse avec foetus rhésus D+ : IgG de la mère traversent le placenta et se fixent sur les GR du fœtus ↳ Hémolyse de ces GR ↳ Mort ou retard mental (toxicité de la bilirubine) Prévention de cette hypersensibilité : Il faut éviter que la mère D- s’immunise contre l’antigène D qu’elle n’a pas. On lui injecte des anticorps anti rhésus D (rhophylac) qui se fixent sur les GR du nouveau-né passés chez la mère. Ainsi ces GR sont rapidement détruits et la mère ne s’immunise pas contre l’antigène D. A chaque nouvelle grossesse recherche d’agglutinine irrégulière pour confirmer l’absence d’anti-D. v Test de Coombs Test direct : On veut savoir l’enfant a des anticorps de la mère fixés à ses GR, on met les GR en présence d’une IGM agglutinante qui peut se fixer aux fragments constat des IGG, si quand on rajoute les IGM (10 sites de fixations) on voit les GR se précipiter (qui forment des complexes immuns) c’est que l’enfant a fixé des anticorps de la mère Indirect : Avant la naissance on veut savoir si la mère est à risque, on prend un sérum avec les Ac de la mère et on met les Ac de la mère en présence de GR qui présente la protéine D. Si la mère a des AC anti-D ils vont se fixer sur les GR et ensuite on rajouter l’IGM ça s’agglutine et donc on sait que la mère a des IGG anti- protéine D ↳ Rophylac : Ac anti-protéine D 3. Hypersensibilité de type III La production de complexes immuns Ag + Ac est physiologique. Ces complexes immuns sont normalement éliminés par les macrophages. L'élimination des complexes immuns doit se faire rapidement et se fait grâce au fragment C3V du complément, au cours de l’activation du complément le complexe est clivé en C2A et C3B, C3B va se fixer sur les ac et être repéré par CR1 qui est sur les GR, les érythrocytes transportent les complexes immuns et les libèrent dans le foie et la rate qui sont riches en macrophages, les complexes immuns seront donc phagocytés S’il y a une production d’une grande quantité de complexes immuns les mécanismes d’élimination de ces complexes sont débordes. - Conséquence : Accumulation de ces complexes dans les tissus occasionnant des lésions tissulaires (par réaction inflammatoire) - Principales cibles : Alvéoles pulmonaires, glomérules des reins, articulations, vaisseaux En résumé : Production de grandes quantités de complexes immuns qu'on ne peut éliminer par des mécanismes physiologiques donc se déposent dans certains endroits entrainant des inflammations Exemples de maladies avec complexes immuns - Alvéolites allergiques extrinsèques (= pneumopathies d’hypersensibilité) ↳ Maladie du poumon de fermier : Ag = Poussières de foin humide, moisi → Inhalation de l’Ag entraine toux, dyspnée, fièvre ↳ Maladie des éleveurs d’oiseaux : Ag = Déjections de pigeons, perruches, perroquets ↳ Maladie des fromagers ↳ Maladie des champignonnistes... - Glomérulonéphrites par complexes immuns - Lupus érythémateux disséminé - Cryoglobuline de type II (précipitent au froid : symptômes s’aggravent) - Maladie sérique 4. Hypersensibilité de type IV - Hypersensibilité retardée : Environ 24-48h - Basée sur la stimulation des TCD4 et les monocytes macrophages - Implication de l’immunité à médiation cellulaire et des réponses de type Th1 - Recrutement local de macrophages par les cytokines et chimiokines des lymphocytes T auxiliaires activés = inflammation ↳ Si ce recrutement devient chronique : Formation d’un granulome Un AG est vu par les cellules dendritiques, elles s’activent, va dans les organes lymphoïdes secondaire et présente l’AG au LTCD4 qui va reconnaitre l’ag et orienter le LTCD4 en TH1 qui va ensuite migrer dans le tissu ou se trouve l’AG, puis libérer des cytokines pro inflammatoires dont des interférons gamma qui stimuleront les macrophages présents, ces macrophages une fois activés libéreront des médiateurs inflammatoires. Entre le moment ou l’AG pénètre dans l’organisme et ou le macrophage sécrété, on a 24-48h. La localisation est très différente des types I, II et III ↳ Les phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu, principalement des atteintes cutanées au cours de ces hypersensibilité de type IV. a. Immunité anti-infectieuse - Mycobacterium tuberculosis, leprae - Brucella - Toxoplasma gondii - Leishmania major - Candida albicans - Rougeole, oreillons, herpès L’HSR granulomateuse est un mécanisme de défense Autres situations infectieuses comme l’hépatite chronique, sarcoïdose, maladie de Crohn... b. Greffe de tissus - Rejet de greffe aigu - Greffon toujours le siège d'un important infiltrat de cellules mononucléées - L'infiltrat est composé en majorité de lymphocytes CD4+ ↳ Diagnostic de rejet de transplantation probable c. Auto-immunité L’HSR serait à la base des mécanismes lésionnels dans : Thyroïdite et Diabète insulino-dépendant. Puis on a une destruction de tissu sains par réaction auto-immune.  d. Relations allergiques - Dermites de contact - 10% des motifs de consultations en dermatologie - Travailleurs de l’industrie cosmétique, produit d’entretien, médicament - Haptène en cause très variés - Diagnostic : patch test (ex d’une enfant avec dermite des mains, il avait une nouvelle console de jeu, et il ne supportait pas l’allergène dans le plastique de sa console) - Hypersensibilité médicamenteuse - Foie, poumon, rein, peau