9 Fisiologia del trabajo de parto.pdf

ERRNVPHGLFRVRUJ 400 CAPÍTULO 21 FisiologÍa del trabajo de parto COMPARTIMIENTOS MATERNOS Y FETALES....... 400.......... 401.............. 402 FUNCIÓN DE LA HORMONA ESTEROIDE SEXUAL........................... PAPEL DE LAS PROSTAGLANDINAS FASE 1: INACTIVIDAD UTERINA Y MADURACIÓN CERVICAL................................. FASE 2: PREPARACIÓN PARA EL TRABAJO DE PARTO............................ FASE 3: TRABAJO DE PARTO.... 403........ 408.................... UTEROTÓNICOS EN LA FASE 3: EL TRABAJO DE PARTO.............................. FASE 4: EL PUERPERIO................................ 411 416 417 Desde tiempos inmemoriales, las mentes inquisitivas han buscado una explicación para el hecho de que el trabajo de parto por lo general se produce unos 280 días después de la aparición del último perodo menstrual, pero hasta ahora no se ha descubierto una causa universal satisfactoria. —J. Whitridge Williams (1903) La importancia de la fisiología del trabajo de parto se destacó en la primera edición de Williams Obstetrics, en la que se dedicó una sección completa al tema. Considerando a la ciencia en ese momento, esos nueve capítulos estaban relacionados con los mecanismos del trabajo de parto y el parto. Sin embargo, la comprensión actual del trabajo de parto incluye un amplio espectro de preparación incluso antes de las primeras contracciones regulares. El parto es las últimas horas del embarazo humano se caracteriza por contracciones uterinas fuertes y dolorosas que favorecen la dilatación cervical y hacen que el feto descienda a través del canal del parto. Extensas preparaciones tienen lugar tanto en el útero y el cuello uterino mucho antes de esto. Durante las primeras 36 a 38 semanas de gestación normal, el miometrio se encuentra en estado preparatorio pero sin respuesta. Al mismo tiempo, el cuello uterino comienza una etapa temprana de remodelación pero mantiene la integridad estructural. Después de esta inactividad uterina prolongada, se produce una fase de transición durante la cual se suspende la falta de respuesta del miometrio y el cuello uterino experimenta maduración, borramiento y pérdida de cohesión estructural. Los procesos fisiológicos que regulan el parto (momento del nacimiento de un bebé) y el comienzo del trabajo de parto siguen siendo definidos. Tres teorías contemporáneas generales describen el inicio del trabajo de parto. Visto de manera simplista, el primero es la pérdida funcional de los factores de mantenimiento del embarazo. El segundo se centra en la síntesis de factores que inducen el parto. El tercero sugiere que el feto maduro es la fuente de la señal inicial para el inicio del parto. Las investigaciones actuales respaldan un modelo que se basa en los tres temas. Sin embargo, el inicio del parto representa con claridad la culminación de una serie de cambios bioquímicos en el útero y el cuello uterino. Estos son el resultado de las señales endocrinas y paracrinas que emanan tanto de la madre como del feto. Sus contribuciones relativas varían entre especies, y son estas diferencias las que complican el esclarecimiento de los factores exactos que regulan el parto humano. Cuando el parto es anormal, puede dar lugar a parto prematuro, distocia o embarazo postérmino. De estos, el trabajo de parto prematuro sigue siendo el principal contribuyente a la morbimortalidad neonatal. COMPARTIMIENTOS MATERNOS Y FETALES ⬛ Útero La capa miometrial del útero está compuesta de haces de fibras musculares lisas rodeadas por tejido conjuntivo. En contraste con el músculo esquelético o cardiaco, la célula del músculo liso no se diferencia terminalmente y, por tanto, es muy fácil la adaptación a los cambios ambientales. Los estímulos variados como el estiramiento mecánico, la inflamación y las señales endocrinas y paracrinas logran modular la transición de la célula del músculo liso ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 FisiologÍa del trabajo de parto Fluido amniótico A m n io s Corion Decidua 401 Miometrio Prostaglandina E 2 Miocitos Epitelio amniótico FIGURA 21-1 El amnios sintetiza prostaglandinas y al final del embarazo, la síntesis se ve aumentada por el incremento de la actividad de la fosfolipasa A2 y la prostaglandina H sintasa tipo 2 (PGHS-2, prostaglandin H synthase, type 2). Durante el embarazo, el transporte de prostaglandinas del amnios a los tejidos maternos está limitado por la expresión de las enzimas inactivantes, la prostaglandina deshidrogenasa (PGDH, prostaglandin dehydrogenase) en el corion. Durante el parto, los niveles de PGDH disminuyen, y las prostaglandinas derivadas del amnios pueden influir en la rotura de la membrana y la contractilidad uterina. El papel de la activación decidual en el parto no está claro, pero consigue involucrar el metabolismo de la progesterona local y concentraciones más altas de receptores de prostaglandinas, mejorando así las acciones de la prostaglandina uterina y la producción de citocinas. (Reformulado de Smith R. Parturition. N Engl J Med 2007 Jan 18;356(3):271-283.) entre fenotipos que proporcionan crecimiento celular, proliferación, secreción y contractilidad. Además de esta plasticidad fenotípica, varias cualidades del músculo liso confieren ventajas para la eficacia de la contracción uterina y la expulsión fetal. En primer lugar, el grado de acortamiento de las células musculares lisas con contracciones logra ser un orden de magnitud mayor que el logrado en las células musculares estriadas. En segundo lugar, las fuerzas se pueden ejercer en las células del músculo liso en múltiples direcciones. Esto difiere de la fuerza de contracción generada por el músculo esquelético, que siempre está alineado con el eje de las fibras musculares. En tercer lugar, el músculo liso no está organizado de la misma manera que el músculo esquelético. En el miometrio, los filamentos gruesos y delgados se encuentran en haces largos y aleatorios en todas las células. Esta disposición plexiforme ayuda a una mayor capacidad de acortamiento y generación de fuerza. Por último, una mayor generación de fuerza multidireccional en el fondo uterino en comparación con la del segmento uterino inferior permite versatilidad en la direccionalidad de fuerza expulsiva. Alineando las gruesas paredes uterinas musculares, el endometrio es transformado por las hormonas del embarazo y luego se denomina decidua. Compuesta de células del estroma y células inmunes maternas, la decidua sirve para mantener el embarazo a través de funciones inmunorreguladoras únicas que suprimen las señales inflamatorias durante la gestación. Sin embargo, al final del embarazo, se produce la activación decidual. Con esto, las transiciones de decidua inducen señales inflamatorias y retiran la inmunosupresión activa, lo que contribuye al comienzo del parto. Durante el embarazo, el cuello uterino tiene múltiples funciones que incluyen: 1) mantenimiento de la función de barrera para proteger el tracto reproductivo de la infección, 2) mantenimiento de la competencia cervical a pesar de mayores fuerzas gravitacionales a medida que el feto crece y 3) orquestación de los cambios de la matriz extracelular que permiten una coherencia progresivamente mayor del tejido. En mujeres no embarazadas, el cuello uterino está cerrado y firme, y su consistencia es similar al cartílago nasal. Al final del embarazo, el cuello uterino es fácilmente distensible, y su consistencia es similar a los labios de la cavidad oral. Las observaciones en la ecografía tridimensional y la resonancia magnética muestran aumentos en el área de la sección transversal del canal cervical y en el estroma cervical desde el inicio del embarazo hasta el final (House, 2009; Lang, 2010). Al mismo tiempo que la expansión del estroma, el epitelio cervical prolifera y ejerce una inmunoprotección específica del embarazo. ⬛ Placenta Además de proporcionar el intercambio de nutrientes y desechos entre la madre y el feto, la placenta es una fuente clave de hormonas esteroides, factores de crecimiento y otros mediadores que mantienen el embarazo y pueden ayudar en la transición al parto. Las membranas fetales, amnios y corion y decidua adyacente, forman un importante tejido alrededor del feto que sirve como un escudo fisiológico, inmunológico y metabólico para proteger contra el comienzo prematuro del parto. El amnios proporciona casi toda la resistencia a la tracción de las membranas fetales para resistir el desgarro y la rotura de la membrana (capítulo 5, p. 95). Este tejido avascular es altamente resistente a la penetración de leucocitos, microorganismos y células neoplásicas (figura 21-1). También constituye un filtro selectivo para evitar que las partículas fetales unidas a secreciones pulmonares y cutáneas lleguen al compartimiento materno. De esta manera, los tejidos maternos están protegidos de los constituyentes del fluido amniótico que podrían acelerar de manera prematura la activación decidual o miometrial o podrían promover eventos adversos como la embolia de líquido amniótico. El corion es una capa de tejido principalmente protectora y proporciona aceptación inmunológica. También está enriquecido con enzimas que inactivan la uterotonina, que son agentes que estimulan las contracciones. Las enzimas inactivantes incluyen la prostaglandina deshidrogenasa, la oxitocinasa y la encefalinasa (Cheung, 1990; Germain, 1994). FUNCIÓN DE LA HORMONA ESTEROIDE SEXUAL En muchas especies, el papel de las hormonas esteroides sexuales es claro: el estrógeno promueve y la progesterona inhibe los eventos que conducen al parto. Y la eliminación de la progesterona, es decir, la retirada de progesterona, precede de manera directa a la progresión del parto. Además, el suministro de progesterona a algunas especies retrasará el parto a través de una disminución de ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 Citotrofoblasto Mesénquima coriónico ERRNVPHGLFRVRUJ 402 SECCIÓN 7 Trabajo de parto SECCIÓN 7 la actividad miometrial y la continuación de la competencia del cuello uterino (Challis, 1994). En los humanos, sin embargo, parece más probable que tanto el estrógeno como la progesterona sean componentes de un sistema molecular más amplio que mantiene la inactividad uterina. Los niveles plasmáticos de estrógeno y progesterona en el embarazo normal son enormes y están muy por encima de las constantes de afinidad para sus receptores. Por esta razón, es difícil comprender cómo los cambios relativamente sutiles en la proporción de sus concentraciones podrían modular los procesos fisiológicos durante el embarazo. La evidencia teleológica, sin embargo, de una mayor proporción de progesterona-estrógeno en el mantenimiento del embarazo y una disminución en esta proporción para el parto es abrumadora. En todas las especies estudiadas, incluidos los humanos, la administración de los antagonistas del receptor de progesterona mifepristona (RU-486) u onapristona promoverá algunas o todas las características clave del parto. Estos incluyen la maduración cervical, una mayor distensibilidad cervical y una mayor sensibilidad uterina a la uterotonina (Bygdeman, 1994; Chwalisz, 1994b; Wolf, 1993). El papel exacto del estrógeno en la regulación de la inactividad uterina humana y la competencia cervical no se comprende tan bien. Dicho esto, el estrógeno puede aumentar la capacidad de respuesta de la progesterona y, al hacerlo, promover la inactividad uterina. Al final del embarazo, el estrógeno ayuda a los procesos que median la actividad uterina y la maduración cervical. Tanto la progesterona como el estrógeno se unen a los receptores nucleares que regulan la transcripción génica en un patrón específico de células y contextos. Dos receptores nucleares para el estrógeno son el receptor de estrógeno α (Erα, estrogen receptor ) y el receptor de estrógeno β (Erβ, estrogen receptor β). Las isoformas del receptor nuclear del receptor de progesterona (PR-A y PR-B) están codificadas por diferentes transcripciones de un solo gen (Patel, 2015). Ácido araquidónico esterificado en almacenes de fosfolípidos Fosfolipasa A2 o Fosfolipasa C con lipasas de diacilglicerol Ácido araquidónico Prostaglandina H2 sintasa tipos 1 o 2 (PGHS-1 y PGHS-2) PGH2 Prostaglandina isomerasas Prostaglandinas 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa (PGDH) Metabolitos de prostaglandina inactivos FIGURA 21-2 Descripción general de la ruta biosintética de la prostaglandina. PAPEL DE LAS PROSTAGLANDINAS Las prostaglandinas son moléculas de lípidos con variadas acciones similares a las hormonas. En el parto, juegan un papel prominente en la contractilidad, relajación e inflamación del miometrio. Las prostaglandinas interactúan con una familia de ocho receptores acoplados a proteína G diferentes (p. 406), varios de los cuales se expresan en el miometrio y el cuello uterino (Konopka, 2015; Myatt, 2004). Las principales vías de síntesis implicadas en la biosíntesis de prostaglandinas se muestran en la figura 21-2. Las prostaglandinas se producen utilizando ácido araquidónico derivado de la membrana plasmática, que por lo general se libera por la acción de la fosfolipasa A2 o C. El ácido araquidónico puede actuar como sustrato para la prostaglandina H sintasa tipos 1 y 2 (PGHS-1 y -2, type 1 and 2 prostaglandin H synthase), que también se llaman ciclooxigenasa-1 y -2 (COX-1 y -2, cyclooxygenase-1 and -2). Ambas isoformas de PGHS convierten el ácido araquidónico en la prostaglandina G2 inestable y luego en la prostaglandina H2. Estas enzimas son el objetivo de muchos medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal antiinflammatory drugs). De hecho, las acciones tocolíticas de los NSAID específicos, como se discute en el capítulo 42 (p. 826), se consideraron prometedoras hasta que se demostró que tenían efectos fetales adversos (Loudon, 2003; Olson, 2003, 2007). A través de las prostaglandinas isomerasas, la prostaglandina H2 se convierte en prostaglandinas activas. Éstas incluyen prostaglandinas E2 (PGE2, prostaglandins E2), F2α (PGF2α, prostaglandins 2α) e I2 (PGI2, prostaglandins I2). La expresión de isomerasa es específica de tejido y por tanto controla la producción relativa de diversas prostaglandinas. Otro punto de control importante para la actividad de la prostaglandina es su metabolismo, que a menudo es a través de la acción de 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa (PGDH, 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase). La expresión de esta enzima se regula de manera positiva durante el embarazo en el útero y el cuello uterino, lo que proporciona la importante capacidad de inactivar con mucha rapidez las prostaglandinas (Giannoulias, 2002; Kishore, 2014). Por tanto, las respuestas miometriales a las prostaglandinas provienen del equilibrio entre la síntesis de prostaglandinas frente al metabolismo, la expresión relativa de varios receptores de prostaglandinas o un cambio en las vías de señalización del receptor (Kandola, 2014; Lyall, 2002; Olson, 2007; Smith, 2001). Es muy posible que los prostanoides contribuyan a la relajación del miometrio en una etapa del embarazo y a las contracciones del miometrio después del inicio del parto (Myatt, 2004). Además del miometrio, el amnios sintetiza varios péptidos bioactivos y prostaglandinas que causan la relajación o la contracción del miometrio (véase figura 21-1). Al final del embarazo, la biosíntesis de prostaglandinas amnióticas aumenta y la fosfolipasa A2 y PGHS-2 muestran una mayor actividad (Johnson, 2002). En consecuencia, muchos plantean la hipótesis de que las prostaglandinas regulan los eventos que conducen al parto. Es probable que el amnios sea la principal fuente de prostaglandinas de líquido amniótico, y su papel en la activación de las cascadas que promueven la rotura de la membrana es evidente. Sin embargo, la influencia de las prostaglandinas derivadas del amnios sobre la inactividad y la actividad uterina está menos delineada. Esto se debe a que el transporte de prostaglandinas desde el amnios a través del corion para acceder a los tejidos maternos está limitado por la expresión de PGDH. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 FisiologÍa del trabajo de parto 403 Sin embarazo Dilatación cervical (cm) Fase de aceleración 4 4 2 2 Fase latente Fase activa 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Tiempo (h) FIGURA 21-4 Composición de la curva de dilatación promedio para el parto en mujeres nulíparas. La curva se basa en el análisis de datos derivados de una gran serie consecutiva de mujeres. La primera etapa se divide en una fase latente relativamente plana y una fase activa rápidamente progresiva. En la fase activa, hay tres partes identificables: una fase de aceleración, una fase lineal de máxima aceleración y una fase de desaceleración. (Redibujado de Friedman EA. Labor: Clinical Evaluation and Management. 2a. ed. New York: Appleton-Century-Crofts; 1978.) ERRNVPHGLFRVRUJ ⬛ Contracción y relajación del miometrio El equilibrio entre la relajación y contracción del miometrio está controlado por la regulación transcripcional de hormonas esteroides y péptidos de genes clave y sus productos proteicos. La inactividad se logra en parte por: 1) disminución de la diafonía intracelular y reducción de los niveles intracelulares de Ca2+ ([Ca2+]i); 2) regulación del canal iónico del potencial de la membrana celular; 3) activación de la respuesta de proteína desplegada por estrés del retículo endoplásmico uterino, y 4) degradación de la uterotonina. En contraste, la contractilidad resulta de: 1) interacciones mejoradas entre las proteínas de actina y miosina; 2) mayor excitabilidad de las CAPÍTULO 21 destacar que las fases del parto no deben confundirse con las etapas clínicas del trabajo de parto, es decir, la primera, segunda y tercera etapas, que conforman la fase 3 del parto (figura 21-4). Comenzando incluso antes de la implantación, se impone un periodo notablemente efectivo de inactividad del miometrio. Esta fase 1 por lo usual comprende 95% del embaConcepción razo y se caracteriza por la tranquilidad del músculo liso uterino con el mantenimiento de la integridad estructural cervical (figura 21-5). Todos los tipos de sistemas moleculares, neurológico, endocrino, paracrino y autocrino, son llamados para implementar y coorFIGURA 21-3 Las fases del parto. dinar un estado de falta de respuesta uterina relativa. Además, debe existir un sistema complementario “a prueba de fallas” que proFASE 1: INACTIVIDAD UTERINA teja el útero contra agentes que podrían perturbar la tranquilidad de la fase 1. Y MADURACIÓN CERVICAL Durante la fase 1, las células miometriales experimentan una Como se muestra en la figura 21-3, el parto se puede dividir arbitramodificación fenotípica a un estado no contráctil, y el músculo riamente en cuatro fases superpuestas que corresponden a las prinuterino se vuelve insensible a los estímulos naturales. Al mismo cipales transiciones fisiológicas del miometrio y el cuello uterino tiempo, el útero debe iniciar cambios extensos en su tamaño y durante el embarazo (Casey, 1993, 1997; Challis, 2000; Word, vascularidad para acomodar el crecimiento fetal y prepararse para 2007). Estas fases de parto incluyen: 1) un preludio, 2) la preparalas contracciones uterinas. La falta de respuesta miometrial de la ción, 3) el proceso en sí mismo y 4) la recuperación. Es importante fase 1 continúa hasta casi el final del embarazo. Dicho esto, algunas contracciones del miometrio de baja intensidad se sienten durante la fase de reposo, pero normalmente Etapas del trabajo de parto no causan dilatación cervical. Estas contracciones son comunes hacia el final del emba2a. 3a. 1a. razo, especialmente en multíparas, y se coDescenso Expulsión de Contracciones y y parto fetal la placenta dilatación cervical nocen como contracciones de Braxton Hicks o trabajo de parto falso (capítulo 4, p. 50). La inactividad de la fase 1 probablemente proviene de: 1) acciones de estrógeno y 10 10 progesterona a través de receptores intraceFase de lulares, 2) aumento mediado por receptor de máxima Fase de la membrana plasmática de células miomeaceleradesaceletriales en monofosfato de adenosina cíclico ción ración 8 8 (cAMP, cyclic adenosine monophosphate), 3) generación de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP, cyclic guanosine monophosphate) y 4) otros sistemas, incluida la modifica6 6 ción de los canales iónicos de células miometriales. Fase 2 Fase 4 Fase 3 Activación Involución Estimulación Preparación para Recuperación Procesos de el trabajo de parto trabajo de parto del parto Preparación Contracción Involución uterina uterina, dilatación uterina, para el trabajo cervical, reparación de parto, expulsión fetal cervical, maduración y placentaria lactancia cervical (tres etapas Inicio del del parto) Inicio del parto Entrega de trabajo de parto conceptos Fertilidad restaurada Fase1 Inactividad Preludio al parto Falta de respuesta contráctil, ablandamiento cervical ERRNVPHGLFRVRUJ SECCIÓN 7 Trabajo de parto Nacimiento Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4 Prostaciclina Óxido nítrico hCG CRH Caspasa 3 Progesterona PGDH Estiramiento uterino Receptores de unión gap Señales fetales (SPA, PAF, CRH) Senescencia de la membrana fetal Prostaglandinas ¿Cortisol? Progesterona (retirada no clásica) Estrógeno Relaxina Hialurónico Prostaglandinas Oxitocina ¿CRH? Activación de células inflamatorias Estrógeno Relaxina Oxitocina Activación inflamatoria celular El miometrio es el principal sitio de acción El cuello uterino es el sitio principal Rigidez del tejido cervical SECCIÓN 7 Actividad uterina 404 Ambos son sitios de acción FIGURA 21-5 Los factores clave que se piensa que regulan las fases del parto humano. CRH (corticotropin-releasing hormone): hormona liberadora de corticotropina; hCG (human chorionic gonadotropin): gonadotropina coriónica humana; PAF (platelet-activating factor: factor activador de plaquetas; PGDH: prostaglandina deshidrogenasa; SPA (surfactant protein A): proteína surfactante A. células miometriales individuales, y 3) promoción de la diafonía intracelular que permite el desarrollo de contracciones sincrónicas. Interacciones de actina-miosina Las proteínas de actina y miosina son esenciales para la contracción muscular. Para esto, la actina se debe convertir de una forma globular a una filamentosa. De hecho, un mecanismo potencial para el mantenimiento de la relajación es la promoción de la actina a una forma globular más que a fibrillas, que se requieren para la contracción (figura 21-6). Además, la actina se debe unir al citoesqueleto en los puntos focales de la membrana celular para permitir que se desarrolle la tensión. La actina debe asociarse con la miosina, que se compone de múltiples cadenas ligeras y pesadas. El acoplamiento de la miosina y la actina activa la adenosina trifosfatasa (ATPasa, adenosine triphosphatase), hidroliza el trifosfato de adenosina y genera fuerza. Esta interacción se produce por la fosforilación enzimática de la cadena ligera de miosina de 20 kDa (Stull, 1998). Esto es catalizado por la enzima cinasa de la cadena ligera de la miosina, que se activa por el calcio. El calcio se une a la calmodulina, una proteína reguladora de unión al calcio, que a su vez se une y activa la cinasa de la cadena ligera de la miosina. Por tanto, lógicamente, la relajación uterina ordinariamente es promovida por condiciones que disminuyen las concentraciones de (Ca2+)i. A diferencia de los agentes que provocan la contracción actúan sobre las células miometriales para aumentar los niveles de (Ca2+)i. O bien, permiten un influjo de calcio extracelular a través de canales del calcio regulados por voltaje (véase figura 21-6). Los canales de iones abiertos por voltaje se abren, los iones de calcio adicionales se mueven dentro de la célula y se produce la despolari- zación celular. Por ejemplo, la prostaglandina F2α y la oxitocina se unen a sus respectivos receptores durante el trabajo de parto para abrir canales del calcio activados por voltaje. La activación de estos receptores también libera calcio del retículo sarcoplásmico para disminuir la electronegatividad dentro de la célula. Además, una mayor localización de los canales de catión no selectivos en la membrana celular promueve la entrada de Ca2+ (Ying, 2015). El aumento en los niveles de (Ca2+)i a menudo es transitorio. Sin embargo, las contracciones pueden prolongarse mediante la inhibición de la miosina fosfatasa, una enzima que desfosforila la miosina (Woodcock, 2004). Regulación de los potenciales de membrana Como se indicó, la excitabilidad de los miocitos está regulada en parte por los cambios en el gradiente del potencial electroquímico mediante la membrana plasmática. Antes del parto, los miocitos mantienen una electronegatividad interior relativamente alta. El mantenimiento de un potencial de membrana hiperpolarizado atenúa la excitación de las células del músculo liso y está regulado por canales iónicos. De acuerdo con la importancia de la inactividad miometrial, numerosos canales del potasio controlan el potencial de membrana. Un regulador clave es el voltaje de conductividad amplio y el canal de K activado con Ca2+ (BKCa) (Pérez, 1993). En fisiología normal, el canal miometrial BKCa juega roles duales y opuestos para mantener un equilibrio entre la inactividad uterina y la contractilidad. El canal BKCa se expresa de manera abundante en el miometrio. Durante la mayor parte del embarazo, la abertura del canal BKCa permite que el potasio salga de la célula para mantener la electronegatividad interior, evitando así la afluencia y contracción de Ca2+ con entrada de voltaje. La mejora de la abertura del canal BKCa da como resultado la ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 FisiologÍa del trabajo de parto A Célula del músculo liso CRH, β2-simpaticomiméticos, prostaglandina E2 Relajación ATP Núcleo Fosfatasa cAMP AC Miosina LC20 Miosina Fosfomiosina LC20 R-PKA Actina globular Ca++ intracelular bajo B Oxitocina, Contracción trombina, prostaglandina F2α α-actinina Contracción Cinasa de la cadena ligera de la miosina Gα PLC DAG + IP3 PIP3 Miosina LC20 Ca++-complejo de calmodulina complejo de miosina LC20 Calmodulina Ca++ Ca++ Ca intracelular alto ++ Actina Miosina Cuerpo denso Retículo sarcoplásmico Ca++ FIGURA 21-6 Contracción y relajación de miocitos uterinos. A. La relajación uterina se mantiene por factores que aumentan los niveles de adenosina monofosfato cíclico de miocitos (cAMP). Esto activa la (PKA, protein kinase A): proteína cinasa A para promover la actividad de la fosfodiesterasa con la desfosforilación de la (MLCK, myosin light-chain kinase): cinasa de la cadena ligera de la miosina. Otros procesos sirven para mantener la actina en forma globular y así prevenir la formación de fibrilla necesaria para las contracciones. B. Las contracciones uterinas son el resultado de la reversión de estas secuencias. La actina ahora asume una forma fibrilar, y el calcio ingresa a la célula para combinarse con la calmodulina y formar complejos. Estos complejos activan la MLCK para provocar la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina. Esto genera actividad de ATPasa para causar el deslizamiento de la miosina sobre las fibrillas de actina, que es una contracción uterina. AC (adenylyl cyclase): adenilil ciclasa; Ca2+ (calcium): calcio; DAG (diacylglycerol): diacilglicerol; Gs y Gα (G-receptor proteins): proteínas del receptor G; IP3 (inositol triphosphate): trifosfato de inositol; LC20 (light chain 20): cadena ligera 20; PIP3 (phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate): fosfatidilinositol 3, 4, 5-trifosfato; PLC( phospholipase): fosfolipasa C; R-PKA (inactive protein kinase): proteína cinasa inactiva. (Redibujado de Smith R. Parturition. N Engl J Med 2007 Jan 18;356(3):271-283.) relajación del miometrio, mientras que la inhibición del canal BKCa aumenta la contractilidad miometrial. La capacidad del canal BKCa para regular la dinámica del calcio y, en última instancia, la contractilidad uterina desde el inicio de la gestación hasta al final puede ser el resultado de cambios temporales en la expresión del canal BKCa y/o similares que interactúan con BKCa (Wakle-Prabagaran, 2016). Las uniones gap del miometrio Las señales celulares que controlan la contracción y la relajación del miometrio se pueden transferir de manera efectiva entre las células a través de los canales de unión intercelulares. La comunicación se establece entre los miocitos mediante uniones gap, que ayudan al paso de las corrientes de acoplamiento eléctrico o iónico, así como al acoplamiento de metabolitos. Los canales transmembranales que forman las uniones gap están formados por dos “hemicanales” de proteínas (Saez, 2005). Estas conexonas están compuestas cada una por seis proteínas de la subunidad de conexina (figura 21-7). De éstos, conexina-43 se expresa en el miometrio y las concentraciones aumentan cerca del inicio del parto. Los pares de conexonas establecen un conducto entre las células acopladas para el intercambio de pequeñas moléculas que pueden ser nutrientes, desechos, metabolitos, segundos mensajeros o iones. Se cree que los números óptimos y los tipos de uniones gap son importantes para la sincronía miometrial eléctrica. La progesterona mantiene la inactividad uterina en parte por mecanismos que disminuyen la expresión de varias proteínas clave necesarias para la contractilidad. Estas proteínas asociadas a la contracción (CAP, contraction-associated proteins) incluyen el receptor de la oxitocina, el receptor de prostaglandina F y conexina-43. Al final del embarazo, el aumento del estiramiento junto con una mayor dominancia de estrógenos incrementa los niveles de CAP. La integración de diversas vías reguladoras culmina en la inhibición liberada de los niveles de conexina-43 y del receptor de la oxitocina para promover una mayor contractilidad uterina (Nadeem, 2016; Renthal, 2010; Williams, 2012b). Respuesta al estrés del retículo endoplásmico Como otro mecanismo potencial, la progesterona mantiene la inactividad uterina a través del apoyo de la caspasa 3 miometrial, que es un agente anticontráctil (Jeyasuria, 2009). Esta proteína degrada tanto la actina como la proteína específica de unión gap, conexina-43 (Kyathanahalli, 2015). En ratones, la activación de la caspasa 3 miometrial está regulada por una respuesta al estrés del retículo endoplásmico inducido ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 Relajación + PKA Gs 405 ERRNVPHGLFRVRUJ 406 SECCIÓN 7 Trabajo de parto Membrana de la célula 2 Membrana de la célula 1 SECCIÓN 7 por el embarazo (ERSR, endoplasmic reticulum stress response). Como antecedentes, el retículo endoplásmico ayuda al plegamiento y transporte de proteínas. Las irregularidades funcionales hacen que las proteínas mal plegadas se acumulen y activen la ERSR. La ERSR y su respuesta de proteína desplegada (UPR, unfolded-protein response) son mecanismos celulares que funcionan para mantener la homeostasis frente a estímulos, como el estiramiento y la inflamación. La ERSR prolongada promueve la activación de la caspasa 3 para preservar la inactividad a pesar de estos estímulos. Conexona (célula 2) Conexona (célula 1) Unión gap Receptores acoplados a proteínas G Paso bidireccional de iones y moléculas pequeñas a través de canales abiertos Varios receptores de superficie celular regulan de manera directa la contractilidad de los miocitos. Las discusiones hasta ahora han descrito receptores unidos a canales iónicos que regulan el Ca2+ intracelular y el potencial de membrana. Además, numerosos receptores acoplados a proteína G parecen estar modificados durante las fases del parto. Varios de estos están presentes en el miometrio y se asocian con la activación de adenilil ciclasa mediada por Gαs para producir niveles de cAMP más elevados. Estos receptores junto con los ligandos apropiados pueden actuar con hormonas esteroides sexuales para mantener la inactividad uterina (Price, 2000; Sanborn, 1998). Algunos ejemplos son el receptor de LH y el receptor de hormona liberadora de corticotropina 1 (CRHR1, corticotropin-releasing hormone receptor 1), ambos descritos en esta sección (figura 21-8). Otros receptores miometriales acoplados a proteína G, en cambio, están asociados con la activación de la fosfolipasa C mediada por proteína G, que recuerda el ácido araquidónico liberado. Los ligandos para los receptores acoplados a proteína G incluyen numerosos neuropéptidos, hormonas y autacoides. Muchos de estos están disponibles para el miometrio durante el embarazo en alta concentración a través de mecanismos endocrinos o autocrinos. Los receptores adrenérgicos-β son ejemplos prototípicos de señalización de cAMP que causan la relajación del miometrio. Los No hay paso de moléculas grandes a través de canales cerrados Membranas plasmáticas interactuantes FIGURA 21-7 Las subunidades de proteína de los canales de unión gap se llaman conexinas. Seis conexinas forman un hemicanal (conexona) y dos conexonas (una de cada célula) forman un canal de unión gap. Los enlaces y los canales de unión gap se pueden formar a partir de una o más proteínas conexinas. La composición del canal de unión gap es importante para la selectividad de estos canales con respecto al paso de las moléculas y la comunicación entre las células. A Agonista B RECEPTOR UNIDO A LA PROTEÍNA G I II III IV V RECEPTOR UNIDO A LA PROTEÍNA G Enlace antagonista VI VII I II III IV V Gα GDP VI VII γ Gα β PROTEÍNA G γ γ β β GDP Gi α Gs α GTP GTP Aumenta Inhibición de los canales iónicos cAMP fosfolipasas cAMP Gq α G 12,13α GTP Aumenta DAG IP3 GTP Activa Rho FIGURA 21-8 Vías de transducción de señal del receptor acoplado a proteína G. A. Los receptores acoplados a proteínas heterotriméricas (GTP, guanosine-triphosphate): guanosina-trifosfato (proteínas G) son proteínas transmembrana integrales que transducen señales extracelulares al interior de la célula. Los receptores acoplados a proteína G exhiben un motivo estructural común que consiste en siete regiones que abarcan la membrana. B. La ocupación del receptor promueve la interacción entre el receptor y la proteína G en la superficie interior de la membrana. Esto induce un intercambio de difosfato de guanosina (GDP, guanosine diphosphate) para GTP en la subunidad α de la proteína G y la disociación de la subunidad α del heterodímero βγ. Dependiendo de su isoforma, el complejo de la subunidad GTP-α media la señalización intracelular ya sea de manera indirecta actuando sobre moléculas efectoras tales como adenilil ciclasa (AC) o fosfolipasa C (PLC), o de manera directa regulando el canal iónico o la función de la cinasa. cAMP: monofosfato de adenosina cíclico; DAG: diacilglicerol; IP3: trifosfato de inositol. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 FisiologÍa del trabajo de parto Monofosfato de guanosina cíclico Como se acaba de describir, el cAMP es un importante mediador de la relajación miometrial. Sin embargo, la activación de la gua- nilil ciclasa aumenta los niveles de monofosfato de guanosina cíclico intracelular (cGMP, cyclic guanosine monophosphate). Esto también promueve la relajación del músculo liso (Word, 1993). Los niveles de cGMP intracelular están aumentados en el miometrio gestante y pueden ser estimulados por el péptido natriurético auricular (ANP, atrial natriuretic peptide), los receptores de péptidos natriuréticos cerebrales (BNP, brain natriuretic peptide) y el óxido nítrico (Telfer, 2001). Todos estos factores y sus receptores se expresan en el útero gestante. Degradación acelerada de la uterotonina Además de los compuestos inducidos por el embarazo que promueven la capacidad de refracción de las células miometriales, la actividad de las enzimas que degradan o inactivan las uterotoninas producidas endógenamente aumenta notablemente en la fase 1. Algunas de estas enzimas degradantes y sus objetivos respectivos incluyen PGDH y prostaglandinas; encefalinasa y endotelinas; oxitocinasa y oxitocina; diamina oxidasa e histamina; catecol O-metiltransferasa y catecolaminas; angiotensinas y angiotensina-II; y factor activador de plaquetas (PAF, platelet-activating factor) y PAF acetilhidrolasa. Los niveles de varias de estas enzimas disminuyen tarde en la gestación (Germain, 1994). ⬛ Decidua Para garantizar la inactividad uterina, la síntesis en la decidua de las prostaglandinas, en particular PGF2α, se suprime de manera notable. La supresión de la producción de prostaglandinas aquí persiste durante la mayor parte del embarazo, y el retiro de la supresión es un requisito previo para el parto (Norwitz, 2015). La fase 1 de parto también promueve un ambiente de tolerancia inmune para proteger al feto. De manera concreta, las células estromales deciduales aseguran proactivamente que los antígenos fetales no desencadenen una respuesta inmune materna. Esto se debe a una capacidad reducida para atraer células T. Esta capacidad limitada deriva en parte del silenciamiento epigenético de genes de quimiocinas inflamatorias que atraen células T (Erlebacher, 2013; Nancy, 2012; PrabhuDas, 2015). ⬛ Reblandecimiento cervical La etapa inicial de remodelación cervical, denominada reblandecimiento, comienza en la fase 1 del parto. Se caracteriza por una mayor integridad del tejido, pero el cuello uterino permanece firme e inflexible. Hegar (1895) describió por primera vez el ablandamiento palpable del segmento uterino inferior a las 4 a 6 semanas de gestación, y este signo se utilizó una vez para diagnosticar el embarazo. Clínicamente, el mantenimiento de la integridad anatómica y estructural del cuello uterino es esencial para que el embarazo continúe a término. La dilatación cervical prematura, la insuficiencia estructural o ambas pueden predecir el parto. El ablandamiento cervical es el resultado del aumento de la vascularización, la hipertrofia e hiperplasia celular y los cambios estructurales y la composición lenta y progresiva en la matriz extracelular (Mahendroo, 2012; Myers, 2015; Word, 2007). La clave de los cambios en la matriz es que el colágeno, que es la principal proteína estructural del cuello uterino, experimenta cambios conformacionales que alteran la rigidez y la flexibilidad del tejido (Zhang, 2012). De manera específica, se altera el procesamiento de colágeno y el número o tipo de enlaces cruzados covalentes estables entre las triples hélices de colágeno. Los enlaces cruzados maduros entre los monómeros de colágeno recién sintetizados se reducen debido a la disminución de la expresión y la actividad de las enzimas que forman enlaces cruzados que comienzan al principio del embarazo (Akins, 2011; Drewes, 2007; Yoshida, 2014). ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 receptores β-adrenérgicos median los aumentos estimulados por Gαs en adenilil ciclasa, niveles elevados de cAMP y relajación de células miometriales. El factor limitante de la velocidad es probablemente el número de receptores expresados y el nivel de expresión de adenilil ciclasa. Los agentes que se unen a estos receptores se han usado para la tocólisis del trabajo de parto prematuro e incluyen ritodrina y terbutalina (capítulo 42, p. 826). Las hormonas luteinizante y hCG comparten el mismo receptor, y éste acoplado a proteína G se ha encontrado en el músculo liso del miometrio y en los vasos sanguíneos (Ziecik, 1992). Los niveles de receptores miometriales de LH-hCG durante el embarazo son mayores antes que durante el parto. La gonadotropina coriónica actúa para activar la adenilil ciclasa a través de un sistema de unión a Gαs del receptor de membrana plasmática. Esto disminuye la frecuencia y la fuerza de contracción y reduce el número de uniones gap de células miometriales específicas de tejido (Ambrus, 1994; Eta, 1994). Por tanto, los altos niveles circulantes de hCG pueden ser un mecanismo de inactividad uterina. En el ratón, las variaciones en la densidad del receptor de FSH también regulan la actividad contráctil del miometrio (Stilley, 2016). La prostaglandina E2 media sus diversos efectos celulares a través de cuatro receptores acoplados a la proteína G. En específico, los receptores de prostaglandina E1 a E4 (EP1-EP4) se expresan en el miometrio durante el embarazo y con inicio del parto (Astle, 2005; Leonhardt, 2003). Los EP2 y EP4 actúan a través de GαS para elevar los niveles de cAMP y mantener la inactividad de la célula miometrial, pero cambian a una vía de activación de calcio Gαq/11 durante el parto (Kandola, 2014). Los receptores EP1 y EP3 actúan a través de Gαq y Gαi para aumentar el Ca2+ intracelular y la contractilidad. La hormona peptídica relaxina se une al receptor acoplado a proteína G denominado receptor 1 del péptido de la familia de la relaxina (RXFP1, relaxin family peptide receptor 1). La unión activa la adenilil ciclasa en las células del músculo liso uterino. La adenilil ciclasa, a su vez, previene el aumento de Ca2+ intracelular y, por tanto, promueve la inactividad uterina (Downing, 1993; Meera, 1995). Hay dos genes de relaxina humanos separados, designados H1 y H2. De estos, H1 se expresa principalmente en la decidua, el trofoblasto y la próstata, mientras que el H2 se expresa principalmente en el cuerpo lúteo. Se cree que la relaxina en el plasma de las mujeres embarazadas se origina exclusivamente a partir de la secreción del cuerpo lúteo. Los niveles plasmáticos alcanzan un pico de cerca de 1 ng/mL entre las 8 y 12 semanas de gestación. A partir de entonces, disminuyen a niveles más bajos que persisten hasta el término. La hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone) se sintetiza en la placenta y el hipotálamo. Discutido en la página 410, los niveles plasmáticos de CRH incrementan de manera dramática durante las últimas 6 a 8 semanas de embarazo normal y están implicados en mecanismos que controlan el momento del parto humano (Smith, 2007; Wadhwa, 1998). La CRH parece promover la inactividad del miometrio durante la mayor parte del embarazo, pero luego ayuda a las contracciones del miometrio con el inicio del parto. Los estudios sugieren que estas acciones opuestas se logran mediante acciones diferenciales de CRH a través de su receptor CRHR1. En el miometrio no funcional a término, la interacción de CRH con su receptor CRHR1 activa la vía de señalización Gs-adenilato ciclasa cAMP. Esto da como resultado la inhibición del inositol trifosfato (IP3) y la estabilización de los niveles de (Ca2+)i (You, 2012). Sin embargo, en el miometrio del trabajo de parto a término, las concentraciones de (Ca2+)i son aumentadas por la activación de CRH de las proteínas G Gq y Gi y estimula la producción de IP3 y una mayor contractilidad. 407 ERRNVPHGLFRVRUJ 408 SECCIÓN 7 Trabajo de parto SECCIÓN 7 Estas enzimas son lisil hidroxilasa y lisil oxidasa. En conjunto, estos cambios al inicio del embarazo contribuyen a una mayor integridad del tejido. La evaluación clínica in vivo del cuello uterino confirma la evidencia clínica de la importancia de los cambios en la matriz en el reblandecimiento cervical (Badir, 2013; Parra-Saavedra, 2011). La prevalencia de insuficiencia cervical también es más alta en aquellas con defectos hereditarios en la síntesis o ensamblaje de fibras de colágeno o elásticas (Anum, 2009; Hermanns-Le, 2005; Rahman, 2003; Wang, 2006). Ejemplos son los síndromes de Ehlers-Danlos y Marfan, discutidos en el capítulo 59 (p. 1151). Al mismo tiempo que la remodelación de la matriz en el periodo de ablandamiento, los genes implicados en la dilatación cervical y el parto se reprimen de manera activa (Hari Kishore, 2012). FASE 2: PREPARACIÓN PARA EL TRABAJO DE PARTO Para prepararse para el trabajo de parto, la inactividad miometrial de la fase 1 del parto debe suspenderse, lo que se conoce como despertar o activación uterina. Esta fase 2 del parto es una progresión de los cambios uterinos durante las últimas semanas del embarazo. Es importante destacar que los cambios de eventos asociados con la fase 2 pueden causar parto prematuro o retrasado. ⬛ Retirada de progesterona Los factores clave en la activación uterina se muestran en la figura 21-5. En las especies que exhiben retirada de progesterona, la progresión hacia el parto y al trabajo de parto puede bloquearse mediante la administración de progesterona a la madre. Si la administración de progesterona en ausencia de la retirada clásica de progesterona en mujeres embarazadas consigue retrasar la aparición oportuna del parto o prevenir el trabajo de parto prematuro, continúa siendo investigada. La posibilidad de que las inyecciones que contienen progesterona o los supositorios vaginales puedan prevenir el trabajo de parto prematuro se ha estudiado en varios ensayos aleatorizados realizados durante los últimos 15 años. Estos se discuten en el capítulo 42 (p. 816), y su uso en la prevención del parto prematuro recurrente continúa siendo objeto de debate (Norman, 2016). La retirada clásica de la progesterona como resultado de una disminución de la secreción no ocurre en el parto humano. Sin embargo, un mecanismo para la inactivación de la progesterona, mediante el cual el miometrio y el cuello uterino se vuelven refractarios a las acciones inhibitorias de la progesterona, se encuentra respaldado por estudios que usan antagonistas del receptor de la progesterona. La mifepristona es un antagonista de esteroide clásico que actúa a nivel del receptor de progesterona. Aunque menos eficaz para inducir el aborto o el trabajo de parto en mujeres posteriormente en el embarazo, la mifepristona parece tener algún efecto sobre la maduración cervical y el incremento de la sensibilidad miometrial a la uterotonina (Berkane, 2005; Chwalisz, 1994a). Los diversos mecanismos mediante los cuales se logra la retirada o el antagonismo funcional de la progesterona es un área activa de investigación. Estos incluyen: 1) cambios en la expresión relativa de las isoformas del receptor de progesterona nuclear, PR-A, PR-B y PR-C; 2) interacción diferencial de PR-A y PB-B con potenciadores e inhibidores de la expresión génica; 3) alteraciones en la actividad de PR a través de cambios en la expresión de coactivadores o correpresores que influyen de manera directa en la función del receptor; 4) inactivación local de progesterona por enzimas metabolizadoras de esteroides o síntesis de un antagonista natural, y 5) regulación por microRNA de las enzimas metabolizadoras de progesterona y factores de transcripción que modulan la inactividad uterina (Condon, 2003; Mahendroo, 1999; Mesiano, 2002; Nadeem, 2016; Renthal, 2010; Williams, 2012a). En conjunto, estas observaciones respaldan el concepto de que existen vías múltiples para una extracción funcional de progesterona. ⬛ Cambios en el miometrio Los cambios en el miometrio de la fase 2 lo preparan para las contracciones del parto. Esto es el resultado de un cambio en la expresión de proteínas clave que controlan la inactividad uterina a una expresión de proteínas asociadas a la contracción, descrita con anterioridad (p. 405) (Renthal, 2015). De estas CAP, los receptores miometriales de la oxitocina y las proteínas de unión gap, tales como conexina-43, aumentan de manera notable en número. Estas CAP incrementan la irritabilidad uterina y la capacidad de respuesta a la uterotonina. Otro cambio crítico en la fase 2 es la formación del segmento uterino inferior a partir del istmo. Con este desarrollo, la cabeza del feto a menudo desciende hasta la entrada pélvica o incluso la atraviesa, lo que se conoce como alumbramiento. El abdomen comúnmente sufre un cambio de forma, a veces descrito por las mujeres como “el bebé cayó”. También es probable que el segmento inferior del miometrio sea único en el segmento uterino superior, lo que da lugar a funciones distintas para cada término y durante el parto. Esto es respaldado por estudios en humanos que demuestran la expresión diferencial de los receptores de prostaglandinas y CAP dentro de las regiones miometriales de segmento superior e inferior (Astle, 2005; Blanks, 2003; Sparey, 1999). A corto plazo, la expresión elevada del gen HoxA13 en el segmento miometrial inferior en comparación con el segmento superior también induce la expresión de CAP y la contractilidad regionalizada del segmento inferior (Li, 2016). Receptores de oxitocina Debido a su aplicación desde hace mucho tiempo para la inducción del trabajo de parto, parecía lógico que la oxitocina desempeñara un papel central en el trabajo de parto espontáneo. Los niveles del receptor miometrial de la oxitocina aumentan durante la fase 2 del parto, y el nivel de mRNA del receptor de la oxitocina en el miometrio humano a término es mayor que el encontrado en el miometrio pretérmino (Wathes, 1999). Sin embargo, no está claro si la oxitocina desempeña un papel en las primeras fases de la activación uterina o si su única función es en la fase expulsiva del parto. La mayoría de los estudios de regulación de la síntesis del receptor miometrial de la oxitocina se han llevado a cabo en roedores. La interrupción del gen del receptor de la oxitocina en el ratón no afecta el parto. Esto sugiere que, al menos en esta especie, los sistemas múltiples probablemente aseguren que ocurra el parto. La progesterona y el estradiol parecen ser los principales reguladores de la expresión del receptor de la oxitocina. El tratamiento con estradiol in vivo o en explantes miometriales aumenta las concentraciones del receptor de la oxitocina miometrial. Sin embargo, esta acción se previene mediante el tratamiento simultáneo con progesterona (Fuchs, 1983). La progesterona también puede actuar dentro de la célula miometrial para mejorar la degradación del receptor de la oxitocina e inhibir la activación de la oxitocina de su receptor en la superficie celular (Bogacki, 2002). Estos datos indican que uno de los mecanismos por los cuales la progesterona mantiene la inactividad uterina es a través de la inhibición de una respuesta miometrial de la oxitocina. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 FisiologÍa del trabajo de parto ⬛ Maduración cervical Tejido conjuntivo cervical Colágeno. El cuello uterino es un tejido rico en matriz extracelular. Los constituyentes de la matriz incluyen colágeno de tipos I, III Fibra de colágeno Fibrilla Antes de la maduración cervical Enlaces cruzados de colágeno Sección transversal Las fibrillas de fibras de colágeno empaquetadas apretadas Durante la maduración cervical Sección transversal de fibras de colágeno y IV, proteínas matricelulares, glucosaminoglucanos, proteoglucanos y fibras elásticas. De estos, el colágeno es en gran parte responsable de la disposición estructural del cuello uterino. Durante el ensamblaje del colágeno, múltiples moléculas de triple hélice de colágeno se entrecruzan entre sí por las acciones de la lisil oxidasa para formar fibrillas. Además, el tamaño de la fibrilla, el empaque y la organización determinan la fuerza y las propiedades mecánicas del cuello uterino. Estas propiedades están reguladas en parte por proteoglucanos que se unen al colágeno tales como decorina o biglucano, así como proteínas matricelulares como la trombospondina 2 (figura 21-9). Una mayor renovación del colágeno durante el embarazo probablemente permita la sustitución gradual de fibrillas de colágeno cruzadas maduras con fibrillas mal entrecruzadas, que producen una mayor desorganización del colágeno. Este aumento de volumen de renovación, en lugar de pérdida de colágeno para lograr la remodelación cervical, está respaldado por estudios en ratones y humanos los cuales documentan ningún cambio en el contenido de colágeno entre estados no grávidos y embarazo a término (Akins, 2011; Myers, 2008; Read, 2007; Yoshida, 2014). En apoyo adicional, polimorfismos o mutaciones en genes requeridos para el ensamblaje de colágeno se asocian con una incidencia elevada de la insuficiencia cervical (Anum, 2009; Rahman, 2003; Warren, 2007). Glucosaminoglucanos y proteoglucanos. El hialuronano es un polisacárido de alto peso molecular que funciona solo, mientras que la mayoría de los otros glucosaminoglucanos (GAG, glycosaminoglycans) se complementan con proteínas para formar proteoglucanos. El hialuronano es una molécula hidrófila que llena el espacio y, por tanto, se cree que una mayor producción de hialuronano durante la maduración cervical aumenta la viscoelasticidad, la hidratación y la desorganización de la matriz. La síntesis de hialuronano se lleva a cabo mediante isoenzimas de hialuronano sintasa y la expresión de estas enzimas se eleva en el cuello uterino durante la maduración (Akgul, 2012; Straach, 2005). Aunque no está bien definido, también se sugieren cambios en la composición del proteoglucano para acompañar a la maduración cervical. Al menos tres pequeños proteoglucanos ricos en leucina se expresan en la cérvix-decorina, biglicano y fibromodulina (Westergren-Thorsson, 1998). En otros tejidos conjuntivos, la decorina interactúa con el colágeno para regular el empaque, el orden y la resistencia de las fibrillas de colágeno (véase figura 21-9) (Ameye, 2002). Además del cuello uterino, estos proteoglucanos se expresan en las membranas fetales y el útero. Fibrillas empaquetadas sin apretar FIGURA 21-9 La arquitectura de la fibra de colágeno se reorganiza en las fases 1 y 2 del parto para permitir un aumento gradual en la integridad mecánica del cuello uterino. Una fibra de colágeno se compone de muchas fibrillas. El tamaño y el empaquetamiento de las fibrillas están regulados en parte por pequeños proteoglicanos como la decorina y por la densidad de los enlaces cruzados de colágeno. En la fase 1, el tamaño de la fibrilla es uniforme y las fibrillas están bien organizadas, aunque una disminución en la densidad del entrecruzamiento ayuda a suavizar. Durante la maduración cervical en la fase 2, el tamaño de la fibrilla es menos uniforme, y el espacio entre las fibrillas de colágeno y las fibras es mayor y desorganizado. ERRNVPHGLFRVRUJ Cambios inflamatorios. En la fase 2, las células inmunes residentes se localizan en el estroma cervical, aunque se ha cuestionado el papel funcional de estas células en esta fase de la remodelación. Los estudios de micromatrices que comparan los patrones de expresión génica a término tanto antes como después de la maduración cervical muestran un pequeño aumento en la expresión génica proinflamatoria. Por el contrario, la expresión génica proinflamatoria e inmunosupresora en el cuello uterino después del parto aumenta marcadamente en comparación con la de CAPÍTULO 21 Antes de que comiencen las contracciones, el cuello uterino debe someterse a una extensa remodelación. Esto finalmente conduce a que el cuello uterino ceda y se dilate por contracciones uterinas intensas. Las modificaciones cervicales durante la fase 2 incluyen principalmente cambios en el tejido conjuntivo, denominados maduración cervical. La transición de la fase de ablandamiento a la de maduración comienza semanas o días antes del parto. Durante esta transformación, la matriz cervical cambia sus cantidades totales de glucosaminoglucanos, que son polisacáridos lineales grandes, y proteoglucanos, que son proteínas unidas a estos glucosaminoglucanos. Muchos de los procesos que ayudan a la remodelación cervical están controlados por las mismas hormonas que regulan la función uterina. Dicho esto, los eventos moleculares de cada uno son variados debido a las diferencias en la composición celular y los requisitos fisiológicos. Por ejemplo, la hormona relaxina regula la inactividad del miometrio. También regula la maduración cervical, pero a través de la proliferación celular y la modulación de los componentes de la matriz extracelular (Park, 2005; Soh, 2012). El cuerpo uterino tiene un predomino de músculo liso. Por el contrario, el cuello uterino tiene una alta proporción de fibroblastos para suavizar las células musculares, y la matriz extracelular contribuye de manera significativa a la masa de tejido general. Estudios recientes en el cuello uterino humano sin embarazo informan un gradiente espacial de células de músculo liso. En específico, las células del músculo liso constituyen casi 50% de las células del estroma en el orificio interno, pero sólo 10% en el orificio externo (Vink, 2016). 409 ERRNVPHGLFRVRUJ 410 SECCIÓN 7 Trabajo de parto SECCIÓN 7 la maduración cervical (Bollapragada, 2009; Hassan, 2006, 2009). Además, los estudios detallados en ratones proporcionan evidencia de que la migración de leucocitos, pero no la activación, tiene lugar antes del parto. Una vez que el parto está en marcha, se aumenta la activación de los neutrófilos, los macrófagos M1 proinflamatorios y los macrófagos M2 de reparación de tejidos en el cuello uterino. Esto sugiere un papel para las células inflamatorias en la remodelación y reparación cervicales posparto (Mahendroo, 2012). ten los mecanismos que causan el parto prematuro en estos dos ejemplos, se debe considerar el papel del estiramiento uterino. Se siguen definiendo los sistemas de señalización celular que están influenciados por el estiramiento para regular la célula miometrial. Este proceso de mecanotransducción puede incluir la activación de los receptores de superficie celular o los canales iónicos, la transmisión de señales a través de la matriz extracelular o la liberación de moléculas autocrinas que actúan de manera directa sobre el miometrio (Shynlova, 2007; Young, 2011). Inducción de la maduración cervical Cascadas endocrinas fetales Ninguna terapia previene la maduración cervical prematura. Por el contrario, el tratamiento para promover la maduración cervical para la inducción del trabajo de parto incluye la aplicación directa de prostaglandinas PGE2 y PGF2α. Las prostaglandinas probablemente modifiquen la estructura de la matriz extracelular para ayudar a la maduración. Aunque el papel de las prostaglandinas en la fisiología normal de la maduración cervical sigue sin estar claro, esta propiedad es útil clínicamente para ayudar a la inducción del trabajo de parto (capítulo 26, p. 505). En algunas especies no humanas, las cascadas de eventos que permiten la maduración cervical se inducen al disminuir las concentraciones séricas de progesterona, y en los humanos, la administración de antagonistas de la progesterona causa la maduración cervical. La capacidad del feto para proporcionar señales endocrinas que inician el parto se ha demostrado en varias especies. Sin embargo, la evidencia sugiere que no está regulada de la misma manera en los humanos. Dicho esto, el eje fetal hipotalámico-hipofisario adrenal-placentario humano se considera un componente crítico del parto normal. Además, se considera que la activación prematura del eje provoca muchos casos de trabajo de parto prematuro (Challis, 2000, 2001). Al igual que en las ovejas, se cree que los productos con esteroides de la glándula suprarrenal fetal humana tienen efectos sobre la placenta y las membranas que eventualmente transforman el miometrio de un estado inactivo a uno contráctil. Un componente clave en el humano logra ser la capacidad única de la placenta para producir grandes cantidades de CRH (figura 21-10). Una hormona CRH que es idéntica a las CRH hipotalámica materna y fetal es sintetizada por la placenta en cantidades relativamente grandes (Grino, 1987; Saijonmaa, 1988). Sin embargo, a diferencia de la CRH hipotalámica, que está bajo retroalimentación negativa de glucocorticoides, el cortisol en cambio estimula la producción placentaria de CRH. Esta habilidad hace posible crear una cascada endocrina de retroalimentación que no termina hasta el parto. Los niveles de CRH en el plasma materno son bajos en el primer trimestre y aumentan desde el estado de gestación hasta el término. En las últimas 12 semanas, los niveles plasmáticos de CRH aumentan de manera exponencial, alcanzan su punto máximo durante el trabajo de parto y luego caen de manera precipitada des- Epitelios endocervicales Además de los cambios en la matriz, durante el embarazo, las células epiteliales endocervicales proliferan de tal manera que las glándulas endocervicales representan un porcentaje significativo de la masa cervical. El canal endocervical está revestido con epitelio escamoso columnar secretor de moco y estratificado. Estas células forman una barrera mucosa y una estrecha barrera de unión que protege contra la invasión microbiana (Akgul, 2014; Blaskewicz, 2011; Timmons, 2007). El epitelio de la mucosa reconoce y disuade la invasión de patógenos a través de la expresión de receptores tipo Toll que identifican patógenos y a través de péptidos antimicrobianos e inhibidores de la proteasa. Además, estos epitelios expresan señales a las células inmunes subyacentes cuando un desafío patógeno excede su capacidad protectora (Wira, 2005). CRH placentaria ⬛ Hipofisaria ACTH Contribuciones fetales al parto Es intrigante imaginar que el feto humano maduro proporciona la señal para iniciar el parto y la evidencia de la señalización fetal está aumentando (Mendelson, 2017). El feto puede transmitir señales a través de agentes sanguíneos que actúan sobre la placenta o a través de la secreción en el líquido amniótico. Estrógenos maternos Cortisol fetal Estiramiento uterino El crecimiento fetal es un componente importante en la activación uterina en la fase 2 del parto. Con la activación uterina, se requiere estiramiento para la inducción de CAP específicas. Por lo regular, el estiramiento incrementa la expresión de conexina-43 y los receptores de la oxitocina. Los niveles de péptido liberador de gastrina, un agonista estimulador para el músculo liso, también se aumenta con el estiramiento en el miometrio (Tattersall, 2012). Las pistas clínicas para un rol de estiramiento provienen de la observación de que los embarazos múltiples conllevan un riesgo mucho mayor de trabajo de parto prematuro que los simples; el trabajo de parto prematuro también es significativamente más común en embarazos complicados por hidramnios. Aunque se deba- Suprarrenal fetal Trofoblastos DHEA-S fetal FIGURA 21-10 La cascada endocrina suprarrenal fetal de la placenta fetal. En la última etapa de la gestación, la (CRH, corticotropin-releasing hormone): hormona liberadora de corticotropina placentaria estimula la producción suprarrenal fetal de (DHEA-S, dehydroepiandrosterone sulfate): sulfato de dihidroepiandrosterona y cortisol. Este último estimula la producción de CRH placentaria, lo que conduce a una cascada de retroalimentación que mejora la producción de hormonas esteroides suprarrenales. ACTH (adrenocorticotropic hormone): hormona adrenocorticotrópica. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 FisiologÍa del trabajo de parto Factor surfactante pulmonar fetal y activador de plaquetas La proteína surfactante A (SP-A, surfactant protein A) producida por el pulmón fetal es necesaria para la maduración pulmonar. La SP-A es expresada por el amnios humano y la decidua, está presente en el líquido amniótico y estimula las vías de señalización en las células del miometrio humano (García-Verdugo, 2008; Lee, 2010; Snegovskikh, 2011). Sin embargo, quedan por esclarecer los mecanismos exactos mediante los cuales la SP-A activa la contractilidad miometrial en las mujeres. Un modo pueden ser sus efectos sobre las prostaglandinas. En específico, la SP-A inhibe de manera selectiva a la prostaglandina F2α en la decidua a término, pero los niveles de SP-A disminuyen en el líquido amniótico a término (Chaiworapongsa, 2008). Además de la SP-A, el pulmón fetal forma el agente uterotónico como factor activador de plaquetas (Frenkel, 1996; Toyoshima, 1995). Este factor y la SP-A juegan un papel en la señalización fetal-materna para el parto (Gao, 2015). Senescencia de la membrana fetal Hacia el final del embarazo, las membranas fetales experimentan un envejecimiento fisiológico denominado senescencia celular (Menon, 2016). En las membranas fetales humanas y modelos animales, el estiramiento y el estrés oxidativo inducen a la membrana fetal senescente a manifestar una forma de inflamación estéril denominada fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP, senescent-associated secretory phenotype). Esto a su vez propaga señales inflamatorias que debilitan aún más la membrana fetal y activan señales en la decidua y el miometrio para iniciar el parto. Por tanto, como la necesidad funcional de las membranas fetales disminuye a término, son capaces de promover señales que contribuyen a la iniciación del parto. Anomalías fetales y parto diferido Algunas pruebas muestran que los embarazos con producción marcadamente disminuida de estrógenos pueden estar asociados con la gestación prolongada. Estos “experimentos naturales” incluyen mujeres con deficiencia de sulfatasa placentaria hereditaria y anencefalia fetal con hipoplasia suprarrenal. El amplio rango de longitud gestacional visto con estos trastornos, sin embargo, cuestiona el papel exacto del estrógeno en el inicio del parto humano. Otras anormalidades fetales que previenen o reducen de manera extrema la entrada de orina fetal o secreciones pulmonares en el líquido amniótico no prolongan el embarazo humano. Los ejemplos son la agenesia renal y la hipoplasia pulmonar, respectivamente. Por tanto, una señal fetal a través del brazo paracrino del sistema de comunicación materno-fetal no parece ser obligatoria para el inicio del parto. Algunas anomalías cerebrales del ternero fetal, el cordero fetal y, en ocasiones, el feto humano retrasan el momento normal del parto. Hace más de un siglo, Rea (1898) observó una asociación entre la anencefalia fetal y la gestación humana prolongada. Malpas (1933) amplió estas observaciones y describió un embarazo con un feto anencefálico que se prolongó a 374 día (53 semanas). Concluyó que la asociación entre la anencefalia y la gestación prolongada era atribuible a la función anómala fetal-hipofisaria-suprarrenal del feto. De hecho, las glándulas suprarrenales del feto anencefálico son muy pequeñas y, a término, pueden ser sólo del 5 al 10% más grandes que las de un feto normal. Esto es causado por una falla en el desarrollo de la zona fetal que por lo normal representa la mayor parte de la masa suprarrenal fetal y la producción de hormonas esteroides C19 (capítulo 5, p. 104). Dichos embarazos están asociados con retraso en el parto y sugieren que las glándulas suprarrenales fetales son importantes para el inicio oportuno del parto. FASE 3: TRABAJO DE PARTO Esta fase es sinónimo de trabajo de parto activo, que habitualmente se divide en tres etapas. Estos componen el gráfico de trabajo de parto comúnmente utilizado que se muestra en la figura 21-4. La primera etapa comienza cuando se logran contracciones uterinas regulares, de frecuencia, intensidad y duración suficientes para provocar el adelgazamiento cervical, que se denomina borramiento. Varias uterotoninas pueden ser importantes para el éxito de esta etapa de trabajo de parto activo (véase figura 21-5). Se ha demostrado que estos estimulan la contracción del músculo liso a través del acoplamiento de proteína G. Esta etapa de trabajo de parto finaliza cuando el cuello uterino está completamente dilatado, unos 10 cm, para permitir el paso de un feto de tamaño normal a término. La primera etapa del parto, por tanto, es la etapa de borramiento y dilatación cervical. La segunda etapa comienza cuando la dilatación cervical se ha completado y finaliza con el parto. Por tanto, la segunda etapa del parto es la etapa de expulsión fetal. Por último, la tercera etapa comienza inmediatamente después del parto y finaliza con la expulsión de la placenta. Por consiguiente, la tercera etapa del parto es la etapa de separación y expulsión de la placenta. ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 pués del parto (Frim, 1988; Sasaki, 1987). Las concentraciones de CRH en el líquido amniótico aumentan de manera similar al final del embarazo. La CRH es el único factor liberador de hormonas tróficas para tener una proteína de unión a suero específica. Durante la mayor parte del embarazo, la proteína de unión a CRH (CRHBP, CRH-binding protein) se une a la mayor parte de la CRH circulante materna y esto la inactiva (Lowry, 1993). Durante el embarazo a término, sin embargo, los niveles de la CRH-BP en el plasma materno y el líquido amniótico disminuyen, lo que lleva a niveles marcadamente mayores de CRH biodisponible (Perkins, 1995; Petraglia, 1997). En embarazos en los que el feto puede considerarse “estresado” por diversas complicaciones, las concentraciones de CRH en plasma fetal, líquido amniótico y plasma materno son mayores que las observadas en una gestación normal (Berkowitz, 1996; McGrath, 2002). La placenta es la fuente probable de esta concentración elevada de CRH. Por ejemplo, el contenido de CRH placentaria es cuatro veces mayor en placentas de mujeres con preeclampsia que en aquellas de embarazos normales (Perkins, 1995). La CRH placentaria se cree que desempeña varias funciones en la regulación del parto. Puede mejorar la producción de cortisol fetal para proporcionar retroalimentación positiva para que la placenta produzca más CRH. Al final del embarazo, la fase 2 o 3 de la modificación del parto en el receptor de CRH favorece un cambio de la formación de cAMP a niveles de calcio de células del miometrio aumentados a través de la activación de la proteína cinasa C (You, 2012). La oxitocina actúa para atenuar la acumulación estimulada por la CRH de cAMP en el tejido miometrial. La CRH actúa para aumentar la fuerza contráctil miometrial en respuesta a PGF2α (Benedetto, 1994). Finalmente, la CRH estimula la síntesis de esteroides C19 suprarrenales fetales, aumentando así el sustrato para la aromatización placentaria. Algunos han propuesto que el aumento del nivel de CRH al final de la gestación refleja un reloj fetal-placentario (McLean, 1995). Las concentraciones de CRH varían mucho entre las mujeres, y la tasa de aumento en los niveles de CRH materna es un predictor más preciso del resultado del embarazo que una medida única (Leung, 2001; McGrath, 2002). En este sentido, la placenta y el feto, a través de eventos endocrinológicos, influyen en el momento del parto al final de la gestación normal. 411 ERRNVPHGLFRVRUJ SECCIÓN 7 Trabajo de parto 412 Segmento activo SECCIÓN 7 Cuerpo Cuello uterino mo del istmo cervical ÚTERO SIN EMBARAZO I.O. anat. I.O. Hist. E.O. ÚTERO EMBARAZADO A TÉRMINO Anillo de retracción fisiológica I.O. E.O. Ph. R.R. Segmento pasivo Se E.O. PRIMERA ETAPA NORMAL TEMPRANA DEL UTERO EN EL TRABAJO DE PARTO Segmento activo Anillo de retracción fisiológica (Bandl) I.O. borrado E.O. SEGUNDA ETAPA NORMAL DEL UTERO EN EL TRABAJO DE PARTO Segmento pasivo SEGUNDA ETAPA NORMAL DEL UTERO EN EL TRABAJO DE PARTO-DISTOCIA FIGURA 21-11 Secuencia del desarrollo de los segmentos y anillos en el útero a término y en trabajo de parto. Tenga en cuenta la comparación entre el útero de una mujer no embarazada, el útero a término y el útero durante el parto. El segmento uterino inferior pasivo se deriva del istmo y el anillo de retracción fisiológica se desarrolla en la unión de los segmentos uterinos superior e inferior. El anillo de retracción patológica se desarrolla a partir del anillo fisiológico. Anat. I.O. (anatomical internal os): os interno anatómico; E.O. (external os): os externo; Hist. I.O. (histological internal os): os interno histológico; Ph. R.R (physiological retraction ring): anillo de retracción fisiológica. ⬛ Primera etapa: inicio clínico del parto Contracciones uterinas del parto En algunas mujeres, las contracciones uterinas intensas que provocan el parto comienzan repentinamente. En otros, la iniciación del parto se anuncia mediante la liberación espontánea de una pequeña cantidad de moco teñido de sangre por la vagina. Esta expulsión del tapón de moco que previamente había llenado el canal cervical durante el embarazo se conoce como “show” o “show sangriento”. Su aprobación indica que el parto ya está en progreso o que probablemente se prolongue en horas o días. A diferencia de las contracciones musculares fisiológicas, las contracciones del músculo liso durante el parto son dolorosas. Se han sugerido varias causas posibles: 1) hipoxia del miometrio contraído, como la angina de pecho; 2) compresión de ganglios nerviosos en el cuello uterino y el útero inferior por haces musculares interconectados contraídos; 3) estiramiento cervical durante la dilatación, y 4) estiramiento del peritoneo que recubre el fondo. De estos, la compresión de los ganglios nerviosos en el cuello uterino y el segmento uterino inferior por el miometrio contraído es una hipótesis especialmente atractiva. La infiltración paracervical con anestésico local por lo general produce un alivio apreciable del dolor con contracciones (capítulo 25, p. 490). Las contracciones uterinas son involuntarias y, en su mayor parte, independientes del control extrauterino. El bloqueo neuronal de la analgesia epidural no disminuye su frecuencia o intensidad. En otros ejemplos, las contracciones miometriales en mujeres parapléjicas y en mujeres después de una simpatectomía lumbar bilateral son normales pero indoloras. El estiramiento mecánico del cuello uterino mejora la actividad uterina en varias especies, incluidos los humanos. Este fenómeno es el reflejo de Ferguson (Ferguson, 1941). Su mecanismo exacto no está claro y se ha sugerido la liberación de la oxitocina, pero no se ha demostrado. La manipulación del cuello uterino y la “extracción” de las membranas fetales se asocian con un aumento en los niveles sanguíneos de los metabolitos de la prostaglandina F2α. El intervalo entre contracciones se estrecha de manera gradual aproximadamente 10 minutos en el inicio de la primera etapa del parto hasta tan sólo 1 minuto o menos en la segunda etapa. Los periodos de relajación entre contracciones, sin embargo, son esenciales para el bienestar fetal. Las contracciones irrefutables comprometen el flujo sanguíneo uteroplacentario lo suficiente como para causar hipoxemia fetal. En la fase activa del trabajo de parto, la duración de cada contracción oscila entre 30 y 90 segundos y promedia 1 minuto. La intensidad de la contracción varía apreciablemente durante el trabajo de parto normal. En específico, las presiones del líquido amniótico generadas por contracciones durante el parto espontáneo promedian 40 mm Hg, pero varían de 20 a 60 mm Hg (capítulo 24, p. 479). Distintos segmentos uterinos inferior y superior. Durante el trabajo de parto activo, las divisiones anatómicas uterinas que se iniciaron en la fase 2 del parto se vuelven cada vez más evidentes (figuras 21-11 y 21-12). Por palpación abdominal, incluso antes de la rotura de la membrana, los dos segmentos a veces se pueden diferenciar. El segmento superior es firme durante las contracciones, mientras que el segmento inferior es más suave, distendido y más pasivo. Este mecanismo es imperativo porque si todo el miometrio, incluidos el segmento uterino inferior y el cuello uterino, se contrae con simultaneidad y con la misma intensidad, la fuerza expulsiva final disminuiría marcadamente. Por tanto, el segmento Segmento activo Segmento pasivo Nivel de os cervical externo Cuello uterino Nivel de os cervical interno Vagina FIGURA 21-12 El útero en el momento del parto vaginal. El segmento superior activo se retrae alrededor de la parte que se presenta cuando el feto desciende por el canal del parto. En el segmento inferior pasivo, hay considerablemente menos tono miometrial. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 FisiologÍa del trabajo de parto Cambios en la forma uterina. Cada contracción alarga de manera gradual la forma uterina ovoide y de ese modo reduce el diámetro horizontal. Este cambio de forma tiene efectos muy importantes en el proceso de trabajo de parto. Primero, hay mayor presión en el eje fetal, es decir, el diámetro horizontal más pequeño sirve para enderezar la columna vertebral fetal. Esto presiona firmemente el polo superior del feto contra el fondo, mientras que el polo inferior es empujado más hacia abajo. El alargamiento de la forma ovoide se ha estimado en 5 a 10 cm. En segundo lugar, con el alargamiento del útero, las fibras musculares longitudinales se tensan. Como resultado, el segmento inferior y el cuello uterino son las únicas partes del útero que son flexibles y éstas se tiran hacia arriba y alrededor del polo inferior del feto. Fuerzas auxiliares Después de que el cuello uterino se dilata por completo, la presión intraabdominal materna produce la fuerza más importante en la expulsión fetal. La contracción de los músculos abdominales si- multáneamente con los esfuerzos respiratorios forzados con la glotis cerrada se conoce como pujar. La fuerza es similar a la defecación, pero la intensidad suele ser mucho mayor. La importancia de la presión intraabdominal se muestra por el descenso prolongado durante el parto en mujeres parapléjicas y en aquellas con un bloqueo epidural denso. Y, aunque es necesario aumentar la presión intraabdominal para completar el trabajo de parto en la segunda etapa, pujar logra poco en la primera etapa. Agota a la madre, y sus presiones intrauterinas elevadas asociadas pueden ser perjudiciales para el feto. Cambios cervicales Como resultado de las fuerzas de contracción, ocurren dos cambios fundamentales: borramiento y dilatación en el cuello uterino maduro. Para que una cabeza fetal de tamaño promedio pase a través del cuello uterino, su canal debe dilatarse a un diámetro de alrededor de 10 cm. En este momento, se dice que el cuello uterino está completa o totalmente dilatado. Aunque no puede haber descenso fetal durante el borramiento cervical, lo más común es que la parte fetal presentada descienda un poco a medida que se dilata el cuello uterino. Borramiento cervical es “obliteración” o “absorción” del cuello uterino. Se manifiesta de manera clínica por acortamiento del canal cervical desde una longitud de casi 3 cm hasta un simple orificio circular con bordes casi delgados como borde de papel. Las fibras musculares a nivel del orificio cervical interno se levantan hacia arriba o se “retoman” hacia el segmento uterino inferior. La condición del os externo permanece temporalmente sin cambios (figura 21-13). Multípara Primigrávida A B C FIGURA 21-13 Esquema que muestra el borramiento y la dilatación. A. Antes del parto, el cuello uterino primigrávido es largo y sin dilatar, en contraste con el de la multipara, que tiene dilatación del orificio interno y externo. B. Cuando comienza el borramiento, el cuello uterino de la multípara muestra dilatación y canalización del orificio interno. Esto es menos evidente en el cuello uterino primigrávido. C. Como se logra el borramiento completo en el cuello uterino primigrávido, la dilatación es mínima. Lo contrario ocurre en la multípara. ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 superior se contrae, retrae y expulsa al feto. En respuesta a estas contracciones, el segmento uterino inferior ablandado y el cuello uterino se dilatan y forman así un tubo muy expandido y adelgazado a través del cual puede pasar el feto. El miometrio del segmento superior no se relaja a su longitud original después de las contracciones. En cambio, se vuelve relativamente fijo en una longitud más corta. El segmento uterino superior activo contrae su contenido decreciente, pero la tensión miometrial permanece constante. El efecto final es mantener la holgura, manteniendo así la ventaja obtenida en la expulsión del feto. Al mismo tiempo, la musculatura uterina se mantiene en contacto firme con el contenido uterino. Como consecuencia de la retracción, cada contracción sucesiva comienza donde la dejó su predecesora. Por tanto, la parte superior de la cavidad uterina se vuelve un poco más pequeña con cada contracción sucesiva. Debido al acortamiento sucesivo de las fibras musculares, el segmento activo superior se engrosa de manera progresiva durante la primera y segunda etapas del trabajo de parto (véase figura 21-11). Este proceso continúa y da como resultado un segmento uterino superior muy engrosado inmediatamente después del parto. Desde un enfoque clínico, es importante entender que el fenómeno de retracción del segmento superior depende de una disminución en el volumen de su contenido. Para que esto suceda, en particular al inicio del trabajo de parto, cuando todo el útero es casi un saco cerrado con una dilatación cervical mínima, la musculatura del segmento inferior debe estirarse. Esto permite que una mayor porción del contenido uterino ocupe el segmento inferior. El segmento superior se retrae sólo en la medida en que el segmento inferior se distiende y el cuello uterino se dilata. La relajación del segmento uterino inferior refleja la misma progresión gradual de retracción. Recuerde que después de cada contracción del segmento superior, los músculos no vuelven a su longitud anterior, pero la tensión sigue siendo esencialmente la misma. En comparación, en el segmento inferior, el alargamiento sucesivo de las fibras con el trabajo de parto se acompaña de adelgazamiento, en lo normal a sólo unos pocos milímetros en la parte más delgada. Como resultado del adelgazamiento del segmento inferior y del engrosamiento concomitante del segmento superior, un límite entre los dos está marcado por un reborde en la superficie uterina interna: el anillo de retracción fisiológica. Cuando el adelgazamiento del segmento uterino inferior es extremo, como en el parto obstruido, el anillo es prominente y forma un anillo de retracción patológica. Esta condición anormal también se conoce como anillo de Bandl, que se trata en más detalle en el capítulo 23 (p. 455). 413 ERRNVPHGLFRVRUJ 414 SECCIÓN 7 Trabajo de parto SECCIÓN 7 El borramiento se puede comparar con un proceso de canalización en el que toda la longitud de un cilindro estrecho se convierte en un embudo de abocinado muy obtuso con una pequeña abertura distal circular. Debido al crecimiento de la actividad miometrial durante la preparación uterina para el trabajo de parto, a veces se logra un borramiento apreciable de un cuello uterino ablandado antes de que comience el trabajo de parto activo. El borramiento provoca la expulsión del tapón mucoso a medida que se acorta el canal cervical. Debido a que el segmento inferior y el cuello uterino tienen menos resistencia durante una contracción, se ejerce un tirón centrífugo en el cuello uterino y crea una dilatación cervical (figura 2114). A medida que las contracciones uterinas causan presión sobre las membranas, la acción hidrostática del saco amniótico a su vez dilata el canal cervical como una cuña. El proceso de borramiento y dilatación cervical causa la formación de la bolsa de las aguas del líquido amniótico. Esta es la porción principal de líquido y saco amniótico ubicada en frente de la parte que se presenta. En ausencia de membranas intactas, la presión de la parte fetal que se presenta contra el cuello uterino y el segmento uterino inferior es similarmente efectiva. La rotura temprana de las membranas no retarda la dilatación cervical, siempre que la parte fetal que se presenta se posicione para ejercer presión contra el cuello uterino y el segmento inferior. Volviendo a la figura 21-4, recuerde que la dilatación cervical se divide en fases latentes y activas. La fase activa se subdivide más en la fase de aceleración, la fase de máxima aceleración y la fase de desaceleración (Friedman, 1978). La duración de la fase latente es más variable y sensible a factores externos. Por ejemplo, la sedación puede prolongar la fase latente y la estimulación miometrial la acorta. La duración de la fase latente tiene poco que ver con el curso posterior del parto, mientras que las características de la fase acelerada por lo general son predictivas del resultado del parto. La primera etapa finaliza cuando se completa la dilatación cervical. ⬛ A os cervical Interno os cervical externo Segunda etapa: descenso fetal En muchas nulíparas, la orientación y encajamiento de la cabeza se logra antes de que comience el parto. Dicho esto, es posible que la cabeza no descienda más hasta el final del parto. En el patrón de descenso del trabajo de parto normal, se forma una curva hiperbólica típica cuando la estación de la cabeza fetal se traza en función de la duración del trabajo de parto. La estación describe el descenso del diámetro biparietal fetal en relación con una línea trazada entre las espinas isquiáticas de la madre (capítulo 22, p. 436). El descenso activo por lo general tiene lugar después de que la dilatación ha progresado durante algún tiempo (figura 21-15). Durante la segunda etapa del trabajo de parto, la velocidad de descenso es máxima y se mantiene hasta que la parte que se presenta llegue al piso perineal (Friedman, 1978). En las nulíparas, la parte que se presenta típicamente desciende lenta y constantemente. Sin embargo, en las multíparas, en particular las de alta paridad, el descenso puede ser rápido. ⬛ os cervical Interno os cervical externo Cambios en el piso pélvico B os cervical Interno os cervical externo C El canal del parto está apoyado y funcionalmente cerrado por el piso pélvico (capítulo 2, p. 21). El componente más importante del piso es el músculo elevador del ano y el tejido conjuntivo fibromuscular que cubre sus superficies superior e inferior. Las propiedades biomecánicas de estas estructuras y de la pared vaginal cambian notablemente durante el parto. Estos resultados provienen de la estructura o composición de la matriz extracelular alterada (Alperin, 2015; Rahn, 2008; Lowder, 2007). FIGURA 21-14 Acción hidrostática de las membranas al efectuar el borramiento y dilatación cervical. Con la progresión del trabajo de parto, observe las relaciones cambiantes del os interno y externo en (A), (B) y (C). Aunque no se muestra en este diagrama, con rotura de la membrana, la parte que se presenta, aplicada al cuello uterino y al segmento uterino inferior que se forma, actúa de manera similar. ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 FisiologÍa del trabajo de parto Fase de pendiente máxima Fase de desaceleración Segunda etapa Primera etapa Dilatación Fase de aceleración Dilatación cervical DIVISIÓN DILATACIONAL DIVISIÓN PREPARATORIA 0 2 4 6 8 Tiempo (horas) 10 12 DIVISIÓN PÉLVICA 14 16 FIGURA 21-15 Curso del trabajo de parto dividido sobre la base de la evolución esperada de las curvas de dilatación y descenso en tres divisiones funcionales. La división preparatoria incluye las fases latente y de aceleración. La división dilatacional es la fase de máxima pendiente de dilatación. La división pélvica abarca tanto la fase de desaceleración como la segunda etapa, que es concurrente con la fase de pendiente máxima de descenso fetal. (Redibujado de Friedman EA. Labor: Clinical Evaluation and Management. 2a. ed. New York: Appleton-Century-Crofts; 1978.) El músculo elevador del ano cierra el extremo inferior de la cavidad pélvica como un diafragma. De este modo, se presentan una parte superior cóncava y una superficie inferior convexa. Las porciones posterior y lateral del piso pélvico, que no están atravesadas por el músculo elevador del ano, están ocupadas bilateralmente por los músculos piriforme y coccígeo. El músculo elevador del ano varía en grosor de 3 a 5 mm, aunque sus márgenes que rodean el recto y la vagina son algo más gruesos. Durante el embarazo, el elevador del ano por lo general experimenta hipertrofia, formando una banda gruesa que se extiende hacia atrás desde el pubis y rodea la vagina unos 2 cm por encima del plano del himen. En la contracción, el elevador del ano atrae tanto el recto como la vagina hacia adelante y hacia arriba en dirección a la sínfisis del pubis y, por tanto, actúa para cerrar la vagina. En la primera etapa del parto, las membranas, cuando están intactas y la parte de presentación fetal sirven para dilatar la parte superior de la vagina. El cambio más marcado consiste en estirar las fibras musculares del elevador del ano. Esto se acompaña de adelgazamiento de la porción central del perineo, que se transforma de una masa de tejido de 5 cm de espesor en forma de cuña a una estructura membranosa delgada, casi transparente, de menos de 1 cm de grosor. Cuando el perineo se distiende al máximo, el ano se dilata de manera notable y presenta una abertura que varía de 2 a 3 cm de diámetro y a través de la cual se abomba la pared anterior del recto. ⬛ la cavidad uterina casi se anula. El órgano consiste en una masa de músculo casi sólida, de varios centímetros de grosor, por encima del segmento inferior más delgado. El fondo uterino ahora se encuentra justo debajo del nivel del ombligo. Esta disminución repentina en el tamaño uterino está inevitablemente acompañada de una reducción en el área del sitio de implantación placentaria (figura 21-16). Para que la placenta se acomode a esta área reducida, se engrosa, pero debido a la elasticidad placentaria limitada, se ve obligada a doblarse. La tensión resultante tira de la capa más débil (decidua esponjosa) de ese sitio. Por tanto, la separación de la placenta sigue la desproporción creada entre el tamaño de la placenta relativamente sin cambios y el tamaño reducido del sitio de implantación. La estructura suelta de la decidua esponjosa ayuda en gran medida a la escisión de la placenta. A medida que avanza el desprendimiento, se forma un hematoma entre la placenta en separación y la decidua adyacente, que permanece unida al miometrio. El hematoma por lo general es el resultado más que la causa de la separación, porque en algunos casos el sangrado es insignificante. A B Tercera etapa: expulsión de placenta y membranas Esta etapa comienza inmediatamente después del parto fetal e implica la separación y la expulsión de la placenta y las membranas. A medida que el recién nacido nace, el útero se contrae de manera espontánea alrededor de sus contenidos decrecientes. Normalmente, en el momento en que el recién nacido nace por completo, FIGURA 21-16 Disminución del tamaño del sitio placentario después del nacimiento del recién nacido. A. Relaciones espaciales antes del nacimiento. B. Relaciones espaciales placentarias después del nacimiento. ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 Descenso Descenso fetal 415 ERRNVPHGLFRVRUJ 416 SECCIÓN 7 Trabajo de parto Amnios Corion Decidua vera SECCIÓN 7 Miometrio FIGURA 21-17 Posparto, las membranas se arrojan en pliegues a medida que la cavidad uterina disminuye de tamaño. (Utilizado con permiso del Dr. Kelley S. Carrick.) El gran descenso en el área superficial de la cavidad uterina expulsa simultáneamente las membranas fetales —el amniocorion y la decidua parietal— entre innumerables pliegues (figura 21-17). Las membranas por lo general permanecen in situ hasta que la separación de la placenta está casi completa. Luego se despegan de la pared uterina, en parte por la contracción adicional del miometrio y en parte por la tracción que ejerce la placenta separada a medida que desciende durante la expulsión. Después de que la placenta se ha desprendido, puede ser expulsada por el aumento de la presión abdominal. La finalización de la tercera etapa también se logra comprimiendo y elevando alternativamente el fondo, mientras se ejerce una tracción mínima en el cordón umbilical. El hematoma retroplacentario sigue la placenta o se encuentra dentro del saco invertido formado por las membranas. En este proceso, conocido como mecanismo de Schultze de expulsión placentaria, la sangre del sitio placentario se vierte en el saco de la membrana y no se escapa externamente hasta después de la extrusión de la placenta. En la otra forma de extrusión placentaria, conocida como mecanismo de Duncan, la placenta se separa primero en la periferia y la sangre se acumula entre las membranas y la pared uterina y se escapa por la vagina. En esta circunstancia, la placenta desciende de lado y su superficie materna aparece primero. UTEROTÓNICOS EN LA FASE 3: EL TRABAJO DE PARTO ⬛ Oxitocina A fines del embarazo, durante la fase 2 del parto, el número de receptores de la oxitocina miometrial crece de manera apreciable (Fuchs, 1982; Kimura, 1996). Este incremento coincide con una mayor capacidad de respuesta contráctil uterina a la oxitocina. La gestación prolongada se asocia con un retraso en el aumento de los niveles de estos receptores (Fuchs, 1984). La oxitocina, literalmente, el nacimiento rápido, fue la primera uterotonina implicada en el inicio del parto. Este nanopéptido es sintetizado en las neuronas magnocelulares de las neuronas supraópticas y paraventriculares. La prohormona se transporta con su proteína transportadora, neurofisina, a lo largo de los axones hasta el lóbulo neural de la glándula hipofisaria posterior en vesículas que se unen a la membrana para su almacenamiento y posterior liberación. La prohormona se convierte enzimáticamente en la oxitocina durante el transporte (Gainer, 1988; Leake, 1990). Además de su efectividad en la inducción farmacológica del trabajo de parto a término, la oxitocina es una uterotonina potente que se produce de forma natural en humanos. Las observaciones posteriores proporcionan apoyo adicional para esta teoría: 1) el número de receptores de la oxitocina sorprendentemente aumenta en los tejidos miometriales y deciduales cerca del final de la gestación; 2) la oxitocina actúa sobre el tejido decidual para promover la liberación de prostaglandinas, y 3) la oxitocina se sintetiza de manera directa en tejidos fetales deciduales y extraembrionarios y en la placenta (Chibbar, 1993; Zingg, 1995). Aunque hay poca evidencia que sugiera un papel de la oxitocina en la fase 2 del parto, abundantes datos respaldan su importante papel durante el parto en la segunda etapa y en la fase 4 del parto. En específico, los niveles séricos de la oxitocina materna están elevados: 1) durante el trabajo de parto en la segunda etapa, que es el final de la fase 3 del parto; 2) en el puerperio temprano, y 3) durante la lactancia (Nissen, 1995). Inmediatamente después de la expulsión del feto, la placenta y las membranas que completan la fase 3 del parto, las contracciones uterinas firmes y persistentes son esenciales para prevenir la hemorragia posparto. La oxitocina probablemente causa contracciones persistentes. ⬛ Prostaglandinas Aunque su papel en la fase 2 del parto en embarazos sin complicaciones está menos definido, es claro el papel crítico de las prostaglandinas en la fase 3 del parto (MacDonald, 1993). En primer lugar, los niveles de prostaglandinas, o sus metabolitos, en el líquido amniótico, el plasma materno y la orina materna aumentan durante el trabajo de parto. En segundo lugar, los receptores para PGE2 y PGF2α se expresan en el útero y el cuello uterino. Por tanto, si estos tejidos están expuestos a las prostaglandinas, responderán. En tercer lugar, el tratamiento de las mujeres embarazadas con prostaglandinas, por cualesquiera de las diversas vías de administración, causa el aborto o el parto en todas las edades gestacionales. Además, la administración de inhibidores de prostaglandina H sintasa tipo 2 (PGHS-2, prostaglandin H synthase type 2) a mujeres embarazadas retrasa el inicio espontáneo del trabajo de parto y algunas veces detiene el trabajo de parto prematuro (Loudon, 2003). Por último, el tratamiento con prostaglandinas del tejido miometrial in vitro a veces causa contracción, dependiendo del prostanoide probado y el estado fisiológico del tejido tratado. Durante el trabajo de parto, la producción de prostaglandinas en el miometrio y la decidua es un mecanismo eficiente para activar las contracciones. Por ejemplo, la síntesis de prostaglandinas es alta e invariable en la decidua durante las fases 2 y 3 del parto. Además, el nivel de receptor para PGF2α se aumenta en la decidua a término, y este incremento es muy probablemente el paso regulador en la acción de la prostaglandina en el útero. Las membranas fetales y la placenta también producen prostaglandinas. En lo principal PGE2, pero también PGF2α, se detectan en el fluido amniótico en todas las edades gestacionales. A medida que el feto crece, los niveles de prostaglandina en el líquido amniótico aumentan de manera gradual. Sin embargo, su mayor elevación de la concentración dentro del fluido amniótico es demostrable después de que comienza el trabajo de parto. Estos niveles más altos probablemente resulten a medida que el cuello uterino se dilata y expone el tejido decidual (figura 21-18). Se cree que estos niveles más altos en la bolsa de las aguas, comparados con los del compartimiento superior, siguen una respuesta inflamatoria ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ CAPÍTULO 21 FisiologÍa del trabajo de parto Corion Cuello uterino REFERENCIAS Bolsa de las aguas Fragmentos deciduales FIGURA 21-18 Vista sagital de la bolsa expuesta y fragmentos deciduales adheridos después de la dilatación cervical durante el trabajo de parto. (Redibujado de MacDonald PC, Casey ML. Preterm birth. Sci Am 3:42, 1996.) que señala los eventos que conducen al trabajo de parto activo. En conjunto, el aumento de las concentraciones de citocinas y prostaglandinas degrada aún más la matriz extracelular, lo que debilita las membranas fetales. Endotelina-1 Las endotelinas son una familia de péptidos de 21 aminoácidos que inducen de manera poderosa la contracción del miometrio (Word, 1990). El receptor de endotelina A se expresa con preferencia en el músculo liso y, cuando se activa, produce un aumento del calcio intracelular. La endotelina-1 se produce en el miometrio de gestaciones a término y es capaz de inducir la síntesis de otros mediadores contráctiles, como las prostaglandinas y los mediadores inflamatorios (Momohara, 2004; Sutcliffe, 2009). El requisito de la endotelina-1 en la fisiología del parto normal aún no se ha establecido. ⬛ Angiotensina II Dos receptores de angiotensina II ligados a la proteína G se expresan en el útero AT1 y AT2. En mujeres no embarazadas, el receptor AT2 predomina, pero el receptor AT1 se expresa preferentemente en grávidas (Cox, 1993). La unión de la angiotensina II al receptor de la membrana plasmática provoca una contracción. Durante el embarazo, el músculo liso vascular que expresa el receptor AT2 es refractario a los efectos presores de la angiotensina II infundida (capítulo 4, p. 63). FASE 4: EL PUERPERIO Inmediatamente y durante casi 1 hora después del parto, el miometrio permanece persistentemente contraído. Esto comprime de manera directa los

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