Evaluasi Tablet PDF

Evaluasi Sediaan Padat Dr. Yoga Windhu Wardhana, M.Si., Apt  Outline Persyaratan suatu serbuk atau granul Evaluasi sifat serbuk atau granul Persyaratan Sediaan Padat  Tablet  Kapsul Evaluasi kualitas Sediaan Padat  Tablet  Kapsul  Persyaratan Serbuk atau Gr...

Evaluasi Sediaan Padat Dr. Yoga Windhu Wardhana, M.Si., Apt  Outline Persyaratan suatu serbuk atau granul Evaluasi sifat serbuk atau granul Persyaratan Sediaan Padat  Tablet  Kapsul Evaluasi kualitas Sediaan Padat  Tablet  Kapsul  Persyaratan Serbuk atau Granul Bilamana suatu serbuk/granul tersebut akan dijadikan sediaan ataupun sebagai produk antara, maka serbuk/ granul tersebut sebaiknya : Mudah mengalir Mudah tercampurkan baik dengan bahan lain Tidak mengalami interaksi dengan bahan lain yang dicampur Memiliki sifat mekanik yang baik (terutama bila akan dikem- pa) Mudah terdispersi dan larut di dalam cairan GIT  Evaluasi karakteristik Serbuk atau Granul Karakteristik Aliran Serbuk Sifat alir suatu serbuk sangat dipengaruhi oleh : Bentuk partikel Ukuran partikel Sifat mekanik bahan yang dicampur (misal : kohesifitas) Kandungan lembab  Evaluasi Bentuk Partikel Bentuk partikel akan berpengaruh pada sifat alir akibat dari kemampuan penyusunan (packing property) dan luas permukaan partikel. Untuk mengetahui bentuk partikel dapat dilakukan dengan membandingkan luas permukaan dengan volume dari serbuk. Bentuk partikel yang paling mudah mengalir adalah bentuk bola, dimana s = luas permukaan bola =  d2 dan d 3 v = volume bola = 6 ; untuk perbandingan bentuk bola rasio perbandingan s/v = 6, semakin asimetris bentuk dari partikel rasio perbandingan akan > 6.  Penetapan Luas Permukaan Serbuk / Granul Metode Adsorpsi Partikel dengan luas permukaan yang besar merupakan adsorben terbaik untuk gas dan solut dari larutan. Penetapan luas permukaan adsorben ditetapkan berdasarkan jumlah gas yang diadsorp oleh permukaan partikel mengikuti type II Isotherm atau sesuai persamaan BET : 𝑝 1 𝑏−1 𝑝 = + 𝑉 (𝑝𝑜 − 𝑝) 𝑉𝑚𝑏 𝑉𝑚𝑏𝑝𝑜 Dimana : V : volume gas teradsorp per gram partikel dalam cm3 p : tekanan atmosfer po = tekanan uap jenuh gas N2 b : konstanta perbedaan panas antara adsorben & adsorbat Vm : Volume gas N2 di setiap 1 g serbuk saat monolayer Penetapan Luas Permukaan Serbuk / Granul  Penetapan Luas Permukaan Serbuk / Granul Metode Permeasi Udara Prinsipnya semakin luas permukaan serbuk, Sw akan semakin besar tahanan aliran udara. Pada kenyataannya tahanan aliran udara bergantung pada (a) derajat pengempaan dari partikel dan (b) irreguler kapiler. Fenomena ini diuraikan dalam persamaan Kozeny – Carman : Dimana : A : daerah serbuk yang dilewati udara 𝜺 : porositas K : konstanta irreguler kapiler Penetapan Luas Permukaan Serbuk / Granul Evaluasi Distribusi Ukuran Partikel Cara seperti dalam mikromeritik di Farfis 2  Evaluasi Distribusi Ukuran Partikel Standar Amerika Standar Tyler Mikron Mesh Mikron Mesh Mikron Mesh Mikron Mesh 5560 3½ 500 35 5613 3½ 495 32 4760 4 420 40 4699 4 417 35 4000 5 350 45 3965 5 351 42 3360 6 297 50 3327 6 295 48 2830 7 250 60 2794 7 246 60 2380 8 210 70 2362 8 208 65 2000 10 177 80 1651 10 175 80 1680 12 149 100 1397 12 147 100 1410 14 125 120 1168 14 124 115 1190 16 105 140 991 16 104 150 Skala Standar Tyler didasarkan pada 1000 18 88 170 883 20 88 170 ukuran lubang (0,0029") pada kasa yang 840 20 74 200 701 24 74 200 mempunyai 200 lubang pada setiap inci, 710 25 62 230 589 28 yaitu 200-mesh. 590 30 53 270 44 325 Skala Standar Amerika yang dianjurkan 37 400 oleh Biro Standar Nasional umumnya menggunakan perbandingan √2, tetapi didasarkan pada lubang 1 mm (18-mesh).  Klasifikasi serbuk berdasarkan derajat halus (menurut Fl IV) Simplisia Nabati & Hewani Bahan Kimia Batas Derajat Batas Derajat Klasifikasi Nomor Halus 2) Nomor Halus 2) Serbuk Serbuk1) No. Serbuk1) No. % Pengayak % Pengayak Sangat 8 20 60 - - - Kasar Kasar 20 40 60 20 60 40 Setengah 40 40 80 40 60 60 Kasar Halus 60 40 100 80 60 120 Sangat 80 100 80 120 100 120 Halus Keterangan : 1)Semua partikel serbuk melalui pengayak dengan nomor nominal tertentu 2)Batas persentase yang melewati pengayak dengan ukuran yang telah ditentukan  Karakterisasi Aliran Serbuk Penentuan karakter aliran serbuk dapat dilakukan : Metode tidak langsung (indirect methods)  Pengukuran sudut istirahat (angle of repose)  Shear cell method  Penentuan kerapatan ruah (bulk densityi) dan kerapatan mampat (tap density)  Critical Orifice Diameter Metode langsung (direct methods)  Laju alir dari corong (Hopper flow ratei)  Perekaman dengan flowmeter Pengukuran sudut istirahat  Pengukuran sudut istirahat Penafsiran :  = 25-300 : granul sangat mudah mengalir  = 30 -380 : granul mudah mengalir  > 380 : granul kurang mengalir.  Metode Corong Prosedur: Sejumlah 100 g granul dimasukkan ke dalam corong dengan ukuran tertentu. Corong digetarkan sampai seluruh granul mengalir keluar dari lubang corong. Baca waktu yang diperlukan untuk mengalirkan seluruh granul keluar dari corong. Penafsiran Hasil: Aliran granul baik jika waktu yang diperlukan untuk mengalirkan 100 g granul ≤ 10 detik Kohesifitas dan sudut istirahat  Shear cell method Consists of a base (1), a shearing ring on the base (2)and a shearing lid (3) with a loading bracket (4) and a pin (5) attached to it. Vertical load is applied to the lid by means of a weight hanger (6) with standard weights (7) on it. A horizontal force is applied to the bracket by a mechanically driven measuringstem (8). The results of shear tests are generally expressed in terms of stresses. As the cells are loaded by weights and recorder gives force values, the corresponding stress values is calculated by considering the cross-sectional area of shear cell. Shear cell method Shear cell method Bulk density & Tap density Hausner ratios = Df /D0 Mudah mengalir 1,2 Sulit mengalir 1,6 Carr Index H = 14 + 2 mm W = 300 per mnt U1 =500x U2 = 750x ΔU < 2%  ≠ U3 = 1200x Kerapatan Sejati (True Density) (b  a)  BJ cairan_ pendispersi BJ sejati  (b  d )  (a  c) a = bobot piknometer kosong b = bobot piknometer + 1 g granul c = bobot piknometer + 1 g granul + cairan pendispersi (paraffin cair) d = bobot piknometer + cairan pendispersi  Critical Orifice Diameter Critical orifice diameter is a direct measure of powder cohesion and arch strength since: where r is the particle radius and x is the orifice radius where F' is the angle of form, which is the obtuse angle between the contracting powder dome and the horizontal, and tan 𝝓 is a coefficient of friction Kandungan Lembab ( ) berat air dalam sampel % LOD   100 % berat seluruh sampel basah  Disolusi Partikel Disolusi partikel digunakan untuk mempelajari faktor yang mempengaruhi disolusi dari ukuran partikel, area permukaan, dan pencampuran dengan eksipien. Lebih dianjurkan wadah disolusi berbentuk silinder ALAT 1 6.3 mm hingga 6.5 mm dengan dasar setengah bola, tinggi 160 mm atau 9.4 mm hingga 10.1 mm hingga 175 mm, diameter 98 mm hingga 106 mm dan kapasitas nominal 1000 ml. Jarak antara dasar bagian dalam wadah dan Lubang berdiameter 2.0 mm keranjang adalah 25 mm  2 mm. Per penahan yang 5.1 mm+ - 0.5 mm ujungnya melekuk 120° 20.2 mm+ - 0.1 mm Diameter luar kasa 22.2 mm+ - 1.0 mm 27.0 mm + - 1.0 mm Kasa dengan bagian sambungan dipatri, 36.8 mm + berukuran 40 mesh & - 3.0 mm 40 mesh, diameter 0.254 mm (0.01 inchi dengan bagian luar 0.015 inchi): bila kasa dinyatakan berukuran 20 mesh, Catatan - Pada keadaan pergunakan 20 mesh & keranjang terpasang, bila 20 mesh (0.016 inchi berputar pada sumbu E, dengan bagian luar pergeseran maksimum yang 0.034 inchi). diperkenankan pada titik A adalah+ - 1.0 mm 25.4 + - 3.0 mm 25.4 + - 3.0 mm Gambar 3.19 Pengaduk Bentuk Keranjang  Disolusi Partikel ALAT 2 Jarak 25 mm  2 mm antara daun dan diameter sebelum penyalutan 9.4 mm hingga 10.1 mm bagian dalam dasar wadah dipertahankan selama pengujian berlangsung. Agar tak mengapung bahan yang diuji dibungkus gulungan kawat berbentuk Catatan: (1). Batang dan daun terbuat dari baja tahan karat berukuran 303 atau yang setara spiral. (2). Bila alat berputar pada sumbu E, besarnya A dan B tidak boleh menyimpang lebih dari 0.5 mm Radius 41.5 mm 35.8 mm A 19.0 mm + - 0.5 mm B 42.0 mm 4.0 mm+ - 1.0 mm 74.0 mm hingga 75.00 mm Gambar 3. 20 Pengaduk Bentuk Dayung  Persyaratan Sediaan Padat TABLET Suatu tablet harus memenuhi kriteria sebagai berikut : Harus mengandung zat aktif dan non aktif yang memenuhi persyaratan; Harus mengandung zat aktif yang homogen dan stabil; Keadaan fisik harus cukup kuat terhadap gangguan fisik/mekanik; Keseragaman bobot dan penampilan harus memenuhi persyaratan; Waktu hancur dan laju disolusi harus memenuhi persyaratan; Harus stabil terhadap udara dan suhu lingkungan; Bebas dari kerusakan fisik; Stabilitas kimiawi dan fisik cukup lama selama penyimpanan; Zat aktif harus dapat dilepaskan secara homogen dalam waktu tertentu; Tablet memenuhi persayaratan Farmakope yang berlaku.  Persyaratan Sediaan Padat Kapsul Suatu kapsul memiliki kriteria sebagai berikut : Bentuk menarik dan praktis Tidak berasa sehingga bias menutupi rasa dan bau dari obat yang kurang enak Mudah ditelan dan cepat hancur/larut di dalam perut, sehingga bahan cepat segera diabsorpsi (diserap) usus. Dapat diberikan dengan kombinasi dari bermacam-macam bahan obat dan dengan dosis yang berbeda-beda sesuai kebutuhan seorang pasien Beberapa tidak memerlukan bahan penolong seperti pada pembuatan pil atau tablet yang mungkin mempengaruhi absorbsi bahan obat  Evaluasi Kualitas Tablet Official Standard Non-Official Standard 1. Microbiological contaminant 1. Moisture content limit 2. Hardness 2. Dissolution 3. Performance (smell, colour, 3. Friability taste) 4. Abrassion 4. Drug Stability on formula & 5. Size uniformity packaging 6. Weight uniformity 5. Photostability 7. Content uniformity 8. Dessintegration time  Evaluasi Kualitas Tablet  Organoleptis Meliputi penampilan tablet, cacat fisik, bau dan rasa  Keseragaman Bentuk  Diameter (tidak lebih dari 3 x tebal tablet dan tidak kurang dari 11/3 x tebal tablet)  Ketebalan (perbedaan < 5%)  Evaluasi Kualitas Tablet  Keseragaman Sediaan  Hitung bobot rata-rata tiap tablet dari 20 tablet, tidak boleh lebih dari dua tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih besar dari harga yang ditetapkan kolom A, tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih dari harga yang ditetapkan kolom B.  Jika tidak mencukupi 20 tablet dapat digunakan 10 tablet, tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata- rata yang ditetapkan. Tabel Toleransi Penyimpangan Berat untuk Tablet (FI IV, 1995) Bobot rata-rata Penyimpangan bobot rata-rata dalam % A B 25 mg atau kurang 15 % 30 % 26 mg s/d 150 mg 10 % 20 % 151 mg s/d 300 mg 7,5 % 15 % lebih dari 300 mg 5 % 10 %  Evaluasi Kualitas Tablet  Keseragaman Bobot  Hitung bobot rata-rata tiap tablet dari 20 tablet, lalu bandingkan berat tiap tablet dengan berat rata-rata. Tidak lebih dari 2 tablet yang beratnya di luar batasan persentase, tidak satu pun tablet yang beratnya lebih dari 2 kali batasan persentase yang diizinkan. Tabel Toleransi Penyimpangan Berat untuk Tablet yang Tidak Disalut (USP 36) Berat Rata-rata Tablet Perbedaan Persentase Maksimum (mg) yang Diperkenankan 130 atau kurang 10 130 – 324 7,5 lebih dari 324 5  Evaluasi Kualitas Tablet  Keseragaman Sediaan Keseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari dua metode, yaitu  keseragaman bobot atau  keseragaman kandungan  Persyaratan Keragaman Bobot dapat diterapkan pada produk kapsul lunak berisi cairan, atau produk yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih dari bobot dalam satuan sediaan. Keseragaman dari zat aktif lain, jika ada dalam jumlah lebih kecil, ditetapkan dengan persyaratan Keseragaman Kandungan.  Evaluasi Kualitas Tablet Untuk penetapan keseragaman sediaan dengan cara keragaman bobot, pilih tidak kurang dari 30 satuan, dan lakukan sebagai berikut untuk sediaan yang dimaksud TABLET TIDAK BERSALUT. Timbang seksama 10 tablet, satu per satu, dan hitung bobot rata-rata. Dari hasil Penetapan Kadar, yang diperoleh seperti yang tertera dalam masing-masing monografi, hitung jumlah zat aktif dari masing-masing dari 10 tablet, dengan anggapan zat aktif terdistribusi homogen. KAPSUL KERAS. Timbang seksama 10 kapsul, satu per satu, beri identitas tiap kapsul. Keluarkan isi tiap kapsul dengan cara yang sesuai. Timbang seksama tiap cangkang kapsul kosong, dan hitung bobot netto dari isi tiap kapsul dengan cara mengurangkan bobot cangkang kapsul dari masing-masing bobot kapsul. Dari hasil penetapan kadar , seperti tertera pada masing-masing monografi, hitung jumlah zat aktif dalam tiap kapsul, dengan anggapan bahwa zat aktif terdistribusi secara homogen. Catatan : contoh lain dari satuan uji dapat diambil dari batch yang sama untuk Penetapan Kadar  Evaluasi Kualitas Tablet Untuk penetapan keseragaman sediaan dengan cara keragaman bobot, pilih tidak kurang dari 30 satuan, dan lakukan sebagai berikut untuk sediaan yang dimaksud KAPSUL LUNAK. Tetapkan bobot netto isi tiap kapsul sebagai berikut. Timbang seksama 10 kapsul utuh satu persatu untuk memperoleh bobot kapsul, beri identitas tiap kapsul. Kemudian buka kapsul dengan alat pemotong bersih da kering yang sesuai seperti gunting atau pisau yang tajam, dan keluarkan isi dan cuci dengan pelarut yang sesuai. Biarkan sisa pelarut menguapdari cangkang kapsul pada suhu kamar dalam waktu kurang lebih 30 menit, lakukan pencegahan terhadap penarikan atau kehilangan lembab. Timbang cangkang kapsul, dan hitung bobot netto isi kapsul. Dari hasil penetapan kadar seperti yang tertera pada masing-masing monografi, hitung jumlah zat aktif dalam tiap kapsul, dengan anggapan zat aktif terdistribusi homogen. SEDIAAN PADAT DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL DAN SEDIAAN PADAT STERIL UNTUK PARENTERAL. Lakukan seperti yang tertera pada Kapsul keras menggunakan tiap satuan dengan cara seperti tertera dalam uraian tersebut. Catatan : contoh lain dari satuan uji dapat diambil dari batch yang sama untuk Penetapan Kadar  Evaluasi Kualitas Tablet Keseragaman Kandungan Untuk penetapan keseragaman sediaan dengan penetapan kadar tiap satuan, pilih tidak kurang dari 30 satuan dan lakukan sebagai berikut untuk bentuk sediaan yang dimaksud. TABLET TIDAK BERSALUT DAN BERSALUT, KAPSUL KERAS DAN LUNAK, SUPPOSI- TORIA, SISTEM TRANSDERMAL, SUSPENSI DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL, INHALASI BERTEKANAN DENGAN DOSIS TERUKUR, SEDIAAN INHALASI DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL, DAN SEDIAAN PADAT (TERMASUK SEDIAAN PADAT STERIL) DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL.  Tetapkan kadar 10 satuan satu per satu seperti tertera pada Penetapan Kadar dalam masing-masing monografi, kecuali dinyatakan lain dalam uji Keseragaman kandungan.  Evaluasi Kualitas Tablet Keseragaman Kandungan Bila prosedur khusus disebutkan untuk uji Keseragaman Kandungan dalam masing-masing monografi, lakukan koreksi seperlunya terhadap hasil uji yang diperoleh sebagai berikut : 1. Buat campuran contoh dari sejumlah satuan sediaan yang cukup untuk memberikan jumlah contoh yang tercantum dalam Penetapan Kadar dalam masing-masing monografi ditambah jumlah yang dibutuhkan untuk prosedur khusus dalam uji Keseragaman Kandungan dalam monografi dengan menggerus halus tablet atau mencampur isi kapsul atau suspensi atau bahan padat dalam wadah dosis tunggal untuk memperoleh campuran homogen. Jika tidak diperoleh campuran homogen dengan cara ini, gunakan pelarut yang sesuai atau prosedur lain untuk membuat larutan berisi semua zat aktif; dan gunakan sejumlah alikot yang sesuai dari larutan ini untuk prosedur yang tertera.  Evaluasi Kualitas Tablet Keseragaman Kandungan 2. Lakukan penetapan kadar secara terpisah, ukur seksama sejumlah campuran contoh dari kapsul atau tablet atau suspensi atau inhalasi atau bahan padat dalam wadah dosis tunggal, keduanya (a) seperti yang tertera dalam Penetapan Kadar dan (b) menggunakan prosedur khusus yang tertera dalam Keseragaman Kadar dalam monografi. 3. Hitung bobot zat aktif setara dengan rata-rata satu satuan sediaan dengan (a) menggunakan hasil uji yang diperoleh pada prosedur Penetapan Kadar dan (b) dengan menggunakan hasil uji yang diperoleh dari prosedur khusus.  Evaluasi Kualitas Tablet Keseragaman Kandungan 4. Hitung faktor koreksi F, dengan rumus : A F= P Dimana : A adalah bobot zat aktif setara dengan satu satuan sediaan rata- rata diperoleh dari prosedur Penetapan Kadar; P adalah bobot zat aktif setara dengan satu satuan sediaan rata-rata yang diperoleh dari prosedur khusus. (100 A −P ) Jika > 10 A Penggunaan faktor koreksi tidak absah. 5.Koreksi yang absah dapat digunakan hanya jika F tidak kurang dari 1,03 juga tidak lebih dari 1,10 atau tidak kurang dari 0,900 juga tidak lebih dari 0,970 atau jika F antara 0,970 dan 1,030 tidak diperlukan koreksi. 6.Jika F terletak antara 1,03 dan 1,10 atau antara 0,900 dan 0,970 hitung bobot zat aktif dalam tiap satuan sediaan dengan mengalikan tiap bobot yang diperoleh menggunakan prosedur khusus dengan F.  Evaluasi Kualitas Tablet Keseragaman Kandungan Kriteria Penerimaan TABLET (BERSALUT ATAU TIDAK BERSALUT), SUPOSITORIA, SUSPENSI DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL, BAHAN PADAT (TERMASUK BAHAN PADAT STERIL) DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL, DAN BAHAN PADAT STERIL UNTUK PARENTERAL. Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan kesera- gaman dosis dipenuhi, jika jumlah zat aktif dalam masing-masing dari 10 satuan sediaan seperti yang ditetapkan dari cara Keragaman Bobot atau Keseragaman Kandungan terletak antara 85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0%. Jika kedua kondisi tidak dipenuhi, lakukan uji 20 satuan tambahan. Persyaratan dipenuhi jika tidak lebih dari 1 satuan dari 30 terletak di luar rentang 85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan tidak ada satuan yang satuan terletak di luar rentang 75,0% hingga 125,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif dari 30 satuan sediaan tidak lebih dari 7,8%.  Kekerasan Tablet Untuk menguji kekerasan tablet apakah cukup kuat mengalami tekanan mekanik saat pengemasan, pengiriman maupun penanganan oleh konsumen. Unit pengukuran : N (newton)  9,87 N = 1 kg atau kilopound (kp)  285.75mm inside Dia. 130.88mm drop height 10.08mm Dia. 6.35+1.14mm 25.4mDia. thick 304.8+ 1.52mm Dia. Drum berdiameter dalam 285 mm; 38.99+.38 mm tebal 39 mm, terbuat dari polimer sintetik yang transparan (misalnya acrylic) dengan bagian dalam licin Drum diputar pada porosnya dengan kecepatan  25 rpm. Dengan  demikian tablet akan bergulir dan 010. 08mm jatuh pada ketinggian  130 mm. 010.08mm 0200mm 0212mm Friability & Abrasi 24.5mm   Wo  f  100.1    W  Dimana : W0 = berat tablet awal W = berat tablet akhir nilai f = nilai abrasi 0,8 sampai 1,0% dinyatakan sebagai batas tertinggi yang dapat diterima  Umumnya uji ini diputar dulu sekali. Jika tablet retak, belah atau pecah sebelum berguling, sampel tidak boleh diuji.  Untuk tablet < 650 mg, tablet tersebut disimpan pada alat sebanyak hingga berat tablet mencapai 6,5 g. Untuk tablet dengan berat > 650 mg, tablet tersebut disimpan pada alat sebanyak 10 tablet.  Bila hasilnya meragukan atau kehilangan beratnya lebih besar dari 1%, pengujian diulangi sebanyak 2 kali dan tentukan rata-rata dari 3 kali pengujian. Maksimum kehilangan berat tidak lebih dari 1% dari berat tablet sebelum diuji, adalah dianggap memenuhi untuk kebanyakan tablet Friability & Abrasi  Beberapa faktor yang mempengaruhi peningkatan kerapuhan tablet :  kandungan lembab  desain bentuk tablet (tablet bikonkaf yang sangat cembung)  tablet khusus seperti tablet kunyah, effervescent (dikemas khusus)  porositas dan kompresibilitas Friability & Abrasi  Waktu Hancur Uji ini dimaksudkan untuk menentukan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera dalam masing-masing monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet atau kapsul digunakan sebagai tablet hisap atau dikunyah atau dirancang untuk pelepasan kandungan obat secara bertahap dalam jangka waktu tertentu atau melepaskan obat dalam dua periode berbeda atau lebih dengan jarak waktu yang jelas di antara periode pelepasan tersebut. Uji waktu hancur tidak menyatakan bahwa sediaan atau bahan aktifnya terlarut sempurna. Sediaan dinyatakan hancur sempurna bila sisa sediaan, yang tertinggal pada kasa alat uji merupakan masa lunak yang tidak mempunyai inti yang jelas, kecuali bagian dari penyalut atau cangkang kapsul yang tidak larut.  B The figures are in mm C A Alat terdiri atas : View suatu rangkaian keranjang, 8.8 - 9.2 from above 9.4 0.2 gelas piala berukuran 1000 ml, 2.6 0.1 termostat untuk memanaskan cairan 6 E media antara 35 hingga 39 dan 1.6.8 alat untuk menaikturunkan keranjang 1.8 -2 dalam cairan media pada frekuensi 1.0 Side view yang tetap antara 29 kali hingga 32 2.0 2.6 0.1 2.6 0.1 20.7 - 23 kali per menit melalui jarak tidak 9.5 0.15 kurang dari 5,3 cm dan tidak lebih dari 1.8 1.6 1.8 20.7 0.15 Sketch 5,7 cm. from above Rangkaian keranjang : terdiri atas 6 tabung transparan yg kedua ujungnya F terbuka, masing-masing dengan panjang Disks 7,75 cm  0,25 cm,  dlm  2 mm, tabung-tabung ditahan pada posisi verti- C kal oleh dua lempeng plastik, masing-ma- A. Plastic plate B. Acid resistant wire gauge sing   24 mm dan berjarak sama dari D pusat lempengan maupun antara lubang openings: 1.8 – 2.2 mm C. Glass tube D. Bold and Nut E. Thermometer hole F. Central shaft satu dg lainya. Pada permukaan bawah lempengan dipasang SS 10 mesh nomor 23 (0,025 inci). Basket-rack  Waktu Hancur Cakram. Tiap tabung mempunyai cakram berbentuk silinder dengan perforasi, tebal 9,5 mm  0,15 dan diameter 20,7 mm  0,15 mm. Cakram dibuat dari bahan plastik transparan yang sesuai, mempunyai bobot jenis antara 1,18 hingga 1,20. Terdapat lima lubang berukuran 2 mm yang tembus dari atas ke bawah, salah satu lubang melalui silinder, sedangkan lubang lain paralel terhadapnya dengan radius jarak 6 mm. Pada sisi silinder luasnya 1,60 mm persegi dan pada bagian atas silinder lebar 9,5 mm dan dalam 2,55 seluruh permukaan cakram licin. Tablet tidak bersalut. Media : air bersuhu 37  2C, kecuali dinyatakan menggunakan cairan lain dalam masing-masing monografi. Pada akhir batas waktu seperti yang tertera dalam monografi, angkat keranjang dan amati semua tablet, semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12 tablet lainnya ; tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna.  Waktu Hancur Tablet bersalut bukan enterik. Media : cairan lambung buatan LP bersuhu 37  2C, Setelah alat dijalankan selama 30 menit, angkat keranjang dan amati semua tablet. Bila tablet tidak hancur sempurna, ganti dengan cairan usus buatan LP bersuhu 37  2C dan teruskan pengujian hingga jangka waktu keseluruhan, termasuk pencelupan dalam air dan cairan lambung buatan LP adalah sama dengan batas waktu yang dinyatakan dalam masing- masing monografi ditambah 30 menit, angkat keranjang dan amati semua tablet, semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12 tablet lainnya ; tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna. Tablet bersalut enterik. Media : cairan lambung buatan LP bersuhu 37  2C, jalankan tanpa cakram selama 1 jam, angkat keranjang dan amati semua tablet tidak hancur. Ganti dengan cairan usus buatan LP bersuhu 37  2C, jalankan dengan cakram selama 2 jam ditambah dengan batas waktu yang dinyatakan dalam masing-masing monografi, angkat keranjang dan amati semua tablet, semua tablet harus hancur sempurna.  Waktu Hancur Kapsul gelatin keras. Lakukan pengujian dengan prosedur seperti yang tertera pada Tablet tidak bersalut, tanpa menggunakan cakram. Sebagai pengganti cakram digunakan suatu kasa berukuran 10 mesh seperti yang diuraikan pada rangkaian keranjang, kasa ini ditempatkan pada permukaan lempengan atas dari rangkaian keranjang. Amati kapsul dalam batas waktu yang dinyatakan dalam masing-masing monografi, semua kapsul tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12 kapsul lainnya; tidak kurang 16 dari 18 kapsul yang diuji harus hancur sempurna. Kapsul gelatin lunak. Lakukan pengujian dengan prosedur seperti yang tertera pada Kapsul gelatin keras.  kd “Batas Kecepatan Disolusi” kd ka ke D Xg C, Vc Disolusi Absorpsi Xc Eliminasi Lokasi Absorpsi Kompartemen Pusat (gi-tract) (blood circulation) Diagram disolusi dan absorpsi dari sediaan padat menuju sirkulasi darah Biopharmaceutic Classification System (BCS) Permeability Quadrant 1 Quadrant 2 High Permeability High Permeability Solubility High Solubility Low Solubility Quadrant 3 Quadrant 4 Low Permeability Low Permeability High Solubility Low Solubility Batas Kelarutan dan Permeabilitas  Kelarutan tinggi : rasio dosis tertinggi (dalam mg) terhadap kelarutan (mg/ml) dalam medium air pH 1,2 – 6,8 pada suhu 37oC, kurang dari 250 ml  Permeabilitas (zat aktif) dalam usus tinggi, absorpsi pada manusia > 85% dibanding dosis intravena dari pemban- dingnya Batas Kecepatan Disolusi Disolusi sangat cepat : Jika > 85% zat aktif yang tertera pada etiket melarut dalam waktu < 15 menit dengan alat basket pada 100 rpm atau alat dayung pada 50 rpm dalam volume < 900 ml di media pH 1,2 ; 4,5 ; 6,8 Disolusi cepat : idem di atas hanya waktunya 30 menit FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI DISOLUSI OBAT A.FAKTOR TEKNOLOGI B. FAKTOR FORMULASI C. FAKTOR ZAT AKTIF D. FAKTOR LINGKUNGAN UJI DISOLUSI FAKTOR TEKNOLOGI  Gaya Kompresi dan Porositas (pada sed. Tablet)  Gaya kompresi yang makin besar akan menaikkan suhu selama kompresi. Kenaikkan suhu akan mencairkan lubrikan lemak, sehingga menyalut partikel zat aktif dengan suatu selaput hidrofob sehingga dapat menghambat pembasahan dan disolusi.  Pori merupakan saluran masuk air, makin kecil porositas makin lama proses pembasahan sehinga menghambat disolusi. Jadi harus dicari porositas yang optimal yakni tidak terlalu kecil supaya air dapat masuk ke pori, tetapi tidak terlalu besar karena akan menyebabkan mekanisme penggembungan yang dapat menolak dinding pori.  Jenis Mesin Tablet Homogenitas tekanan punch atas dan bawah harus dijaga, karena akan mengakibatkan kekerasan yang berbeda.  Metoda Pabrikasi Metode yang dipakai (granulasi basah, kering, kempa langsung) akan mempengaruhi kecepatan pelepasan, sifat pembasahan, rekristalisasi bentuk amorf zat aktif dan lain-lain. FAKTOR FORMULASI  Zat Pengisi Zat pengisi yang bersifat adsorban (terutama utk zat aktif berkadar kecil) dapat memperlambat pelepasan. Ada juga zat pengisi yang dapt membuat tablet menjadi keras.  Zat Pengikat  Zat pengikat larut air akan meningkatkan viskositas cairan disolusi sehingga menghalangi penetrasi cairan media ke dalam tablet.  Bila Pengikat digunakan >>> akan menghambat proses pecahnya tablet.  Zat Disintegran Dapat meningkatkan waktu pecahnya tablet sehingga meningkatkan kecepatan disolusi.  Zat Lubrikan Pada umumnya zat ini besifat hidrofob sehingga dapat menghalangi pembasahan dan disolusi zat aktif. FAKTOR ZAT AKTIF  Ukuran Partikel Ukuran partikel > sehingga kec. Disolusi makin >>>  Kelarutan Zat Aktif Kelarutan zat aktif berkaitan dengan C sat. Jika Csat besar maka kec. disolusi >>>. FAKTOR LINGKUNGAN UJI DISOLUSI  Pengadukan Kecepatan Pengadukan berbanding lurus dengan tetapan kec. Disolusi K = N N adalah Kecepatan pengadukan)  Sifat Media Disolusi  pH  Suhu  Viskositas  Tegangan permukaan  PERALATAN UJI DISOLUSI (Menurut Farmakope IV 1995) Alat Tipe 1  Wadah, berbentuk silinder dengan dasar setengah bola, tinggi 160-175 mm, diameter dalam 98-106 mm, kapasitas nominal 1000 ml. Pd bagian atas dpt digunakan suatu penutup yg pas utk mencegah penguapan media. Wadah tercelup pada waterbath 37±0,5oC  Batang Logam dan keranjang, terbuat dari baja tahan karat tipe 316. (Penyimpangan 2 mm dr sumbunya)  Kasa berukuran 40 mesh.  Jarak antara dasar bagian dalam wadah dan keranjang adalah 25 mm ± 2 mm.  Sediaan dimasukkan ke dalam keranjang yang kering pada tiap awal pengujian  ……..PERALATAN UJI DISOLUSI Alat Tipe 2  Sama dengan tipe 1, tetapi pengaduk yang digunakan berupa dayung yang terdiri dari daun dan batang sebagai pengaduk.  Jarak antara dasar bagian dalam wadah dan alat dayung adalah 25 mm ± 2 mm.  Sediaan dibiarkan tenggelam ke dasar wadah sebelum dayung mulai berputar  Bagaimana kalau sediaannya mengapung ??? Dissolution apparatus : Dissolution apparatus : UJI KESESUAIAN ALAT  Lakukan pengujian masing-masing alat menggunakan 1 tablet Kalibrator Disolusi FI jenis disintegrasi dan 1 tablet Kalibrator Disolusi FI jenis bukan disintegrasi sesuai dengan kondisi percobaan yang tertera. Alat dianggap sesuai bila hasil yang diperoleh menunjukkan kesesuaian dengan sertifikat dari kalibrator yang bersangkutan. Pengambilan Cuplikan  Pengambilan Cuplikan / sample dilakukan pada pertengahan antara permukaan Media disolusi dan bagian atas dari keranjang berputar atau daun dari alat dayung, tidak kurang 1 cm dari dinding wadah. Grafik Profil Disolusi INTERPRETASI HASIL UJI DISOLUSI  Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan dipenuhi bila jumlah zat aktif yang terlarut dari sediaan uji sesuai dengan tabel penerimaan.  Lanjutkan pengujian sampai tiga tahap kecuali bila hasil pengujian memenuhi tahap S1 atau S2.  Harga Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut seperti yang tertera dlm masing-masing monografi, dinyatakan dalam persentase kadar pada etiket  Angka 5% dan 15% dalam tabel adalah persentase kadar pada etiket, dengan demikian mempunyai arti yang sama dengan Q. TABEL PENERIMAAN TAHAP Jumlah Kriteria Penerimaan yang diuji S1 6 Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q + 5% S2 6 Rata-rata dari 12 unit (S1+S2) adalah sama dengan atau lebih besar dari Q dan tidak ada satu unit sediaan yang lebih kecil dari Q – 15% S3 12 Rata-rata dari 24 unit (S1+S2+S3) adalah sama dengan atau lebih besar dari Q, tidak lebih 2 unit sediaan yang lebih kecil dari Q – 15% dan tidak satu unit pun yang lebih kecil dari Q - 25%. Apakah Uji Disolusi dapat menjamin ? Belum dapat menjamin Terbukti disolusi yang setara pada suatu kondisi menghasilkan kadar obat dalam darah yang tidak setara. Uji disolusi dapat menggantikan uji bioekivalensi jika ada korelasi in-vitro – in-vivo (IVIVC) yang baik. In-vitro – In-vivo Correlation Setidaknya ada 3 batch berbeda untuk pengujian in-vivo maupun in-vitro Jika masing-masing batch memperlihatkan perbedaan pada penampilan in-vivo, maka kondisi pengujian in-vitro dapat dimodifikasikan menyesuaikan dengan data in-vivo agar tercapai in-vitro – in-vivo (IVIVC) yang baik Jika tidak terdapat perbedaan pada penampilan in-vivo dari masing-masing batch dan bila penampilan in-vitro memberikan perbedaan, maka dimungkinkan untuk memodifikasi kondisi pengujian agar tercapai penampilan disolusi yang sama dengan batch yang diuji pada in-vivo Faktor Similaritas        100  f250.log     tn   R(t)T(t)  2    1 t1   n  n = jumlah titik sampling R (t) = persen rata-rata zat terlarut pada waktu t untuk sediaan pembanding T (t) = persen rata-rata zat terlarut pada waktu t untuk sediaan uji Uji Disolusi Terbanding (Biowaiver) Uji disolusi pelengkap uji BE yang dilakukan menggunakan batch produk uji dan produk pembanding yang dinyatakan bioekivalen Dinyatakan dalam profil disolusi yang memberikan hasil similar Jika tidak memberikan yang similar (diskriminatif), data dalam beberapa kondisi uji disolusi dapat disampaikan. Persyaratan Uji Disolusi Terbanding 3 macam medium : pH 1,2 larutan HCl; dapar sitrat pH 4,5; dapar fosfat pH 6,8 Waktu : 10, 15, 30, 45, 60 menit Jumlah unit 12 Pengadukan : dayung 50 rpm basket 100 rpm (Pedoman Uji Bioekivalensi BPOM)  Kriteria Sediaan Obat yang mengikuti Biowaiver menurut HHS–FDA (WHO, working document QAS/04.109/Rev.1) Should contain a class 1 substance  BCS classification system (class Should be rapidly dissolving, I, class II weak acid, class III); meaning it should be release at  Risk assessment; least 85% of its content in 30  Dissolution requirement minute in three different buffers  Excipient considerations Should not contain excipient which could influence the absorption of the drug Should not contain a drug with a (Kriteria ini dinyatakan dalam narrow therapeutic index Pedoman Uji Bioekivalensi, kecuali risk assessment dan Should not be designed to be pertimbangan excipient) absorbed from the oral cavity Berbagai Permasalahan Uji Disolusi  Pemeliharaan alat/kalibrasi  Proses penyaringan  Baku pembanding dan perhitungan  Metode analisis dan interferensi bahan pembantu  Larutan dapar baku sudah kadaluarsa  Ada obat yang belum ada monografinya  Ketiadaaan korelasi