Arzneiformen PDF

Arzneiformen Feste Arzneiformen Puder=Pulver zur kutanen Anwendung Einteilung: Es gibt Fettpuder, Kühlpuder, Adstringierendes Puder, Schmerz- und Juckreizstillendes Puder als Rezeptur. Oder als Fertigarzneimitteln: desinfizierendes Puder, Antibiotisches Puder, antimykotisches Puder. Sie haben den Nachteil, dass sie keine exakte Dosierung gewährleisten und der Auftrag und auch die kosmetische Akzeptanz als schwierig herausstellt. Anwendung: zur Linderung symptomatischer Beschwerden der Windeldermatitis oder als begleitende Behandlung von Hautinfektionen (zb Pilzinfektion). VT: bei nässenden Wunden wirken sie austrocknend was die Infektion bekämpft und die Reizerscheinungen mildert und sie haben auch eine Gleitmittelfunktion was die Reibung der irritierten Hautstellen vermindert Puder bestehen (neben dem Wirkstoff) aus Grundlage/Füllstoff (da der WS alleine in zu kleiner Menge vorliegt um appliziert zu werden): bei nässenden Wunden nutzt man Stärke (Mais oder Reis), oder weißer Ton bei nicht nässenden Wunden nutzt man Zinkoxid (ZnO, wirkt entzundungshemmend, antimikrobiell, austrocknend) oder Talkum (inert, hygroskopisch, gute Haftfestigkeit, gute Gleiteigenschaften, sterilisierbar, Ölaufnahmend) Und ein Gleitmittel/ Fließregulierungsmittel: Aerosil (=hochdisperses Siliciumdioxid=SiO2, besteht aus kleinen Silikatteilchen, niedrige Dichte, es vermindert die Kontaktfläche zw. den Teilchen, bereits in kleinen Mengen verleiht es gute Fließeigenschaften) ODER Mg-Stearat (C18, schmierige Konsistenz, lange Alkylketten der Stearinsäure) Pharmazeutische Grundoperationen zur Herstellung eines Puders Zerkleinerung: erforderliche Teilchengröße bei Pudern: passende Zerkleinerungsmaschinen: Kolloidmühle (Reibung, Scherrung, 0,5-30µm, Nassmahlung: Dispersion des Gutes in einer Flüßigkeit, in der das Pulver unlöslich ist, für empfindliche Pulver, die durch Wärme zersetzt werden, es reduziert die Wärmeübertragung auf das Gut und die Agglomeration, Kolloid ist ein mehrphasiges System aus kleinen Festkörper die innerhalb eines Dispersionsmedium fein verteilt vorliegen), Mörsermühle (Druck, Reibung, 10-100µm), Luftstrahlmühle (Prall, Reibung, 0,5-100µm, hohe Energieaufwand, Alternative zur Nassmahlung-keine Trocknungsschritte), Kugelmühle (1µm-2mm, niedrige Energieaufwand-gut) Nicht geeignet wären: Walzenbrechermühle (1-10mm), Hammermühle (300µm -2mm) IPK!:der amorphen Feststoffanteil steigt während der Zerkleinerung, daher Kompromiss finden zw. Zerkleinerungszeit und amorphen Anteil finden (amorphen Anteil entsteht während der Zerkleinerung von kristallinen Oberflächen, in dem die kristalline Struktur des WS zerstört wird und unförmige Klumpen nach gewissen Zeit entstehen, es beeinflusst die Hygroskopizität, Lagerstabilität, Fließeigenschaften und Auflösungsgeschw. des Puders; mit REM-Rasterelektronenmikroskopie/IR-Spektroskopie/PXRD=Pulverrefraktometrie untersuch) Trennen: Klassiermethode: Siebturm oder Sieb mit passender max. Maschenweite (hier 90µm, für Teilchen >38µm)->Teilchen die größer als die Maschenweite sind werden zurückgehalten; für Teilchen 38µm); Sedimentationsverfahren(Suspensionen, mit Andreasen Pipette); Streulichtverfahren (für kleinere Probenmengen, 1-1000 µm, langwelliger Licht durch die Probe geschickt->Licht wird von der Oberfläche des Partikels gebeugt=Difraktion); analytische Zentrifugation(für Nano/mikropartikel: 1µm /10-1000nm) Hier durch Siebanalyse (für größere Pulvermengen bis zu 100g): Leermasse der Siebe bestimmen->100g Pulver in das oberste Sieb geben->schließen und 10-20min schütteln-> Masse des Pulvers auf jedem Sieb durch Abwiegen bestimmen->Daten in ein Histogramm auftragen (=relative Häufigkeit ggü. Teilchengröße; visuell sehen wie breit die Streuung ist)-> Partikelgrößenverteilung charakterisieren (meist RRSB Verteilung bei gemahlenen Pulvern) Zuerst müssen wir die relative Häufigkeit und die Summenhäufigkeitsdaten (Summenhäufigkeitswert berechnen mit Werten wie Stichproben, Pulvergröße, Größenklassen, summieren alle Werte) als Prozent der Gesamtpulvermenge berechnen. Die Summenhäufigkeitsdaten werden gegen die Teilchengrößen auf verschiedene Wahrscheinlichkeitsnetze aufgetragen. Einen annähernd linearen Verlauf beobachtet man nur bei der Auftragung auf dem log Wahrscheinlichkeitsnetz*. Auftragung der oberen Klassengrenze gegen die relative Häufigkeit zeigt, dass das Pulver unimodal verteilt ist (=nur 1 Peak). Eine optimale Zerkleinerungszeit und Energieaufwand sollte bei Pulver, die zu einer AF weiterverarbeitet werden, immer eine UNIMODALE Verteilung zeigen (um keine Entmischung von Pulver; zu kurze Zerkleinerung führt zur multimodalen Verteilung, zu lange zu Bildung von amorphem Anteil). Aus dem Histogramm können wir die Lagerparameter ablesen: 1.der Modalwert= Modus=Partikelgröße mit der größten Häufigkeit (den Peak-Wert) 2.die durchschnittliche Größen: D10= Teilchendurchmesser, bei dem die 10% der Partikel kleiner sind, D90=Teilchendurchmesser, bei dem die 90% der Partikel kleiner sind; 4.Median=die Partikelgröße, bei der 50% der Partikel kleiner bzw. größer sind, wir brauchen Summenverteilungskurve zur Bestimmung, Schwerpunkt der Daten 5.Streuparameter=D90/D10-Verhältnis=eine einheitslose Zahl: ob die Partikelgrößen der meisten Partikel eng oder breit um den Mittelwert gestreut sind; geometrische Standardabweichung um den Mittelwert->je größer desto breiter die Streuung Allg: Welche Veteilungsfunktionen gibt es ? (für den Mittelwert brauche ich es zu wissen) - Normalverteilung(=Gauß’sche): bei Prozessen, bei denen Teilchen individuell & vollständig geformt werden (zb. Microfluidics), wenn die Summenverteilung eine Gerade auf einem linearen Wahrscheinlichkeitsnetz bildet. Median=D50=Modus=arithm. Mittelwert=µ= addieren alle Werte einer Gruppe zusammen / die Anzahl der Werte - Lognormale Verteilung: bei Prozessen mit kumulativem Ablauf (Kristallisation, Sprühtrocknung), wenn die Häufigkeit gegen Teilchengröße bei lognormaler Verteilung aufgetragen wird-> schiefe Verteilungskurve, wenn die Häufigkeit gegen die logarithmierte Teilchengröße aufgetragen wird-> symmetrische Verteilungskurve, *eine lognormale Verteilung liegt vor, wenn die Summenverteilung eine Gerade auf einem logarithmierten Wahrscheinlichkeitsnetz bildet; D50-Wert=Modus=Medianwert=geometr. Mittelwert - RRSB-Verteilung (=Weibull-Verteilung): bei gemahlenen Pulvern (=kumulativer Prozess); charakteristische Symmetrie der Kurve, wenn sowohl die Teilchengröße als auch die Häufigkeit logarithmiert werden, bevor sie gegeneinander aufgetragen werden (am häufigsten wird die RRSB-Verteilung angewendet) Einwaage: Präzisionswaage (min. 10g oder 1g) oder Analysenwaage ( Menge an WS bestimmen->die rel. Standardabweichung (Srel%) oder Coefficient of Variation (CV%) berechnen. Srel%=(Mittelwert/Standardabweichung) x 100 -> Srel/CV = je niedriger desto besser; -Carr-Index=Kompressibilitätsfaktor; -Hausnerfaktor=HI= Stampfdichte/ Schüttdichte => man gibt 100g Pulver in ein Messzylinder und schüttet es=Schüttvolumen =>Schüttdichte=100g/Schüttvolumen des Pulverbetts, Stampfdichte: es wird nochmals mechanisch geschüttet->Hohlräume zw. den Teilchen werden vermindert und die Pulverteilchen nehmen eine optimale Packungsdichte im Pulverbett ein->so lange, bis die Volumendifferenz zur vorherigen Messung < 2% ist, gut fließende Pulver zeigen keine großen Unterschiede im Schütt- und Stampfvolumen, wobei schlecht fließende Pulver zeigen signifikant kleineres Stampfvolumen im Vergleich zum Schüttvolumen; viele pharm.Pulver besitzen eine Schüttdichte von ca 0,5 g/mL, Aerosil als Pulver mit großer Porosität: 0,04g/mL -Pulverfeinheit (=Prüfung auf Partikelgröße: Siebanalyse, Mikroskopie, analytische Zentrifugation, Lichtstreuverfahren, Windsichten); -Scheinbare WS-Freisetzung (mit Durchflusszelle: Zellen mit AF befüllt->mit Pumpe Prüfflüssigkeit durch Zellen durchgespült-> Quantifizierung der WS-Menge in der Prüfflüssigkeit + Auftragung gegen die Zeit) + weitere Prüfungen, die von der Anwendung der AF abhängen: Haftfestigkeit (eine bekannte Menge an Puder wird auf 100cm2 Haut gestreut-> Überreste werden weggeblasen -> der an der Haut haftende Puderanteil wird vorsichtig mit Pinsel gesammelt und abgewogen -> der Anteil an haftendem Puder wird bestimmt), Aufsaugvermögen (Enslin-Apparatur: 1g Puder wird in ein Zylinder mir poröser Glasfritte gebracht-> unterhalb der Fritte befindet sich eine entweder mit Wasser oder Öl gefüllte Kammer, die über einen Schlauch mit der Messpipette verbunden ist->die Wassermarke in der Pipette wird am Anfang und am Ende der Inkubation notiert-> die Enslin-Zahl wird ermittelt: W/O = Zeit der max. Aufnahme / Volumen der max. Aufnahme) und Dichtigkeit des Behältnisses (CCI: Container Clearance Integrity, Eintauchen eines geschlossenen Behältnisses in Methylenblaubad) + Stabilitätsprüfungen mit mind. 3 Chargen: WS-Gehalt, FS-Eigenschaften, Wassergehalt/Trocknungsverlust, mikrobielle Stabilität (Puder mit anorgan. Grundlagen wie Talkum bieten kein Nährboden für das Überleben und Wachstum von Keimen, aber bei organischen Grundlagen wie Stärke ist bei erhöhter Luftfeuchtigkeit ein mikrobieller Befall möglich) + Prüfungen unter Stressbedingungen=Stresstests=beschleunigte Stabilitätsuntersuchungen: erhöhte Luftfeuchtigkeit, unter UV-Licht, unterschiedliche Lagerzeiten(0,3,6,9,..Monate), Temperaturzyklen, erhöhte Temperaturen (Feststoffe haben gute chem.Stabilität) Haltbarkeitsfrist: unangebrochene Lagerungszeit, der Zeitraum, in dem ein AM unangebrochen gelagert werden kann (es darf nicht mehr als 10% WS-Verlust stattfinden und keine physikalische Instabilitäten aufweisen) = bei geschl. Pudern bis zu mehrere Jahren Aufbrauchfrist: angebrochene Lagerungszeit, der Zeitraum in dem ein AM nach Anbruch gelagert und verwendet werden kann (nicht mehr als 10% WS-Verlust/Zerfall) zB im Bad problematisch wegen der Luftfeuchtigkeit kann es zu Verklumpung kommen -> Hinweis: Bitte kühl und trocken lagern (vor allem bei MDB wichtig) Pulver zur Einnahme Können entweder direkt in Mund gegeben werden oder in Wasser aufgelöst oder dispergiert werden Primärpackung: bevorzugt ist das Einzeldosisbehältnis aus polyethylenbeschichteten Aluminium in Form von Beutel oder Sachets (bessere Dosierung und hygienische Stabilität als MDB). Mehrdosisbehältnis auch möglich, dann aber Dosierhilfe (Messlöffel) notwendig Hilfsststoffe Alle enthalten Füllstoff (Zucker aufgrund ihrer guten Wasserlöslichkeit und angenehmen Geschmacks zB Lactose, Mannitol, Glucose), Süßstoff (kalorienarm: Aspartam, Sorbitol, Sucrose) und Aromastoffe (zb. Orangenaroma, für Compliance) Bei Bedarf: Fließregulierungsmittel: Aerosil/Mg-Stearat (bei schlechtem Fliessverhalten) Netzmittel: Tenside wie Polysorbat 80 (zur Suspensionsstabilisation, amphiphile Struktur, die lipophile Teile lagern sich an die ungelöste Partikeloberfläche während die hydrophile Gruppe PEGs binden mit Wasser dadurch wird die Teilchenaggregation verhindert), BEI SUSPENSIONEN NACH DEM ABWIEGEN VERMENGEN WS MIT NETZMITTEL: Polysorbate als Netzmittel liegen als viskose Flüssigkeit vor. Der WS soll nach Einwaage also zuerst mit dem Polysorbat angefeuchtet werden und dann wird so lange gemischt, bis es gleichmäßig auf der Pulveroberfläche verteilt ist. Erst dann kommen die restlichen Bestandteile hinzu. Verdickungsmittel: Polymere zB. HPMC=Hypromellose, reduzieren die Sedimentationsgeschw. von suspendierten Teilchen durch Erhöhung der Viskosität der Flüssigkeit durch Ausbildung eines Polymernetzwerks-Stokesches Sedimentationsgesetz= beschreibt die Beziehung zw. Fallgeschwindigkeit und Viskosität der Flüssigkeit->die Geschwindigkeit der Sedimentation ist proportional zum Quadrat des Teilchendurchmessers), Antioxidantien (erhöhen die chem. Stabilität, Ascorbinsäure/alpha-Tocopherol=Vit.E), Puffer (erhöht die chem. Stabilität, wasserfreie citronensäure/natriumdihydrogenphosphat), Konservierungsmittel (Parabene/Na-Benzoat, nötig nur bei MDB zB bei Antibiotikasäften) Herstellung -wie bei Pudern, im Endprodukt müssen alle Bestandteile vollständig gelöst werden Zerkleinern: Pulver sind im AB in der Klasse der feinen Körnergröße, sie sollten daher eine Größe von ca.125- 180µm haben, wenn direkte Einnahme- >Zerkleinerungsmaschinen: Kugel-(1µm- 2mm), Stift-(20-500µm), Scheibenmühle (100µm-5mm) geeignet. Pulver zur Herstellung einer Suspension sollte eine Größe von 90-125µm haben, kleiner, damit es nicht so schnell sedimentiert. Mischgeräte: Schwerkraft-, Schüttel-, Schermischer sorgen durch ihre Gestaltung dafür, dass keine toten Zonen im Mischgerät entstehen und das Pulver im Gerät ständig eine 3D Bewegung ausführt. (WICHTIG: nicht zu viel Pulver: tote Zonen entstehen und daher Inhomogenitäten in der Mischung, zu wenig Pulver: WS-Verlust durch Adhäsion an den Gerätewänden; richtiges Füllvolumen: 30-80% des Fassungsvermögens) Qualitätsprüfungen bei Pulvern zur Einnahme als Lösung in EDB -Gleichförmigkeit der Masse (20 Proben mit AF-Masse 10%, und kein Wert >20% soll vom Mittelwert abweichen); -Gleichförmigkeit des Gehalts (10 Proben, Gehalt mittels HPLC bestimmen); -Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen (prüfen, ob wirklich der Zielgehalt und die Zielmasse erreicht wurde, öffnen von 10 Beuteln und komplettes Entleeren); -Fließverhalten (Böschungswinkel // Carr- Index=Kompressibilitätsindex=Stampfdichte- Schüttdichte/Stampfdichte x 100 // Hausnerfaktor=HI=Stampfdichte/Schüttdichte; wobei Schüttdichte ist Masse/Schüttvolumen des Pulverbetts und Stampfvolumen entsteht wenn man ein ausgeschüttetes Pulver mehrmals mechanisch schüttelt->das Schütteln bewirkt oft eine bessere Packungsdichte im Pulverbett, also Stampfvolumen < Schüttvolumen) Fließverhalten ist abhängig von: Tabelle -Pulverfeinheit (Partikelgröße) -Auflösungsgeschwindigkeit (in 200ml Wasser bei bessere Fließeigenschaften). Vorteile: keine Entmischung der Bestandteile da die WS&HS-Teilchen zusammengeklebt sind, kein Feinstaub->weniger anfällig für WS-Verluste (gut bei gering dosierten WS), geeignet für Patienten mit Schluckbeschwerden, durch Überzüge Kontrolle über WS- Liberationskinetik und WS-Eintritt Man unterscheidet allgemein die Feuchtgranulierung=Nassgranulierung: mit LM (Ethanol oder Wasser=Krustengranulate) oder mit Bindemittel/Klebstofflösung(=Klebstoffgranulate)-> Mischgranulierung, pelletieren, Wirbelschicht, Extrudieren = Aufbau Und die Trockengranulierung mit Druck: Kompaktieren, Zerkleinern oder mit Wärme: Schmelzen, Sprüherstarren, Extrudieren, Zerkleinern = Abbau. Primärpackung: EDB: Beutel oder Sachets aus polyethylenbeschichteten Aluminium MDB: Kunststoffbehältnisse aus high density Polyethylen (HDPE) mit Dosierhilfe (Messlöffel) Hilfsstoffe Füllstoff (Mannitol, Lactose, Sorbitol), Süß- und Aromastoff, Granulierflüssigkeit (bei Feuchtgranulierung, wird während der Herstellung entfernt und erscheint daher oft nicht auf der List der Bestandteile), ggf Granulatklebstoff, Sprengmittel (Brausegranulate), Puffer (NaH2CO3), Chelatoren (Na-Edetat), Gleitmittel, Aerosil zur Feuchtigkeitsschutz Hilfsstoffe für die Krustengranulierung: Lactose, Saccharose oder Sorbitol als Füllstoff und als Geschmackskorrigenzien -> der angelöster WS/HS kristallisiert zw. den Partikeln aus und bildet Feststoffbrücken=Zuckerstoffbrücken -> dann LM dazu und die Partikel kleben sich zusammen=Flüßigkeitsbrücken. Daher solche Granulierflüssigkeit auswählen, der anlöst aber nicht auflöst, für Lactose wäre das Wasser und für Saccharose und Sorbitol, die hydrophil sind, eine Wasser-Ethanol-Mischung. Hilfsstoffe für Klebstoffgranulate: Die Partikelagglomerate werden durch feste Klebstoffbrücken zusammengehalten. HS: Klebstoffe=sehr gut wasserlösliche Polymere wie Stärke, Gelatine, Pektin (alle natürlichen Ursprungs) oder Celluloseetherderivate (HPMC), Carbomer=Polyacrylsäure / Polyvinylpyrrolidon (beide vollsynthetisch). Granulierflüssigkeit ist hier Wasser. Klebstoffgranulate zerfallen langsamer als Krustengranulate. Vergleich: HPMC=Hydroxypropylmethylcellulose=Hypromellose=Celluloseetherderivat: VT: keine Quervernetzung durch Aldehyde, vegetarische/vegane Variante(aus Holz gewonnen, durch Veretherung modifiziert->durch OH-Gruppen gute Wasserlöslichkeit)->daher keine Prüfung auf Viren notwendig, gute mechan. Eigenschaften, geringerer Wassergehalt, eingesetzt als Granulatklebstoff, Verdickungsmittel, Kapselhüllpolymer, Filmüberzug Gelatine=Gemisch aus Polypeptiden, aus Schweineknochen und -haut gewonnen, VT: Erfahrung, zerfällt im Magen in die Granulatteilchen zersprengen und die WS-Partikel schnell freigesetzt werden und sich schneller auflösen (HCO3- + H+ → H2CO3 → CO2 + H20). Fast ausschließlich wird hierfür als Sprengmittel/Brausemittel Citronensäure und Hydrogencarbonat (NaHCO3) verwendet. Sprengmitteln sind Stoffe, die nach Wasserkontakt stark aufquellen und das Pulverbett oder Granulatkorn aufsprengen.Es kann keine wässrige Granulierflüssigkeit benutz werden, da sonst kein brausendes Produkt entsteht, stattdessen nutzt man Ethanol oder Isopropanol. Feuchtgranulierung (Mischgranulierung, Extrudate) 1. Präformulierung (die WS-Eigenschaften werden untersucht, sowie die Polymorphie:IR)-> 2.Zerkleinern (entweder 125-180mikrometer bei gut löslichen WS oder 90-125mikrometer bei schwer löslichen WS->Noyes-Whitney Gleichung=Nernst-Brunner=Diffusionsgleichung= beschreibt die Auflösungsgeschwindigkeit des Feststoffs in einem LM, je kleiner die Teilchengröße desto größer die Oberfläche und desto höher die Auflösungsgeschwindigkeit) dn/dt = -D. A. (dC/dx) dn/dt = Auflösungsgeschwindigkeit einer Stoffmenge (mol s-1) D = Diffusionskoeffizient, Konstante für jedes Molekül (m2 s-1) A = Area, Partikeloberfläche, Oberfläche von dem Pulver (m2) dC=(Cs-Ct) = (Sättigungskonzentration – Konzentration in der Bulkflüssigkeit) =Konzentrationsgradient (mol m-3) dx= h = Diffusionsstrecke durch die ungerührte Schicht (m) -geeignete Zerkleinerungsmaschinen: Scheiben-, Kugel-, Stiftmühle, IPK: Feststoffeigenschaften) -> 3.Trennen/Klassieren (IPK:Korngröße) -> 4.Dosierung der Bulkmengen (Dokumentation)-> 5.Vermengen und Anfeuchten mit Granulierflüssigkeit (IPK: Wassergehalt) -> 6.Extrudieren (entweder durch ein Schüttelsieb passiert= Schüttelgranulate oder durch Extruder gepresst=Pressgranulate)-> 7.Trocknen (mit Infrarot-Strahler, IPK: Feststoffeigenschaften)-> 8.Klassieren ( IPK: Korngröße, Feinanteil, Fließeigenschaften, Abrieb) -> 9.Abfüllung-> 10.Qualitätskontrolle-> Sekundärverpackung/Etikettierung/Freigabe Feuchtgranulierung (Wirbelschichter) 1.Präformulierung(im Labormasstab/in-vitro, Polymorphie: mittels Infrarot-Spektroskopie Prüfung an Feststoffpolymorphe: die Anlöse- und Trocknungsschritte können zur Ausbildung von polymorphen Formen führen: Pseudo/Konformations/Packungspolymorphe->HS können die Ausbildung begünstigen/verhindern)-> 2.Zerkleinern (IPK: Feststoffeigenschaften) -> 3.Klassieren (mit Siebanalyse, IPK: Korngröße)-> 4. Dosierung der Bulkmengen (Dokumentation)-> 5.Mischen, Anfeuchten und Trocknen gemeinsam im Wirbelschichtgerät: besteht aus einem großem Kessel mit Löchern -> warme Luft strömt mit hoher Geschwindigkeit ein -> Luft wirbelt Pulver auf -> die Granulierflüßigkeit als feine Nebel wird durch Düsen auf das aerolisierte Gut gesprüht -> dadurch kleben sich die Pulverteilchen zusammen = Aggregatbildung -> der warme Luft trocknet gleichzeitig die entstandene Granulatkörner -> ab einer bestimmter Größe fallen die Granulatkörner in den Kesselboden (sie können nicht mehr von der Luft getragen werden), wo sie dann gesammelt werden (die Größe der Granulatkörner->0,5-2mm kann durch die Geschwindigkeit und Temperatur der Zuluft kontrolliert werden) ,IPK: Feststoffeigenschaften: Größe, Größenverteilung mit %Feinanteil, Form, Dichte, Porosität, Oberflächenbeschaffenheit, Feuchtigkeitsgehalt; Wassergehalt: mit IR-Spektroskopie, wann hab ich genug Granulierflüssigkeit verwendet? wenn zu viel Wasser- >Paste, wenn zu wenig die Teilchen zerkleinern sich wieder (nicht komplett nass machen nur anfeuchten-> dünne Schicht von Granulierflüssigkeit bewirkt leichte Auflösung von festen Bestandteilen) -> 6.Klassieren (mit Siebanalyse IPK: Korngröße->vergrößert sich 10fach, Feinanteil und Fließeigenschaften-Abrieb)-> 7.Abfüllung in Primärpackung –> 8.Qualitätsprüfungen-> Sekundärverpackung/Etikettierung/Freigabe Qualitätsanforderung gleich wie bei Pulver + Zerfallszeit in 200ml Wasser-> Brauseeffekt -> wie lange es dauert; +Friabilität/Feinanteil (MDB schütteln und sieben und Feinanteil-Abrieb in % bestimmen) Stabilitätsprüfungen: bei festen trockenen AF müssen wir nicht auf die mikrob.Stabilität prüfen, die physikalische Stabilität: Granulate können nach dem Öffnen zusammenkleben-> Aerosil als Trocknungsmittel), chem.Stabilität ist bei Feststoffen hoch Pelllets =besondere Form des Granulats, kugelförmige, sphärische Granulatkörner mit glatter Oberfläche. 0,1-2mm Durchmesser, als Kapselinhalt verwendet, gute Fließeigenschaften Man unterscheidet homogene und heterogene Pellets. Homogene Pellets bestehen aus einer einheitlichen Wirkstoff-Hilfsstoff-Zusammensetzung. Heterogene Pellets haben einen (Starter-)Kern aus reinem Hilfsstoff, der Wirkstoff ist darauf aufgeschichtet. Zusätzlich können noch Überzüge zur Kontrolle der Liberation aufgebracht sein. Hilfsstoffe eines homogenen Pellets Füllstoff (Mannitol), Granulierungsflüssigkeit (H2O), Klebstoff (Gelatine, verleiht dem Pellet die mechanische Festigkeit um die Sphäronisierungsprozesse zu überstehen), ggf. Überzug mit Weichmacher (Glycerol). Alternative zu Klebstoff: Schmelzextrusion(WS+Polymerpulver vermengen->in Heizrohr->Polymer schmilzt->WS löst sich->durch Düse drücken->Extrudat) Herstellung: Feuchtgranulierung -> stäbchenförmige Klebstoffgranulate mittels Extrusion hergestellt -> dann Sphäronisierungsprozesse: in Sphäronizer(=Schüssel mit Drehscheibe- Bodeneinsatz mit pyramidenförmigen Erhebungen)->durch Drehen entstehen gerichtete Reibungskräfte, die die Stäbchen (Pressextrudate) in Kugeln mit abgeschleifte Oberfläche überführen-> die abgerundete Pellets werden dann getrocknet Hilfsstoffe für heterogene Pellets Starterkern (Saccharose/Stärke-Gemisch), Granulierungsflüssigkeit, ggf. Überzug mit Weichmacher(Glycerol), Chelatoren, Puffer -Herstellung: i.d.R. mittels Wirbelschichter VT gegenüber homogenen: kein Wirkstoffverlust durch Sphäronisierung, Größe und Dosis ist genau bestimmbar, kontrollierbar aber nur für hochpotente, niedrigdosierte Wirkstoffe Trockengranulierung: Kompaktieren einer Pulvermischung mit Walzenkompaktoren zu Komprimaten oder Briketten mit anschließender Zerkleinerung mittels Walzenbrechermühle zu Granulat= Vorstufe für die Tablettenpressung VT: weniger Zeitaufwand, keine Rückgewinnung von Lösungsmittel notwendig, keine Feuchtigkeitsbelastung, keine Energie zur Trocknung NT: hohe Anschaffungskosten der Walzenkompaktoren, nur industrielle Herstellung, hohen Abrieb- sehr staubig, vor allem zur Herstellung von Granulaten für die Tablettenherstellung. Hilfsstoffe: Füllstoff (Mannitol), Fließregulierungsmittel (Aerosil, Mg-Stearat); Trockenbindemittel (=Feststoffe, die sich unter Druck verändern und so die Form des Komprimats zusammenhalten): plastische Trockenbindemittel (sind unter Druck plastisch verformbar, was führt dazu, dass die Trockenbindemittelteilchen sich eng an die Teilchen annähern können, sodass adhäsive Kräfte zw. den Teilchen wirken): Cellulose(MCC) und Cellulosederivate, Stärke (v.a. vorgekleistert), Sorbitol, Mannitol, Dextrose, sprühgetrocknete Lactose, synthetische Polymere (PVP) spröde Trockenbindemittel (unter Druck zerbrechen die Fragmente->es entstehen viele neue Oberflächen, die füllen Lücken und die Adhäsions- oder Kohäsionskräfte halten Teilchen zusammen): Calciumverbindungen, v.a. Ca3(PO4)2, kristalline Lactose; Schmiermittel=Formtrennmittel (bei adhäsiven Pulvern): Mg-Stearat, oder Stearinsäure, hat meist Doppelfunktion auch als Fließregulierungsmittel. Darf jedoch nur in kleinen Mengen und unter kurzen Mischzeiten ( Zerkleinern (125-180µm oder 90-125µm bei schwer löslichen WS) (IPK: Korngröße)-> Trennen/Sieben (Ipk: Korngrösse)-> Dosierung der Bulkmengen (Dokumentation)-> Mischen-> Kompaktieren/Komprimieren im Walzenkompaktor-> Zerkleinern in Walzenbrechermühle-> Klassieren=Sieben (IPK: Korngröße, Feinanteil, Fließeigenschaften)-> Verpressen=Tablettieren -> QK für Tabletten/Kapseln Tabletten Tabletten sind feste Arzneistoffe mit einem oder mehreren Wirkstoffen. Sie entstehen meist durch Verpressen eines konstanten Volumens an Substanzteilchen. Nichtüberzogene Tabletten sind ein- oder mehrschichtige Tabletten ohne Überzug, sie bestehen meist aus einer einheitlichen Substanzmischung. Mehrschichtige Tabletten können parallel oder konzentrisch geschichtet sein. Nichtüberzogene Tabletten zählen in der Regel zu den IR Arzneiformen (immediate release, die Auflösungsgeschwindigkeit der freigesetzten WS-Teilchen bestimmt die Liberationskinetik). Sie können entweder peroral eingenommen werden, vor der Einnahme in Wasser aufgelöst oder dispergiert und dann eingenommen werden oder sie werden in der Mundhöhle appliziert. Tabletten, die in der Mundhöhle zerfallen werden allgemein als orodispersible Tabletten bezeichnet. Orodispersible Tabletten können nach dem Zerfall entweder geschluckt werden oder der freigesetzter WS wird über die Mundschleimhaut resorbiert. VT: geschmacksmaskierend, güngstige, WS-schonende Herstellung, hohe Dosiergenauigkeit NT: hoher Anteil an HS, für Patienten mit Schluckbeschwerden nicht geeignet Herstellung: 2 Typen von Tablettenpressen: Exzenterpresse: nur eine Matritze mit Ober&Unterstempel (davor nur der obere beweglich ist; in der Forschung) oder Rundläuferpresse (industriell, mit bis zu 70 Stempel, gleichwertige Presskraft von beiden Stempel auf das Pressgut, was beeinflusst die Tabletteneigenschaften) Kompaktibilität=die mechanische Festigkeit eines Presslings nach Druckbelastung Kompressibilität=die Volumenreduktion, die ein Pressgut durch Druckbelastung erfährt Primärpackmittel: EDB: Blisterpackung aus polyethylenbeschichteter Aluminiumsfolie+ Polypropylen-Blister (für Tabletten die mit niedriger Presskraft hergestellt werden oder für Luft-/Feuchtigkeitsempfindliche Tabletten) MDB: Kunsstoffbehältnis aus HDPE (bei MDB brauchen die Tabletten eine ausreichende mechanische Festigkeit, um kein Abrieb zu zeigen), bei Brausetabletten: Kunststoffzylinder wo die Tabletten aufeinander gestapelt liegen und somit vor dem Abrieb geschützt sind Tablettenform (gegeben von der Form der Stempel): gewölbt oder facettiert (flache biplanare nicht mehr, da sie zeigten sehr hohen Abrieb durch scharfe Kanten!) Hilfsstoffe von nicht-überzogenen Tabletten Füllstoff: sprühgetrocknete Lactose, Glucose, Mannitol, Sorbitol, Stärke, MCC (=mikrokristalline Cellulose), Calciumphosphate (- ist form und volumengebend) Trockenbindemittel: MCC, NaCl oder PEG 4000-6000 (gute Wasserlöslichkeit-vorteilhaft- Tablettenzerfall wird daher beschleunigt) (für Zusammenhalt der Partikel in einem Komprimat durch Zunahme an adhäsiven Interaktionen zw. Teilchenoberflächen, Festigkeit) -oft Füllstoff/Trockenbindemittel Kombination oder Füllstoffe einnehmen beide Rollen Schmier- und Formtrennmittel: Mg-Stearat, Stearinsäure, Glycerolmonostearat, hydrierte (daher feste) Pflanzenöle (-verhindert das Kleben der FS-Teilchen an die Matrize der Tablettenpresse und das Zerkratzen der Matrizen und Stempeloberfläche durch abrasive Feststoffe Fließregulierungsmittel (bei Direktverpressung, nicht beim Granulaten): Aerosil, Talkum Sprengmittel(Zerfallsmittel): quervernetzte Polymere wie Croscarmellose, Crospovidon, Alginsäure, Maisstärke(=Mischung von Kohlenhydraten wie Amylose&Amylopektin->sind wasseraufnahmefähig, ziehen Wasser aus dem Magensaft an->Quellen->werden grösser-> Tablette sprengt) (-quellt bei Kontakt mit Wasser auf damit die Tablette schneller zerfällt und sich auflöst, um Zerfall der Tablette zu beschleunigen) Benetzungsmittel/Netzmittel: SDS=Natriumdodecylsulfat, (Tenside, Polysorbate: Tweens=amphiphile Moleküle die nach Wasser Kontakt die Oberfläche von lipophilen Partikeln bedecken, als Suspensionsstabilisator) (-bei schwerlöslichen WS, oder bei sehr kleinen Teilchengröße, wenn den WS eine niedrige Wasserlöslichkeit aufweist, um die Auflösung der Tablette und Dispersion&Benetzbarkeit der WS-Teilchen nach Zerfall der Tablette zu beschleunigen, verhindert die Aggregation der WS-teilchen und sorgt für schnelle Auflösung, ziehen Wasser in die Tablette/ an die Oberfläche, bewirkt dass die Partikeloberfläche besser mit Wasser benetzt ist) Granulatklebstoff: HPMC/Gelatine, Povidon (Hinweis auf Feuchtgranulierung, für den Zusammenhalt der FS-Brücken zw. den Primärpulverteilchen) Bei Bedarf: Feuchthaltemittel: Glycerol, Sorbitol, Stärke (-wasserbindende Substanzen, verhindern vollständige Austrocknung, Menge an Wasser begünstigt den Zusammenhalt der Tablette) Adsorptionsmittel: Lactose(=Disacharid aus Galaktose und Glucose), Bentonit, Stärke, Maltodextrin, Aerosil (-überführung von flüssigen Bestandteilen in Feststoffen, zB Aromastoffe wie flüssige ätherische Öle werden mit Adsorbtionsmittel aufgesaugt und somit in feste Form übergeführt) Gegensprengmittel: Saccharose, Arabisches Gummi, Tragant, Stearinsäure, Paraffin (- für Tabletten die nicht sofort zerfallen sollen, hoher Anteil an lipophilen Feststoffen wie Stearinsäure verhindert das Eindringen von Wasser in die AF) pH Stabilisatoren, Chelatoren: Wasserfreie Citronensäure, Phosphate, EDTA Süßungsmittel/Geschmackskorrigenzien: Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Aspartam, Aromastoffe -ich entscheide mich für die Feuchtgranulierung, weil Granulate bessere Fliesseigenschaften als Pulver haben, da Granulate 10fach größer als Pulver sind (je größer die Teilchen, desto bessere Fliesseigenschaften) + weil Granulate eine bessere Kompresibilität als Pulver zeigen (=Volumenreduktion, die ein Pressgut durch Druckbelastung erfährt) -Granulierung ODER Direktverpressen (Granulierung wäre bevorzugt, da die Granulate zerfallen bei Kontakt mit wässrigen Flüssigkeiten zuerst in Granulatteilchen und erst dann in die einzelnen WS-Teilchen, was zu einer verlängerten Liberationsdauer führt) aber Direktverpressung kann güngstig auf den Zerfall der Tablette auswirken -das Direktverpressen ist unüblich, da man besondere HS brauchen würde, weil nicht alle Pulver eine gute Kompaktibilität haben (=mechanische Festigkeit, die ein Pressling nach einer Druckbelastung aufweist) Füllstoffe, die sich gut direktverpressen: MCC, Sorbitol, Stärke 1500, sprühgetrocknete Lactose, Lactose Anhydrat (haben gute Verformbarkeit & starke Fragmentierung unter Druck, vor allem bei niedrigdosierten WS eingesetzt werden zb.10mg) -Trockengranulierung: bei WS die Temperatur-/Feuchtigkeitsempfindlich sind, bei sehr kleinen D10,D50(10-20µm) -richtige Teilchengröße: 125-180µm bei gut löslichen hoch dosierten WS; 90-125µm bei schlecht löslichen, niedrigdosierten WS, um die Auflösungsgeschw. zu beschleunigen sowie die Mischhomogenität im Granulat zu verbessern; Zerkleinerungsmaschinen: Kugel-, Stift-, Scheibenmühle ->ich entschiede mich für den Wirbelschichter, da das Mischen, Anfeuchten und Trocknen in einem einzigen Vorgang geschieht, was spart Zeit -> erst NACH Fertigstellung des Granulats, kurz vor Tablettierung: Zugabe von Formtrennmittel/Schmiermittel(Magnesiumstearat) damit es nicht an die Matrize der Tablettenpresse klebt; nur KURZ mischen(2-5min) damit es nicht zu homogen verteilt ist, wir wollen eine nichthomogene Verteilung, eine homogene Bedeckung der Oberfläche des Füllguts kann eine ausreichende Ausbildung von Bindungen in der Tablette verhindern, was die mechanische Festigkeit herabsetzt ->lipophile FTM verhindern die Benetzung der Teilchen mit Wasser-> was verlangsamt die Auflösungsgeschwindigkeit des WS Verpressen: Tablettenpresse besteht aus Fülltrichter mit Füllschuh, wo Pressgut abgefüllt wird (der Füllschuh bewegt sich hin und zurück über die Öffnung der Matrize). Matrize ist ein Edelstahlzylinder mit Loch in der Mitte (Durchmesser des Lochs bestimmt den Durchmesser der Tablette und die Form des Stempels ihre Form). Wenn der Füllschuh über die Matrizenöffnung fährt, fließt das Gut aus dem Trichter in die Matrize hinein). Die Füllschuhgeschwindigkeit & Fliesseigenschaften des Guts bestimmen die Menge, die in die Matrize fliessen kann und somit die Tablettenmasse und WS-Dosis. Bei Rundläuferpresse sind beide Stempel beweglich-> gleichwertige Presskraft von beiden Seiten auf das Pressgut = Vorteil ggnü. Exzenterpresse wo nur oberer Stempel beweglich ist. Qualitätsprüfungen -Prüfung auf Gleichförmigkeit der Masse (20 Proben wiegen und µ bestimmen) -Prüfung auf Gleichförmigkeit des Gehalts (10 Proben, HPLC Bestimmung ) -Prüfung auf Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen (10 Proben entleeren) -Prüfung auf Gleichförmigkeit von teilbaren Tabletten (30 Tabletten werden manuell geteilt) -Zerfallszeit (37°C Wasserbad,6 Zylindern mit 1AF bewegen sich ab und auf-> Zerfall Proben werden zu unterschiedlichen Zeitpunkten genommen und die Menge an gelöstem WS bestimmt (=Diffusion, Freisetzungsprofil=y-Achse WS-Freisetzung in % , x-Achse: Zeit in Stunden) -Friabilität (=Abriebfestigkeit): 10 Tabletten bzw. 6,5g exakt gewogen-> ins Rotationstrommel aus Plexiglas -> nach 100 Drehungen entstaubt und gewogen -> Friabilität=Massenverlust in % ( es misst notwendige Kraft in Newton für einen Bruch in der Tablette zu erzeugen, 10 Proben wurden entnommen +Stabilitätsprüfungen: unter unterschiedlichen Klimabedingungen: WS-Gehalt, Zerfallszeit, WS-Freisetzung, Friabilität, Bruchfestigkeit, auf physikalische Veränderungen prüfen (wie zB Nachhärtung); Tabletten haben hohe Lagerstabilität, lange Haltbarkeits-& Aufbrauchfristen Lösungs-, Suspensions- und Brausetabletten -sollen sich sehr schnell zerfallen (Zerfallszeit von 30sec wird angestrebt) -> daher immer Sprengmittel, der Zerfall wird beschleunigt auch mit den wasserlöslichen Füllstoffen Orodispersible Tabletten: Schmelztablette, Kautablette und orale Lyophilisate -nach Zerfall der Tablette im Mund soll der freigesetzter WS geschluckt werden und primär aus dem Magen-Darm-trakt resorbiert werden -Vorteil: die Schluckbarkeit der AF zu erleichtern; schnelle Liberationskinetik -> Bioverfügbarkeit wird verbessert -> Wirkungseintritt erfolgt viel schneller -in der Psychiatrie bei Psychosen eingesetzt da sie schnell auflösen und Patienten können die nicht im Mund verstecken Kautabletten Mit mittlerer Presskraft hergestellt, damit sie im MDB keinen Abrieb zeigen, jedoch weich genug sind um zerkaut zu werden. Oft in der Pädiatrie und zur lokalen Therapie von Magen- Darm-Beschwerden verwendet zB. Antacida, Mittel gegen Blähungen. Die Kautabletten werden von Patienten auch unverändert geschluckt, daher müssen die Kautabletten eine ähnliche WS-Freisetzung im zerkauten und im unzerkauten Zustand zeigen->um dies zu prüfen: Freisetzungsapparatur (Blattrührer/Drehkörbchen). HS: gut wasserlösliche Füllstoffe wie Mannitol/Sorbitol (zeigen gute plastische Verformbarkeit und haben ein leicht süßlicher Geschmack + beim Zerfall ein angenehmes Mundgefühl da relativ weiche Feststoffe-kein sandiges Gefühl). Viel Bindemittel, Gegensprengmittel, kein Sprengmittel!-da sie sollen nicht sofort im Mund zerfallen. Alternative: Gummis als Vitaminpräparate Orale Lyophilisate Zerfallszeit: unter 30sek in 1ml Wasser, Anwendung: in der Psychiatrie Herstellung: nicht durch Verpressen, wie bei allen anderen Tabletten, snd. mittels Gefriertrocknung=Lyophilisation: besteht aus 3 Phasen und kann anhand des Phasendiagram von Wasser (Beziehung zw. Temp., Druck und Aggregatzustand der Substanz) erklärt werden -wir fangen bei Raumtemperatur & einem Atmosphärendruck von 1 bar an, dann 3 Phasen: 1)Einfrieren (Verfestigung): flüssige Zubereitung wird in offenem Gefäß (Blisterpackung) bei -50°C schnell eingefroren, damit es fest wird = Phasenübergang flüssig -> fest durch Temperaturerniedrigung bei konstantem Druck 2)primäre Trocknung (Sublimation): es wird Vakuum angelegt – durch Kombination aus Vakuum + niedrige Temp. sublimiert das Wasser aus dem Gut, während die anderen Bestandteile in fester Form bleiben = Phasenübergang fest -> gasförmig 3)sekundäre Trocknung (Desorption): um das Sorptionswasser aus dem Gut zu entfernen, wird die Temp. bei bestehendem Unterdruck auf Raumtemperatur erhöht=Desorption -das getrocknete Gut wird wieder auf Normaldruck gebracht -weil viele WS&HS bei niedriger Temp. eine hohe chem. Stabilität aufweisen, ist die Gefriertrocknung eine besonders schonende Methode zur Herstellung fester AF -die orale Lyophilisate werden mit niedriger Presskraft hergestellt (daher nicht durch die Alufolie durchdrücken) -durch den schnellen Einfriervorgang bei der Gefriertrocknung wird der WS meist in eine 100% amorphe Form gebracht -> die poröse Struktur kommt dadurch Zustande, dass während dem Einfrieren das Wasser zuerst auskristallisiert und grosse Eiskristalle sich in der Form bilden Hilfsstoffe: Gereinigte Wasser(Aqua pur.) als Lösungsmittel, Sprengmittel:Crospovidon, kein Bindemittel, kein Gegensprengmittel!, Süßstoff wenn nicht schon im Gerüstbildner enthalten und Aromastoffe, Gerüstbildner: wichtig für die Ausbildung von amorphen Bereichen, die hier erwünscht sind, weil dadurch der Zerfall und die WS-Auflösung beschleunigt wird, ABER den amorphen Anteil macht die orale Lyophilisate feuchtigkeitsempfindlich und müssen daher sofort nach Anbruch der Blisterpackung eingenommen werden und mit trockenen Händen damit es nicht gleich zerfällt, 3 Gruppen von Gerüstbildner: 1. Zucker: Sucrose, Trehalose, Maltose / 2. Zuckeralkohole: Sorbitol, Mannitol / 3. Aminosäure,Polypeptide: Glycin und Gelatine Tabletten, die in der Mundhöhle zergehen (nicht schlucken, lokale Wirkung oder Resorption durch die Mundschleimhaut): Lutschtabletten (+Pastillen:mit Gerüstbildner zB arabisches Gummi) Die Lutschtablette wird bei Hals- und Hustenbeschwerden eingesetzt und enthält Lokalanästhetikum oder ätherische Öle(+Adsorbtionsmittel). Werden durch Gießen oder Pressen mit sehr hohem Druck hergestellt-> EDB. Hohen Zuckeranteil(Sacharose oder nicht kariogenen: Isomalt): Sacharose als Füllstoff, Süßungsmittel und als Gegensprengmittel: Sacharose in hohen Mengen sorgt für Härte der Tabletten, damit sie länger im Mund verweilen und sich nicht schnell auflösen -> WS-Freigabe: 5-10min Buccaltabletten Ziel: WS-Transport über buccale Schleimhaut; WS-Freigabe über einen längeren Zeitraum (5- 10min). Sie enthalten keinen Zucker, da Zucker eine höhere Stabilität verleiht, was führt zum Festwerden der Tablette, die löst sich dann langsamer auf, was hier unerwünscht ist. Besondere HS: große Mengen an Gegensprengmittel wie Xanthan oder arabisches Gummi=mucoadhäsive Polymere, die sich nach Anfeuchten auf der Schleimhaut kleben, was den Transport über die Schleimhaut begünstigt; viel Bindemittel (MCC, PEG 4000-6000). Mit hoher Presskraft hergestellt. => Gegensprengmittel + Bindemittel + hohe Presskraft = langsamer Zerfall der Tablette - EDB Sublinguale Tabletten Schneller WS-Zerfall ( schneller Zerfall aber niedrige Bruchfestigkeit/Friabilität - EDB. Geschmackskorrig. sind nicht immer notwendig. Wie perorale IR Tablette gestaltet, im Vergleich aber oft kleiner&niedrige WS- Menge: in der Regel nicht mehr als 50mg WS (niedrig dosierte WS, mit sehr gute Wasserlöslichkeit-die komplete Menge sollte sich schnell und in sie kommen in Kontakt mit den Hepatozyten→ Hepatozyten exprimieren sehr viele Phase 1(CYP) & 2 Enzyme->wenn die WSe Substrate der Phase I und II Enzyme sind zu einem sehr hohen Anteil biotransformiert-> dadurch inaktiviert->das Blut könnte dann nur einen kleinen Bruchteil der Ursprungskonz. an unverändertem WS enthalten. WS, die unter einem hohen First-Pass-Effekt leiden, sind oft ungeeignet für eine perorale Verabreichung, weil der First-Pass-Effekt die perorale Bioverfügbarkeit stark herabsetzt. Eine starke Metabolisierung von WS in der Leber wirkt sich auf die Plasmaspiegelkurve aus, in dem generell die max. Konz. im Blut (Cmax) vermindert wird. Überzogene Tabletten: Dragees Dragees bestehen aus einem mit Zuckerschichten bedeckter Kern. Der Kern kann aus einer wirkstoffhältigen Tablette, Granulatkorn oder Pellet bestehen. Zwischen Kern und Zuckerschicht ist eine Isolierschicht (aus Polymere: Isopropanol/Celluloseacetatphtalat), damit die Zuckerlösungen den Kern nicht auflösen. Lange Herstellungszeit, hoher Zuckeranteil, hohe Massezunahme. Kern -> Isolierung -> Andecken mit 3-8 Schichten -> Auftragen mit 40 Schichten -> Polieren FRAGT SIE NICHT Filmtabletten Der Film einer Filmtablette besteht aus einer sehr dünnen – 20-200µm – Polymerschicht. Filmbildung: der Polymerschicht kann durch 2 Methoden hergestellt werden: 1)Lösung-Filmbildner ist löslich: Polymer wird in einem geeignetem LM aufgelöst und als feinen Nebel auf die AF versprüht -> die vernebelten Tröpfchen befeuchten die Oberfläche der AF und fließen zu einer dünnen Flüssigkeitsschicht zusammen -> die Schicht trocknet aus und hinterlässt ein dünnen homogenen Polymerfilm 2)Latexdispersionsmethode: Dispersion hydrophiler Polymere, meist mit Suspensionsstabilisatoren für Latexdispersionen: unlösliches Polymer in Wasser dispergieren -> die suspendierten Teilchen werden oft mit einem Tensid benetzt (zb Polysorbat 80/SDS) damit keine Aggregation der Polymerteilchen stattfindet -> die Latexdispersion wird auf die AF versprüht -> bildet sich dünne Schicht -> beim Trocknen die Flüssigkeit verdampft und die Teilchen werden durch Anziehungskräfte (VdW, elektrostatische Interaktionen, hydrophobe WW,..) zusammengehalten=es bilden sich starke Polymerbrücken zw. den Teilchen Mindestfilmbildungstemperatur (MFT): niedrigste Temp., bei der eine Kunststoffdispersion noch zu einem zusammenhängenden Film austrocknet (unterhalb glassähnlich, überhalb gummiähnlich) -die MFT ist abhängig von der Glasübergangstemperatur des Polymers und der Teilchengröße (je niedriger die MFT desto plastischer die Eigenschaften), es darf die Raumtemperatur nicht unterschritten, sonst bildet sich kein Film aus VT von überzogenen Tabletten: geschmacksmaskierend, erleichterte Einnahme das Schlucken verbessern, Schutz des WS vor äußeren Einflüssen(vor Feuchtigkeit, vor Lichteinfluss), Schutz des Mundes/Magens gegen WS, gibt Farbe zur besseren Erkennung NT: zusätzliche Herstellungsschritte, bei Nebenwirkungen schwierig zu entfernen HS von überzogenen Tabletten: Filmbildner für IR-Überzug: im Magensaft/Speichel lösliche Polymere: Celluloseetherderivate (gut löslich wegen vielen OH-Gruppen): HPMC (häufigst verwendete), HEC(oft Kombination mit HPMC), MC(Methylcellulose), Na-CMC(Na-Carboxymethylcellulose) Copovidon (besitzt PVP(=Polyvinyl)-Rückgrad mit untersch. Anteilen von wasserlöslichen Pyrollidon und unlöslichen Acetatresten, wenn Pyrrolidon überwiegt: wasserlöslich, wenn Acetat: wasserunlöslich->zur Herstellung von Retardüberzügen) Kollicoat (=Copolymer aus PEG und PVA, sehr wasserlöslich, gute plast. Verformbarkeit, bildet einheitlich homogene Filme, aufgrund des PEG-Rückgrads braucht es keine Weichmacher=innerer Weichmacher=Weichmacher und Filmbildner in einem!); Eudragit E (=polymethylmethacrylat, Ethylaminester wird protoniert und löst sich im Magen Filmbildner für magensaftresistente Tabletten=MR: besitzen Polymerseitenketten mit Carboxylgruppen- durch freie Carboxylgruppen unlöslich im Magen(pH1-4) -> im sauren pH(pH aber in Darm (pH 5-7) deprotonieren die und sind mit Ladung was führt zur Auslösung des Films, wenn pH-Wert steigt durch Nahrungsaufnahme auf pH4-5 -> die deprotonierte COO- überwiegen und Film löst sich aus- daher 30min vor der Mahlzeit nehmen: -Phthalate (lösen sich im Dünndarm): Celluloseacetat-Phthalat (CAP), HPMC-Phthalat; - Methacrylate: Eudragit L100(pH6) und Eudragit S100(pH6,5) wasserunlösliche Polymere, die zur Herstellung diffusionskontrollierte Filmüberzüge mit verlängerter WS-Freigabe verwendet werden=protrahierte Freisetzung=XR: Ethylcellulose (sehr lipophil da keine freie OH-Gruppen, immer in Komb. mit wasserlöslicher HPMC), Eudragit N (neutral, keine Ladung), Eudragit RL & RS (Ladung durch quartäre Ammoniumverbindung, die zieht Wasser an-> kleine Risse/Poren in den Filmüberzug erzeugt werden->gelöster WS dadurch hinausdiffundiert) Tenside=Suspensionsstabilisatoren für Latexdispersionen: Polysorbat und SDS (lagern sich mit den hydrophoben Alkylketten an die Oberfläche der Polymerteilchen und verhindern, dass die Teilchen agglomerieren) Weichmacher: niederpolymere Verbindungen, Stoffe mit niedrigen Molekulargewicht, verringern die Sprödigkeit des Polymerfilms und erniedrigen die Glasübergangstemperatur, sie lagern sich zw. Polymerketten ein und verhindern Ausbildung von starken intermolekularen Bindungen zw. den Polymerketten im Film-> größere Beweglichkeit der Polymerketten im Feststoff-> bessere Plastizität, keine Rissbildung, weniger spröde, sonst könnten auskristallisieren: Ester der Zitronensäure(Triethylcitrat), Ester der Polyakolkohole (Triacetin),Polyalkohole(Glycerol),Polyoxyethylenderivate(PEG=Macrogol=polyethylenglykol) Anti-Klebemittel (anti-tack): vor allem bei Eudragit-Überzügen benötigt, um ein Kleben während und nach dem Befilmen zu verhindern, Talkum, Glycerolmonostearat, Aerosil Pigmente: Titandioxid Lösungsmittel: Wasser, Ethanol, Isopropanol Herstellung IR Filmtablette: DIREKTVERPRESSUNG+ nach Entstaubung kommt die Befilmung (Coating) Präformulierung (richtige Größe für die Dosis?) – Zerkleinern (IPK: amorpher Anteil) - Klassieren (IPK: Teilchengröße, 90-125µm) – Dosierung – Mischung (IPK: Homogenität, Fließeigenschaften; WS+MCC+Lactose->Aerosil->MgStearat)– Direktverpressung= Tablettieren (150-200MPa=hoher Pressdruck, damit die Tablette während der Befilmung keinen Abrieb oder Massenverlust aufweisen- Zugfestigkeit von 2MPa ist minimalwert, 8-12 MPa gut; IPK: Bruchfestigkeit, Friabilität: die Überzügslösung wird mittels Sprühdüse fein vernebelt und auf das Gut gesprüht, durch Rotation werden die Tabletten von allen Seiten homogen bedeckt, die Trocknung erfolgt gleichzeitig durch die warme Luft, anschließend Wachs-körner-Zugabe für Polierung(Glanz) Im Wirbelschichter (für AF mit kleineren Massen zB Pellets, Granulate): Glatt-Zeller Verfahren: Sprühdüse nach allen Seiten/Wurster-Verfahren: Sprühdüse nach oben Qualitätsprüfungen von Filmtabletten Gleichförmigkeit Masse/Gehalt/einzeldosierter Arzneiformen: Richtigkeit der Dosis Zerfallszeit: IR-Tabletten: HPMC geht in Lösung->Tablettenkern zerfällt sich-zuerst in die Granulatkörner dann in die primäre WS-Teilchen->was muss dann passieren damit den WS resorbiert werden kann?->Auflösen des WS-> Was ist den geschwindigkeitsbestimmender Schritt? Das Zerfallen oder die Auflösung? Die Auflösung-> WS-Auflösung erfolgt nach 1.Ordnung Kinetik also wenn wir eine Graphik von der WS-Freisetzungskurve im Labor erstellen würden, würden wir die kumulativ freigesetzte Menge auf der y-Achse und die Zeit auf der X-Achse auftragen =Konz gegen Zeit=kurvenförmigen-Anstieg bis wir die 100% freigesetzte Menge erreichen=wir können es linearisieren in dem wir nat.log.der Konz gegen Zeit auftragen = Gerade und dann ein Plateau(100%) -> mit Drehkörbchen /Durchflusszelle bestimmen wir die WS-Freisetzung im Labor, bei IR/MR-Arzneiformen die Liberationskinetik hängt nur von der Auflösungsgeschwindigkeit des WS ab Plasmaspiegelkurve?: eine ganz normale Kurve mit einem Anstieg-Absorptionsphase und einem relativ steilem Abfall mit unserem verlängertem Schwanz-was die Elimination beschreibt -> Bateman Funktion beschreibt die Plasmaspiegelkonz. gegen Zeit Eine In-Vitro Freisetzungskurve steigt immer bis 100% Freisetzung an und erreicht dann ein Plateau->an dieser Stelle ist die Freisetzung abgeschlossen Versuch zu Ende. Plasmaspiegel kurve erreicht dagegen eine maximale Konz. und fällt dann aufgrund der Elimination ab. Es gibt auch magensaftresistente Kapseln und auch Kapsel-Retardfomen, hierbei bestimmt der Inhalt die Freisetzungs-Kinetik und nicht die Kapselhülle, da die Granulate oder die Pellets mit den Filmbildnern überzogen werden und nicht die Kapsel. Retardtabletten =membrangesteuerte Systeme, da der wasserunlösliches Überzüg wie eine semipermeable Membran fungiert, die die Diffusion des WS aus der AF kontrolliert =Liberationskontrollierte Freisetzungskinetik (0.Ordnung=Konz/Zeit=Gerade)=Flip-Flop- Kinetik: ein besonderes Pharmakokinetik-Profil= man forciert eine sehr langsame Freisetzung des WS aus der AF-> dadurch haben wir eine liberationskontrollierte Freisetzung->durch die begrenzte Menge an freigesetztem WS wird die Absorptionskinetik verlangsamt ->Absorptionskinetik signifikant langsamer erfolgt als die Eliminationskinetik Ziel der Retardtabletten: die WS-Freisetzung so lange hinauszuzögern, sodass der Patient nur eine – statt mehrere- Tabletten pro Tag einnehmen muss. Es sind hierfür nur WS mit einer geringer, kurzer biologischen Halbwertszeit geeignet(=WS, die entweder eine kurze Verweildauer am Rezeptor zeigen-short receptor occupancy time oder WS, die schnell metabolisiert werden) sowie WS mit großer therapeutischer Breite, weil die retardAF oft eine höhere WS-Menge in der Darreichungsform enthalten -> dadurch den Gefahr, dass wenn RetardAF beschädigt ist (zb Risse im Überzug) könnte die ganze Dosis auf einmal freigesetzt werden und so zu einer Vergiftung führen=Dose-Dumping (+sind nicht teilbar- durch Teilung auch mögliches Dose-Dumping)=Nachteile (+bei NW nicht leicht zu entfernen) Vorteile: bessere Patientencompliance, weniger NW, Einsparung von AS, Patentschutz Es ist auch wichtig, dass perorale RetardAF die WS-Freisetzung nicht länger als 24 Stunden protrahieren sollten, da die AF typischerweise innerhalb von 24 Stunden den Körper verlässt. Matrix-Retardtabletten: Sonderform von Retardtablette, hier kein Gefahr auf Dose- Dumping, da der WS in einer festen Matrix eingebunden ist, die auch bei Teilung die schnelle Liberation des WS verhindert, WS-Dosis darf max.200mg sein! (sonst zu große Tablette) Filmüberzüg: Matrixbildner: -wasserlösliche, quellfähige Polymere, porenfrei: PEG, Pektin, HPMC, Na-CMC(Na-Carboxymethylcellulose), Ca-Alginat, Xanthan; Herstellung: durch Direktverpressen unter hohem Pressdruck-> die Tablette zerfällt nicht in Wasser, snd nach Befeuchtung bildet sich ein Gel aus, der als Diffusionsbarriere für aufgelöste WS dient, somit bleibt das Innere der Tablette erstmal fest, erst wenn der Flüßigkeitsfront den WS erreicht, kann sich den WS auflösen und durch die immer dickere aufgequollene Gelschicht diffundieren => beide Mechanismen - die verzögerte Auflösung des Wirkstoffs kombiniert mit der Diffusion durch die Gelschicht - führen zu einer protrahierte Freisetzung wasserlöslich, nichtquellfähig: HPC(oft als Kombination mit HPMC), PVP -wasserunlöslich(hydrophob): Ethylcellulose, Eudragit RS/RL, Celluloseacetat, Glycerolmonobehenat, Stearinsäure, Wachse, hydrierte(feste) Pflanzenfette; Herstellungsmethoden: Direktverpressen der Bestandteile inkl. Matrixbildner zu Tabletten/ Feuchtgranulierung aller Bestandteile/ Schmelzextrusion. WS liegt nach Herstellung als Feststoffteilchen dispergiert in Matrix vor, alle drei Herstellungsmethoden enthalten entweder nur lipophile Matrixbildner (mit HS wie FTM) oder ein hohen Anteil an lipophilen Martrixbildner plus kleine Mengen an wasserlöslichen Bestandteilen, die als Porenbildner fungieren und mehrere Funktionen ausüben können. Besonderheit: osmotische Systeme (OROS), diese Technologie verwendet die Volumenzunahme einer "Push Kammer"(=Schiebe-Kammer), um WS mit konstanter Geschwindigkeit durch eine kleine Pore zu befördern= die Freisetzung erfolgt durch 0.Ordnung Kinetik(Q=freigesetzte Menge an WS gegen t=Gerade). Sie werden durch nacheinander geschaltete Kompressionsvorgänge hergestellt. Diese Retardtablette besteht aus mehreren Schichten: die Push-Kammerschicht unten und oben drüber 1-2 WS-schichten, zw. den Schichten und um die Tablette herum ist ein wasserpermeabler Überzug. Auf der Tablettenseite, wo sich die WS-Schicht befindet, wird ein kleines Loch in den Überzug eingebohrt. Zum Schluss wird ein weiterer IR-Überzug auf die ganze Tablette aufgebracht. Nach der peroralen Einnahme löst sich der IR-Überzug sofort auf und Wasser dringt durch den zweiten Überzug in den Tablettenkern ein. Der WS löst sich im Wasser auf und wird durch die Volumenzunahme der Push-Kammer von unten aus aus der Pore herausgedrückt. Die Push-Kammer enthält eine hohe Konz. an hygroskopischen Polymeren und osmotisch aktiven Salzen, die eine hohe Menge an Wasser anziehen. Das Einströmen von Wasser führt zur Volumenzunahme der Push-Kammer und dem Herausdrücken der WSlösung aus der AF. WS-Freisetzungsprofil hängt von mehreren Faktoren ab (WS-Eigenschaften, Auswahl und Menge an HS, Herstellungsverfahren, Herstellungsbedingungen): 0.Ordnungskinetik: OROS/ Matrixtabletten mit schwerlöslichen WS), HPMC-Überzüge10-15% Anteil: Wurzel-t Kinetik Hartkapseln Einzeldosierte Arzneiformen zur peroralen Einnahme, mit einem Hohlkörper und zusammensteckbaren Ober- und Unterteilen. Eine Vielfalt an Inhalten ist möglich. VT von Kapseln: hohe Dosiergenauigkeit, geschmacksmaskierend, markantes Aussehen, Einsatz auch pädiatrisch da flexible Dosierung, einfache und WS-schonende Herstellung, für niedrig dosierte und hochpotente Arzneistoffe geeignet, verschiedene Füllstoffe möglich NT: die Herstellung ist teurer als bei Tabletten Genormte Größen: 000 (größte, zum Aufmachen & Entleeren; 1,37mL) - 00 - 0 - 1 (zum Einnehmen, Erwachsene; Füllvolumen:0,50mL) – 2 (niedrig dosierte WS) - 3 (zum Einnehmen, Kinder; 0,30mL) - 4 - 5 (kleinste, in der Tiermedizin; 0,13mL) Durchsichtige Hüllen bestehen aus Hüllpolymer (Gelatine / HPMC / Pullulan) + Weichmacher (Restfeuchte, H2O) + Konservierungsmittel. Undurchsichtige Hüllen bestehen aus Hüllpolymer + Weichmacher + Titandioxid zur Opazifizierung (weiß, undurchsichtig) + Pigmente (Eisenoxid) zur Färbung (wenn weiß, dann nur Titandioxid) + Carnaubawachs zur Polierung (Glanz, als Körner) + bei Bedarf KM. Vergleich Hüllenpolymer: HPMC=Hydroxypropylmethylcellulose=Hypromellose=Celluloseetherderivat=V-caps: ist ein synthetisches, wasserlösliches Polymer, VT: gute mechanische Stabilität, geringe Wassergehalt(durch OH-Gruppen gute Wasserlöslichkeit)->daher keine Prüfung auf Viren notwendig, es wird eingesetzt als Granulatklebstoff, Verdickungsmittel, Kapselhüllpolymer, Filmüberzug Gelatine=Gemisch aus Polypeptiden: Gewinnung von Gelatine: das kollagenreiche Bindegewebe aus Schweinehaut und Knochen, entweder unter stark sauren oder unter basischen Bedingungen abgekocht, dabei findet eine Zersetzung und Hydrolyse der Kollagenfasern statt, was die Freisetzung der Polypeptidketten ermöglicht. VT: Erfahrung, gut veträglich, zerfällt im Magen in verhindert eine zu hohen Kristallinität der Polypeptidketten in der Hülle, die sonst rissanfällig werden könnten; der hohe Wassergehalt in der Hülle kann aber über die Lagerzeit an den Kapselinhalt abgegeben werden->beschleunigter Zerfall eines WS & gesteigerte Brüchigkeit der Hülle); notwendige Prüfung auf Viren&Prionen; die Verkapselung von Aldehyden sowie manche extremen Lagerbedingungen können zu einer Quervernetzung der Polypeptidketten in der Hülle führen-> verlangsamte Freisetzung im Magen Herstellung der Kapselhülle=Tauchverfahren Herstellung der warmen Polymerlösung (mit Pigmenten) in gereinigtem Wasser*(IPK: Viskosität, Temp.) -> Ausguss der Polymerlösung in erwärmten Tauchbädern (IPK: visuell- keine Verklumpungen) -> Eintauchen der Edelstahlstifte, die die Kapselgröße und Kapselform besitzen, in die Polymerlösung -> Stifte aus dem Bad ziehen und drehen -> homogene Verteilung der dickflüßigen Polymerlösung -> in Trocknungsanlage -> Polymer bildet nach Wasserentzug einen Film -> Kapselteile abschneiden, von Stiften ablösen, zusammenstecken *gereinigtes Wasser=Aqua purificata: wird durch Destillation, Ionenaustauscher oder Umkehrosmose gewonnen; hat geringeren Ionengehalt und Gehalt an org. Verunreinigungen im Vergleich zu Trinkwasser; zur Herstellung nicht-steriler AF Kapselverschlussmechanismen: Standardverschluss geht leicht auf (nur für feste Inhaltstoffe); Snap-Fit oder Coni-Snap (haben Einkerbungen in den oberen und unteren Kapselteilen, die ineinander einrasten, wenn sie zusammengedrückt werden); LEMS = "liquid encapsulating microspray" = Wasser-Ethanol-Microspray verschließt Kapsel damit zB keine Flüssigkeit austritt Kapselinhalt Füllstoff (Mannitol, Lactose, Maistärke, MCC –form und volumengebend für homogene Dosierung); Fließregulierungsmittel (Aerosil-SiO2, Talkum, Mg-Stearat -für gutes Fließen des Pulvers in der Kapsel und dadurch für eine homogene Dosierung, vermindern Kohäsions & Adhäsionskräfte; nur bei Direktverpressen! also bei IR-Kapsel); ggf Puffer; Sprengmittel (Maisstärke!, Crospovidon, Croscarmellose, NICHT Brausesprengmittel! -Stoffe die Wasser an sich ziehen können und stark aufquellen, für beschleunigten Kapselzerfall), Netzmittel/Benetzungsmittel (amphiphile Tenside, Tween 80, SDS, nur bei lipophilen WS mit langsamer Auflösung); pH Stabilisator(wasserfreie Citronensäure - bei Wasseranlagerung an der WS-Oberfläche kann es zu pH-katalysierter Zersetzung kommen, pH Stabilisatoren puffern das adsorbierte Oberflächenwasser; feste pH Stabilisatoren können die chemische Stabilität von Feststoffen in Anwesenheit von Oberflächenwasser erhöhen, in dem sie den pH Wert des Oberflächenwassers so einstellen, dass sich der Wirkstoff langsamer zersetzt) Anforderungen an die Kapselinhalte, Pulver müssen folgende Eigenschaften aufweisen: gutes Fließverhalten, eine hohe Homogenität der Mischung, hohe Schütt- und Stampfdichte(0,5g/mL), keine Entmischungstendenzen, schneller Zerfall, schnelle Auflösung -so wenig HS zusetzen wie möglich: man fängt an mit WS+Füllstoff (Standardfüllstoff= 99,5% Mannitol + 0,5% Aerosil) -> bei nicht ausreichender Fließfähigkeit: + Fließregulierungsmittel (wenn Teilchen bei nicht ausreichender Zerfallszeit: + Sprengmittel -> bei nicht ausreichender Auflösungsgeschwindigkeit(lipophile WS): + Benetzungsmittel -> bei nicht ausreichender chem. Stabilität: + pH Stabilisatoren -je kleiner der Teilchendurchmesser desto mehr Teilchen in der Stichprobe->bessere Homogenität, in der Praxis gibt es ein Faustregel: wenn die Dosis >10% der Gesamtmasse der Arzneiform darstellt, können die Teilchen größer sein(125-180µm); je kleiner der Dosisanteil, desto kleiner sollen auch die WS&HS-Teilchen sein->um eine ausreichende Mischhomogenität zu erreichen; gleichzeitig muss man beachten, dass Pulver mit einem Teilchendurchmesser von größere Oberfläche->kohäsiver->niedrigere Fließfähigkeit Unterschied Benetzungsmittel und Fließregulierungsmittel-Komplex(FST): FST: kleine Partikel füllen Unregelmässigkeiten an der Oberfläche größerer Partikel-> vermindern die Kontaktfläche zw. den Teilchen -> vermindern Kohäsion und Adhäsion (Kugellager-Effekt) (wenn 2 FST aufgelistet bei HS->Hinweis auf Pulver-Kapsel) Benetzungsmittel: bewirken, dass Partikeloberfläche besser mit Wasser benetzt wird, verhindert Aggregation der lipophilen WS-Teilchen Herstellung IR-Kapsel mit festem Inhalt (Pulver) Präformulierung (welche Kapselgröße und wieviel Pulver?) - Zerkleinern (IPK: amorpher Anteil) – Trennen/Klassieren (IPK: Teilchengröße,-verteilung) – Dosierung/Abwiegen - Mischen (IPK: Homogenität und Fließverhalten) -> wenn zu großes/niedriges Schütt und Stampfvolumen => Vorverdichtung (Aerosil beim Mischen zum Schluss, damit alle Partikel damit benetzt sind) – Abfüllen in HPMC-Kapseln–Abfüllen in Blister aus Polypropylen (=EDB,Schutz gegen Umweltfaktoren, höhere Manipulationssicherheit) – Qualitätsprüfungen Beispiel: WS-Dosis von 20mg -> primär für Erwachsene also Kapselgröße 1 mit einem Füllvolumen 0,5mL ODER Größe 0 mit einem Füllvolumen 0,68mL -> unsere Pulvermischung eine mittlere Schüttdichte von 0,5 g/mL hat, dann können wir höchstens 250 mg Pulver in der Kapselgröße 1 bzw. 340(0,5x0,68)mg Pulver in der Kapselgröße 0 abfüllen -> Kapselgröße 1 ist bei Dosis von 20mg besser, weil: die Kapsel ist kleiner, und daher leichter zu schlucken, und der Wirkstoffanteil wird in der kleineren Kapsel höher sein -> was zu einer verbesserten Mischhomogenität führt. Da aber 20 mg / 250 mg =8% beträgt, und immer noch < 10% ist, sollte die Teilchen etwas kleiner sein, damit eine ausreichende Mischhomogenität gewährleistet wird. Ein Teilchendurchmesserbereich zw. 90-125µm könnte hier ein guter Kompromiss zwischen Mischhomogenität und ausreichenden Fließeigenschaften sein. Beim Mischvorgang ist es sinnvoll SDS, Lactose und WS zuerst zusammen zu mischen und anschließend die Mischung mit Aerosil zu vermengen, damit die Aerosilteilchen gleichmäßig auf die Oberflächen von allen anderen Pulverbestandteilen adsorbiert. Danach kann das Pulver in die Kapselhülle abgefüllt werden und die Kapselteile zusammengebracht und verschlossen werden -> die verschlossenen Kapseln in Blisterpackungen abfüllen. IR-Kapsel mit flüssigem Inhalt Wann flüssig? -bei sehr niedrigdosierten WS (< 5mg)/ bei sehr lipophilen WS/ zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit; wenn die WS-Dosis so niedrig liegt, dass die Mischhomogenität gefährdet sein kann->Auflösung des WS in einem flüssigen Kapselfüllstoff ist Alternative Lipophile Grundlagen, die sich als flüssige Kapselfüllstoffen eignen sind Öle (flüssige Triglyceride) / Wasser-in-Öl Emulsionen / SEDDS Mischung / thixotrope Oleogele. Hydrophile Flüssigkeiten, die als Kapselinhaltstoff geeignet sind, sind vor allem die niedermolekularen PEGs (Molmasse 400-1000). Wasser- oder alkoholhaltige Flüssigkeiten dürfen nicht in Hartkapseln abgefüllt werden, weil sie die Kapselhülle auflösen würden! Herstellung: Präformulierung (Identität, Reinheit, Stabilität?; Löslichkeit in Öl?)- Welche Kapselgröße? wieviel Inhalt? (kein Zerkleinern! ist unnötig, weil der WS in gelöster Form weiterverarbeitet wird) – Feststoffdosierung/Abwiegen – Auflösung in Erdnussöl/in lipophiler Grundlage (IPK: keine ungelöste Bestandteile-visuell) – Abfüllung in Hartgelatinekapsel + Versiegelung LEMS (IPK: Dichtigkeit der Versiegelung) – Abfüllen in Blisterpackung – Qualitätsprüfungen – Sekundärverpackung, Etikettierung, Freigabe Weichkapseln/Softgels Einzeldosierte Arzneiform zur peroralen Einnahme, oder zum Lutschen oder Zerbeißen. Sie bestehen aus einem verschlossenen Hohlraum, gefüllt mit flüssigem oder halbfestem Inhalt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pasten oder Gele=Vorteil: die Flexibilität der Füllung Zusammensetzung Kapselhülle: Hüllenpolymer: Gelatine, keine vegetarische Alternative bekannt (HPMC NICHT) + mehr Weichmacher als bei Hartkapselhülle. Weichmacher besteht aus: Restfeuchte (Wasseranteil 7-9%) + Glycerol, Sorbitol / niedermolekularen PEGs (400-1000). Bei gefärbten (undurchsichtigen) Kapseln können noch Pigmente dabei sein, sowie Titandioxid (Opazifizierung), und Carnaubawachs (Polierung). Bei Lutsch- oder Zerbeißkapseln könnten noch Geschmackskorrigenzien dem Kapselfüllgut sowie der Hülle beigemischt werden. Kapselinhalt: die Füllgüter der Weichkapseln sind immer flüssig oder halbfest in der Konsistenz. Wirkstoffe können in gelöster, suspendierter und emulgierter Form vorliegen. Grundlagen/Füllstoffe (keine wasserlösliche!): lipophile wie Ölen (Olivenöl:100mPas), flüssigen Kohlenwasserstoffen-Paraffinen, mittelkettige Triglyceriden, ätherischen Ölen oder hydrophile Grundlagen wie PEGs (Macrogol 400-1000) + lipophile Antioxidantien: Vit.E (Alpha-Tocopherol, wichtig), Ascorbylpalmitat + Verdickungsmittel/Oleogelbildner: Aerosil, Al-Stearat, Zn-Stearat, Ethylcellulose (=dreimal derivatisierte Cellulose, besser in der Handhabung) + W/O Emulgatoren (Cholesterol, Wollwachsealkohol, Mg-Stearat) -> als flüssige Grundlage ist besser den mittelkettiges Triglycerid, weil es im Vergleich zu nat. Ölen nur aus gesättigten Fettsäuren (=keine DB) besteht und ist daher nicht oxidationsempfindlich-> man muss somit keine Antioxidantien als zusätzliche HS einsetzen ->besser Triglycerid als Paraffin da Triglyceride aufgrund der elektronegativen Sauerstoff- Atomen in den Estergruppen eine bessere WS-Löslichkeit als Paraffine zeigen -wenn sich den WS nicht vollständig löst in der Grundlage: kann ich Glycerol als Cosolvens hinzugeben oder ich gebe statt Lösung eine Suspension rein als Füllungsmaterial! Primärpackmittel: Blister oder Dose Herstellung: Globex-/Tropf-/Blas-Verfahren: Zwei Edelstahlbehältnisse: in einem wird der WS in geeigneter Grundlage gelöst (lipophiler WS in Öl/hydrophiler WS in PEG) =Füllgut, im anderen wird Wasser, Gelatine und Glycerol erwärmt (+ev.Pigmente dispergiert) =homogene Gelatinelösung. Beide Mischungen werden durch eine Zweistoffdüse mit relativ großem Durchmesser geleitet, sodass die Gelatinelösung außen und die WS-Lösung innen ist. Die Tropfen fallen in ein gekühltes Paraffinbad, wo die Gelatine geliert und sich verfestigt. Dann werden die Kapseln mit organischem LM gewaschen->getrocknet->verpackt ins Primärpackmittel. Die Größe der Kapsel ist durch den Durchmesser der Düse und Fließgeschwindigkeit der Lösung regulierbar. NT: es entstehen nur runde-kugelförmige Kapseln, Einschränkungen ergeben sich durch die Schwankungen der Gleichförmigkeit der Masse, ca 5000 Kapseln/Stunde; VT: sie sind vollständig geschlossen-ohne Naht Accogel-Verfahren: 2 vorgefertigte Gelatinebänder und eine Formwalze mit Kapselförmigen Vertiefungen. Die Bänder entstehen durch das Aufgießen einer erwärmten Gelatinelösung auf eine glatte Oberfläche->anschließender Trocknung und Aufrollung auf die Walzen. Das untere Gelatine-Band wird durch Vakuum in die Vertiefungen hineingezogen->das flüssige/halbfeste Füllgut wird aufgenommen in den Hohlraum->das obere Gelatineband wird obendrauf gelegt-> durch Rollbewegung der Walzen zusammengedrückt. Die Kapseln werden herausgeschnitten->gewaschen->getrocknet-> verpackt. VT: dieses Verfahren schafft mehr Kapseln (60 000) pro Stunde als das Globex herstellen und sie zeigt geringere Schwankungen, NT: die Kapseln zeigen eine Naht und für jede neue Größe muss eine neue Walze verwendet werden Das Scherer Verfahren ist eine Modifikation des Accogel, hierbei werden 2 Formwalzen verwendet, was die Effizienz steigert-> 100 000 Kapsel/Stunde; mehr Formen und Größen zum Auswahl Qualitätsprüfungen Hart- und Weichkapseln -Gleichförmigkeit der Masse/Gehalt/ einzeldosierter Arzneiformen (weniger streng als bei Tabletten, weil die Herstellungsverfahren zu größeren Schwankungen führen):Richtigkeit -Zerfallszeitprüfung bei IR Arzneiformen: Wasserbad auf 37°C-> 6 AF in 6 Zylinder reingeben ->Gerät für 20min einschalten->Zylinder bewegen sich auf und ab, sodass die AF mit Flüssigkeit bedeckt sind->Zeit notieren bis keine Rückstände mehr sichtbar sind (bestanden wenn alle 6AF es löst die Hülle auf->die Granulatkörner zerfallen ins Pulverteilchen->die WS-Pulverteilchen auflösen=Diffusionsgesteuertes Prozess (1.Ficksches Diffusionsgesetz: J=dn/dt x A-1 = -D x (dC/dx) = 0.Ordnungs Kinetik Prozess: die Stoffkonz./Zeit-> eine Gerade) Flüssige Arzneiformen (=nichtsterile flüssige Zubereitungen) Behältnisse und Dosiervorrichtungen für große Volumina: Braunglasflasche mit Schraubverschluss, kindergesicherten Verschluss, Spritzeinsätze, Messbecher. Dosiervorrichtungen: Messbecher, Messlöffel, Dosierspritze, Medikamentensauger. Behältnisse und Dosiervorrichtung für kleine Volumina: Glasflasche mit Tropfvorrichtung. Für potente Wirkstoffe Senkrecht- /Zentraltropfer (oder ungenauer Randtropfer). Für ölige oder hochviskose Lösungen: Pipettentropfer. +Sprays:Sprühbehältnisse mit Zerstäubervorrichtung Flüssige Arzneiformen zum Einnehmen (Peroralia oder Oralia) Lösung=einphasiges System,Komponentenmischung mit vollständig miteinander mischbaren Komponenten, keine innere Grenzfläche zw. gelöstem Stoff (fest/gasförmig) und flüssigem LM (zB. NaCl-Lösung); die Stoffe liegen als Atome und Moleküle umgeben von LM vor, idR ist es schwierig die gelösten Moleküle von dem LM zu trennen (daher keine Grenzfläche) reine Lösungen= molekulardisperse Lösungen enthalten gelöste Stoffe, die 1000 Atome (Liposomen /Mizellen); Kolloide=Stoffe, meist Flüssigkeitstropfen, kleine Festkörper oder assoziierte Cluster, aus Molekülen bis zu 50.000 Atomen, die innerhalb eines Mediums fein verteilt vorliegen, zeigen pseudoplastische Fließeigenschaften also eine Scherverdünnung=die Viskosität von Flüssigkeiten mit pseudoplastischem Verhalten reduziert sich, je höher die aufgebrachte Schubspannung=Rühr-/Schüttelkraft ist->das bedeutet, dass wenn man solche Flüssigkeiten kräftig rührt oder schüttelt sie dünnflüssiger werden Echte Lösungen: Zuckersirupe, Glycerol-Wasser-Mischungen, zeigen idealviskose Fließeigenschaften=Viskosität ist immer konstant bei konst.Temp.=Newtonsche Flüssigkeiten =Zubereitungen, die entweder in den Mund oder Rachenraum appliziert werden oder zur peroralen Einnahme bestimmt sind, zB Lösungen, die eine lokale Wirkung im Mund/Rachenraum haben und werden zur Therapie von lokalen Infektionen, Dysbiosen der Mundflora oder Entzündungen eingesetzt (=Gurgellösungen, Mundwässer,..) oder Sprühlösungen, die zur systemischen Verabreichung von WS sublingual appliziert werden (WS,die hohen First Pass Effekt haben, Sprays zu Behandlung von Angina Pectoris, Nicotin- Ersatz-Therapi), Tropfen/trinkbare Flüssigkeiten für perorale Einnahme). VT ggnü Festen-AF: entfällt der Schritt der Auflösung und daher schnellere Resorption Behältnisse: MDB aus Braunglas zum UV-Schutz mit Applikationshilfen (Messlöffel, Messbecher, Dosierspritze für Kinder); bei kleinen Mengen an Arzneistoff->Tropfvorrichtung; bei Sprays: Sprühbehältnisse mit Zerstäuber-Vorrichtung, um ein best. Volumen an Flüssigkeit als feinverteilten Strahl/Film/Tröpfchen zu erzeugen (Vorteile: homogene Verteilung der Lösung auf den Applikationsort, einfache Applikation) Anforderungen: Angenehmer Geschmack; Gleichförmigkeit Masse/Gehalt/ abgegebener Dosis (MDB, jede Dosiseinheit muss reproduzierbar sein); chemische (Hydrolyse, Oxidation-> führen zu WS-Verlust), physikalische (Verdunstung vom LM->Konzentrationsveränderung) und mikrobielle Stabilität (Vermehrung von lebensfähigen Keimen über die max. zulässige Grenze) => die Haltbarkeits-/Aufbrauchfristen werden nach diesen Kriterien bestimmt Hilfsstoffe Immer enthalten: Die Grundlage: in den meisten Fällen gereinigtes Wasser (=aqua purificata, aus Trinkwasser durch Destillation/Ionenaustausch/Umkehrosmose; max. 100KBE/ml); ev. als Mischung mit Cosolvens: Glycerol/Ethanol/Propylenglykol für eine bessere WS-Löslichkeit (nicht bei Kindern! +Propylenglykol nur in kleinen Mengen da es Wasser stark anzieht und im MDT laxierend wirkt + beim Zusatz von Ethanol muss ein positives Risiko-Nutzen-Verhältnis vorliegen, lieber zu vermeiden). Ölige Grundlagen sind ungeeignet (da Konsistenz und Geschmack wenig ansprechend sind; Öl nur als flüssiges Kapselfüllstoff bei Weichkapseln) +Geschmackskorrigenzien (sind essentiell, da flüssig und daher schnelle Bindung an Geschmacksrezeptoren) +Konservierungsmittel (wichtig bei MDB, dürfen max.100 Kolonie-bildenden Einheiten an aeroben Bakterien pro ml enthalten); die KM werden nach ihrer Struktur eingeteilt: Phenole; Carbonsäuren(pH sauer); quartäre Ammoniumverbindungen; organische Quecksilber- Verbindungen; aliphatische Alkohole; oder man teilt KM nach ihrer Anwendung ein: Sorbinsäure und ihr Kaliumsalz=Kaliumsorbat (im undissoziierten=lipophilem Zustand höchste Aktivität, deshalb wirken sie bei sauren pH Werten unterhalb des pKs am besten; Die undissoziierte protonierte Form der Carbonsäure wie z.B. Sorbinsäure, hat eine niedrigere Löslichkeit als das Kaliumsalz. Das Kaliumsalz wird daher oft eingesetzt, muss aber aufgrund der etwas niedrigeren Aktivität in höheren Mengen zugesetzt werden+ immer in Kombination mit einem Puffer, wie Citronensäure, der den pH Wert im saueren Bereich einstellt und ein Teil des Kaliumsorbats in die aktive Form->die Sorbinsäure überführt); Benzoesäure und ihr Natriumsalz (same +bei Kinder kontraindiziert); Parabene wie Methyl-4- hydroxybenzoat / Propyl-4-hydroxybenzoat (weniger pH empfindlich, pH1-8,5); Chlorhexidinsalze; dann gibts KM nur für die topische Anwendung im Mund/Rachenraum: quartäre Ammoniumverbindungen wie Polihexanid & Benzalkoniumchlorid (pH leicht sauer/neutral=pH 7) + osmotisch wirksame KM: Lösungen mit hohen Konz. an osmotisch aktiven Substanzen wie Zuckerlösungen (stark konzentrierte Zuckerlösungen=ab 68% Sucrose=Sirupe), Salzlösungen, Propylenglycol (10-25%), Glycerol (20%m/m) + Puffersystem: zur Erhaltung des pH-Werts in einem best. Bereich (der pH-Wert einer Lösung ist eine der wichtigsten Eigenschaften für die Qualität der Darreichungsform, weil der pH-Wert einen starken Einfluss auf die Löslichkeit und chem. Stabilität des WS hat und bestimmt auch die Aktivität des KM): Citronensäure/Citrat; Essigsäure/Acetat; NaH2PO4 Bei der Herstellung von WS-Lösungen ist es wichtig zu bemerken, dass meist die pH- abhängige Löslichkeit wichtiger ist als die thermodynamische/intrinsische Löslichkeit. Der Grund hierfür ist, dass die Löslichkeit einer schwachen Säure oder Base durch pH Justierung um ein vielfaches erhöht werden kann. Die pH- abhängige Löslichkeit kann mit Hilfe der Shake- Flask-Methode experimentell ermittelt werden (WS zu Pufferlösung->12-24 Stunden schütteln-> 12-24 Stunden inkubieren->filtrieren um die feste Bestandteile zu entfernen->Konz. im Filtrat messen). Um Zeit zu sparen, können wir ebenfalls mit dieser modifizierten Henderson-Hasselbach Gleichung den Präzipitations-pH Wert ermitteln. Hierzu müssen wir den pKs-Wert und die intrinsische Löslichkeit des WS kennen. + bei Bedarf: Cosolvens: wenn der WS nicht alleine durch Einstellung des pH-Optimums komplett löslich ist: Propylenglykol, Glycerol(20%), Ethanol (wirken auch konservierend) Anti-Oxidantien: wasserlöslich, bei schlechter chem. Stabilität des WS, um den Haltbarkeitsfrist zu verlängern: Natriumsulfit, Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure EDTA als Chelator für Spurenmetalle zur Verbesserung der chem. Stabilität Verdickungsmittel: leichte Erhöhung der Viskosität führt zur Maskierung von dem bitteren WS-Geschmack; leichter zu Dosieren, bei Hustensäften führt die Erhöhung der Viskosität auch zu einer verbesserten Bedeckung der Schleimhaut im Hals-> wirkt reizlindernd beim Husten: ab 70% Zuckeranteil=Sirupe, für Zuckerfreie Sirupe: Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Maltitol, Erythritol; Polyole sind kalorienarm statt kalorienfrei (ca 60% weniger Kalorien als Zucker, wirkt abführend); Glycerol für Mischungen ab Glycerolgehalt 85%(süßlich, viel) ; bei kolloidalen Lösungen: pflanzliche Polymere wie Tragant, Carageenan, Gelatine, Alginate, Xanthangummi, wasserlösliche Cellulosederivate (HEC, HPMC) Herstellung einer niedrigviskösen Lösung (kein Verdickungsmittel): Wichtigste Präformulierungsfragen: ist die WS-Löslichkeit ausreichend? Braucht es Cosolvens? Welcher pH-Wert Bereich sorgt für eine ausreichende Löslichkeits des WS? +beschleunigte Stresstests bei versch. pH-Werten und in Anwesenheit von Antioxidantien/EDTA -> daraus herausfinden welche Bestandteile notwendig sind -> 1. Dosieren der Bestandteile (das Zerkleinern ist nicht notwendig, da die Bestandteile sich im Wasser auflösen sollen) -> 2. Auflösen: Wasser vorlegen + Puffer + Cosolvens + KM + EDTA + Aroma, es empfiehlt sich den WS als letztes hinzuzugeben, weil die Auflösung durch vorherige Zugabe des Puffers beschleunigt werden kann; IPK: ungelöste Teilchen-> der WS kann den pH-Wert verschieben -> 3. pH-Wert Einstellen; IPK: pH-Wert Messung -> Abfüllen in Behältnis-> Qualitätskontrolle-> Sekundärverpackung; Etikettieren; Freigabe Herstellung eines Sirups (=süße, dickflüssige Zubereitung mit sehr hohem Zuckeranteil) Präformulierung (pH Optimum?; Cosolvens?; chemische Stabilität?->antioxidantien/EDTA?) -> Dosieren fester Bestandteilen -> Auflösen der Bestandteile unter leichtem Erwärmen (Wasser + Zucker + KM + Aroma) -> Auflösen des WS (bei WS, deren Konz. an der Löslichkeitsgrenze liegt, sollte die Zugabe des WS erst nach Abkühlung der Zuckerlösung stattfinden, damit keine übersättigte WS- Lösung entsteht, die später ausfallen könnte); IPK: ungelöste Teilchen, Viskosität -> Abfüllen, Qualitätskontrolle, Sekundärverpackung, Etikettieren, Freigabe Herstellung einer Lösung mit Tragant/Xanthangummi/Caragenaan/Cellulosederivate(HEC) Präformulierung (pH-Optimum der Löslichkeit?; Cosolvens nötig?; Antioxidant/EDTA nötig? -> Dosierung fester Bestandteile -> Auflösen, rühren (Wasser+Puffer+KM+Aroma -> + WS); IPK: ungelöste Bestandteil -> pH Einstellung; IPK: pH-Messung, zb mit HCl 3,5%, NaOH -> Viskositätseinstellung ist letzter Schritt, damit die erhöhte Viskosität den Mischungs- oder Auflösungsvorgang von anderen Bestandteilen nicht erschwert, die Polymerkörner werden in kleinen Mengen auf die Oberfläche der Lösung gestreut und gemischt->homogene Dispersion entsteht->durch Aufquellen lösen sich die Feststoffkörner beim Raumtemperatur langsam auf->Polymerlösung entsteht (um Klumpenbildung während des Quellvorgangs zu vermeiden: mit Glycerol vor der Zugabe verreiben); IPK: Rotationsviskosimeter (niedrigviskos: Zylinder-Becher / hochviskos: Kegel-Platte-Apparatur-> drehen->messen den Widerstand der die Flüssigkeit ausübt gegen den rotierender Zylinder(Widerstand der Probe gegen die Drehbewegung auftragen->pseudoplastisch/Scherverdünnung ist zu erwarten hier -> Abfüllen in Behältnis, Qualitätskontrolle, Sekundärverpackung, Etikettierung, Freigabe Herstellung einer Lösung mit Gelatine als Verdickungsmittel Gelatine ist im kalten Wasser nicht löslich, daher wird es in einem extra Behältnis in auf 80°C erwärmten gereinigtem Wasser vollständig aufgelöst -> Gelatinelösung -> abkühlen 1. Präformulierung -> 2. Dosierung der festen Bestandteile -> 3. Auflösen den Bestandteilen in dem verbleibenden Anteil des Wassers in einem separaten Behältnis -> +abgekühlte Gelatinelösung; IPK: ungelöste Bestandteile -> 4. pH Einstellen, IPK: pH Messen-> 5. gewünschte Viskosität einstellen (WS-Lösung mit Gelatine-Lösung verdünnen); IPK: Rotationsviskosimeter (Zylinder-Becher-Apparatur) -> Abfüllen, Qualitätskontrolle, Sekundärverpackung, Etikettierung, Freigabe Nach Zugabe des Verdickungsmittels ist es wichtig auf Inkompatibilitäten (=Ausfällungen oder Trübungen, die durch Interaktionen zw. Polymerbestandteile mit WS oder anderen Hilfstoffen entstehen) zu prüfen. HEC zeigt wenige Inkompatibilitäten mit anderen Stoffen. Qualitätsprüfungen: Gleichförmigkeit Masse/Gehalt einer abgegebenen Dosis aus MDB: 20 Einzeldosen werden mit der Dosisvorrichtung (Meßbecher, Meßlöffel, Dosierspritze, Tropfen oder Sprühstoß) entnommen, die Einzelmasse/-Gehalt wird bestimmt und den arithmetischer Mittelwert berechnet; max. 2 von den 20 Proben dürfen mehr als 10% vom Mittelwert abweichen und kein Wert darf mehr als 20% vom Mittelwert abweichen Zählung vermehrungsfähiger Mikroorganismen: wichtig, da wässrige Lösungen sehr gute Nährboden für Bakterien und Pilze darstellen und daher sehr keimanfällig sind 1.Membranfiltermethode (für flüssige Lösungen mit größeren Volumina geeignet, zb 100ml Hustensaft):, bekannte Menge an Flüssigkeit wird durch ein Membranfilter mit Porengröße von 0,45 µm Durchmesser filtriert, da die Bakterien und Pilze größer sind, werden sie zurückgehalten-> mit Pufferlösung gewaschen->auf Agarplatten gelegt und bebrütet->Anzahl der Kolonien pro Platte wird gezählt->den KBE Wert teilt man durch das Volumen in mL =>die nichtsterile Flüssigkeiten dürfen nicht mehr als 100 KBE/mL enthalten; 2.Plattengussverfahren: 1mL flüssige Zubereitung wird mit steriler erwärmter Agarlösung vermengt und in eine Petrischale ausgegossen, nach dem Abkühlen wird die Agarplatte bebrütet=>? KBE/1mL; 3.Aufstrischverfahren: 1mL Zubereitung wird auf die Oberfläche einer sterilen Agarplatte dünn aufgestrichen-> Platten werden bebrütet und die KBE gezählt Nachweis spezifischer Mikroorganismen: es dürfen keine pathogene Keime wie Esterichia coli, Salmonellen sp.,Pseudomomas,Staphylococcus,Clostridien vorhanden sein(Agarplatten) Prüfung auf ausreichender Konservierung (=Konservierungsbelastungstest, Aktivität des KMs wird geprüft): Testkeime werden in einer bekannter Konz. in die Zubereitung gegeben und über 28 Tage bei Raumtemperatur gelagert, viermals wird über den Zeitraum immer 1mL entnommen und auf Agarplatte überführt, bestanden wenn am Tag 14 ich entnehme zu verschiedenen Zeitpunkten die Proben->ich bestimme die Konz.->die trage ich gegen Zeit an-> ich brauche den nat. Log. der WS-Konz.->trage das gegen Zeit auf-> bei einer 1.Ordnung Kinetik sollte eine Gerade entstehen ->die Steigung der Gerade ist die Reaktionsgeschwindigkeitskonstante (k) bei der Messtemperatur-> ich erhalte die Arrhenius Gleichung-> berechne k bei der gewünschter Lagertemp.->damit laut der 1.Ordnung Kinetik den Laufzeit berechnen. Steigerung der Reaktionstemperatur um 10K führt zu einer Verdoppelung der Reaktionsgeschwindigkeit. Die Arrhenius Gleichung beschreibt die exponentielle Beziehung zwischen der Reaktionsgeschwindigkeitskonstante(k) und die Temperatur. Aufbrauchfristen: sobald das MDB einer flüssigen Darreichungsform angebrochen wird, können Keime aus der Luft oder von den Patienten selber in das Behältnis eingeschleppt werden. KM schützen das Produkt aber nicht für immer. Dauer der Aufbrauchfrist wird durch die Art der flüssigen Grundlage (wässrig oder nicht wässrig), die Art und Menge an KM, sowie die Lagerbedingungen bestimmt. (Laufzeit nach Anbruch: 4Wochen-mehrere Monate) Flüssige Arzneiform zur topischen-kutanen-dermalen Anwendung =Dermatika (zur Behandlung von Hautinfektionen, gegen Akne vulgaris, Pilzinfektionen, Mittel gegen Haarausfall, Desinfektionsmittel) - Im Vergleich zu Pulvern bieten Lösungen auch Vorteile, weil der WS bereits in gelöster Form vorliegt und daher schneller wirken kann(entfällt der Schritt der Auflösung und daher schnellere Resorption). Allerdings haben Lösungen in der Regel eine niedrigere chemische und mikrobielle Stabilität im Vergleich zu Pudern. Primärpackung Niedrigviskose Flüssigkeiten-> schwierige Dosierung-> Sprühflasche-Spray (gute Dosierbarkeit, feine homogene Verteilung, die Applikation mittels Sprühflasche verbessert auch das Haftvermögen der Lösung auf der Haut) oder Tropfpipette; Flasche aus Braunglas oder Kunststoff (HDPE). Verschluss kann ein Schraubverschluss, ein kindergesicherter Schraubverschluss oder eine Verschlussvorrichtung mit kleinem Spenderloch (besser dosierbar, besseren Schutz vor Kontamination). Hilfsstoffe von Dermatika: Wasser als Lösungsmittel Grundlage(LM): gereinigtes Wasser (immer) KM(bei MDB, also immer): für mikrobielle Stabilität; pH abhängige Aktivität (das pH- Optimum liegt im saurem Bereich, da die Hautoberfläche durch den Säureschutzmantel(=Schweiß, Talg, Hautflora) auch einen leicht sauren pH Wert aufweist, ist die Einstellung des pH-Werts auf 4,5-5,5 sehr gut physiologisch verträglich): Benzalkoniumchlorid, Natriumbenzoat, Polihexanid, Sorbinsäure/Kaliumsorbat; pH unabhängige KM (wenn der WS eine bessere Löslichkeit im neutralen pH-Bereich aufweist): Methyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydroxybenzoat; Isopropanol, Benzylalkohol, 2-Phenoxyethanol, Ethanol, Propylenglykol +Puffer: für bessere WS-Löslichkeit und chem. Stabilität, Aktivität des KM: Zitronensäure Chelator: Natrium-Edetat, chem. Stabilität Verdickungsmittel: Haftfähigkeit; Glycerol, Propylenglykol und Polymere; keine Sirupe! Cosolvens: zur Verbesserung der WS-Löslichkeit AUSNAHME ggü Zubereitungen zur peroralen Einnahme: keine Geschmackskorrigenzien Hifsstoffe nicht-wässriger Lösungen (bei lipophilen WS) Grundlage (LM): natürliche Öle, flüssiges Paraffin, reines Glycerol oder Propylenglykol +lipophile Anti-Oxidantien wie alpha-Tocopherol bei nat. Ölen mit oxidationsempfindlichen ungesättigten Fettsäureresten -kein KM, da Mikroorganismen in nichtwässrigen Grundlagen nicht überlebensfähig sind +Viskositätserhöher=Verdickungsmittel: Polymere natürlichen Ursprungs: Tragant (im kaltem quellen lassen), Xanthan, Carageenan, Gelatine, Stärke Cellulosederivate: MC, HEC, Na-CMC, MHEC, MHPC vollsynthetisch: Polyacrylsäure (Handelsname: Carbomer) -> Struktur ähnlich wie Eudragitpolymere, aber einfacher, zeigt eine viel höhere Wasserlöslichkeit, bildet keine gute Filme->nicht als Filmbildner für Überzüge geeignet, eingesetzt als Gelbildner in halbfesten Arzneiformen und zur Viskositätserhöhung (=zuerst wird es in einer wässriger Lösung als Feststoff dispergiert-> nach Anfeuchtung mit Wasser liegen die unlöslichen Carboxylgruppen protoniert vor(COOH, lipophil)-> durch Zugabe einer Base zB. NaOH/Ammoniak werden die Carboxylgruppen deprotoniert(COO-) -> können dann Wasserstoffbrückenbindungen mit Wasser ausbilden-> die Interaktionen mit Wasser führen zu einer Ausstreckung der Polymerketten und Ausbildung eines Polymernetzwerks-> das erhöht die Viskosität der Zubereitung Herstellung einer Lösung mit Polyacrylsäure als Verdickungsmittel 1. Präformulierung -> 2. dosieren der festen Bestandteile -> 3. Auflösen (Wasser+Puffer+KM+Aroma-> + WS); IPK: ungelöste Bestandteile -> 4. Carbomer zu kalten Lösung hinzugeben (Carbomer vorher mit Glycerol verreiben um eine Klumpenbildung bei der Zugabe zu vermeiden) -> 5. pH einstellen mit NaOH (die Viskositätseinstellung wird als letzter Schritt durchgeführt und erfolgt erst nach Zugabe einer Base und damit einer leichten Erhöhung des pH-Werts); IPK: Rotationsviskosimeter (Becher) -> 6. Abfüllen-> Qualitätskontrolle, Sekundärverpackung, Etikettierung, Freigabe Inkompatibilitäten: Polyacrylsäure ist anionisch, darf daher nicht mit kationischen WS/KM gemischt werden-> sonst Ausfällungen; Polyacrylsäure liegt nur bei pH Werten 6-8 in gelöster gestreckter Form vor, daher nicht für Zubereitungen mit einem saurem pH Wert, sondern nur im neutralen pH Bereich Qualitätsprüfungen Gleichförmigkeit Masse/Gehalt einer abgegebenen Dosis aus einem MDB Zählung vermehrungsfähiger Mikroorganismen Nachweis spezifischer Mikroorganismen Prüfung auf ausreichender Konservierung Mikrobiologische Qualität Suspensionen Zur innerlichen Anwendung: Suspensionen, Mixturen (Antazida/Mittel gegen Blähungen,..)zur äußerlichen Anwendung: Lotionen, Schüttelmixturen(=Lotion mit Feststoffanteil wie Zinkoxid, viskosität ist niedriger als bei halbfesten Pasten), Trockenbepinselung Verwendet in der Pädiatrie(leichter einzunehmen), aber auch bei Erwachsenen bei Magen- Darm-Beschwerden(Sodbrennen, Blähungen). Sie haben den Vorteil gegenüber Lösungen, dass der Geschmack des WS durch die ungelöste Form maskiert wird->besseres Compliance. Suspensionen sind grobdisperse zweiphasige Systeme, wobei Flüssigkeit die äußere Phase(=Dispersionsmittel), Feststoff die innere Phase bildet(=disperse Phase). Feststoffe liegen dispergiert in Flüssigkeiten vor, fest in flüssig. Es gibt eine innere Grenzfläche zw. dispergiertem Stoff und Dispersionsmedium. Die Teilchengröße ist >1µm(=grob) und der Feststoffanteil kann bis zu 20% m/v ausmachen. Ab 20% Massenanteil verlieren Feststoffsuspensionen ihre flüssigen Eigenschaften und zeigen eher eine halbfeste Konsistenz (=>Pasten, mit fester innerer Phase >20%). Suspensionen sind instabile Systeme=eine Phasentrennung mit der Zeit erfolgen wird. Entweder kommt es zur Flotation=Teilchen mit niedriger Dichte oder mit Lufteinschlüssen werden zur Flüssigkeitsoberfläche getrieben. Oder kommt es zur Sedimentation=Teilchen mit höherer Dichte als Wasser sedimentieren am Boden->nach längerer Zeit kommt es zur Caking (=durch Anziehungskräfte können die Teilchen nicht mehr auseinanderbrechen; je größer der sedimentierte Bodensatz, desto schlechter ist es für die Dosierbarkeit-> DLVO- Theorie erklärt Caking von sedimentierten Teilchen: wenn sich Teilchen näher kommen, wirken gleichzeitig Anziehungs-&Abstoßungskräfte, wenn die Anziehungskräfte überwiegen neigen die Teilchen im Bodensatz zu Caking-> um Caking zu verhindert die Oberflächenladung der Teilchen beeinflussen->gleich geladene Teilchen stoßen sich ab). Stokessches Sedimentationsgesetz: wenn wir die Sedimentationsgeschwindigkeit von suspendierten Teilchen verlangsamen wollen->1.die Teilchen zerkleinern, um den Durchmesser zu verringern; 2.die Dichte der Flüssigkeit erhöhen zB durch Zusatz von Glycerol, damit die Dichtedifferenz zw. Teilchen und Flüssigkeit geringer wird; 3.Viskosität der Flüssigkeit erhöhen, um die Sedimentation zu entschleunigen (zu beachten: Viskosität nicht höher als 300mPa x s (=millipascalsekunde), da dann die Schüttelbarkeit von stark viskosen Flüssigkeiten beeinträchtigt ist -> das führt zur schlechte Dosierbarkeit). Es gibt zwei Arten von Sedimenten, die bei Suspensionen entstehen können: 1.entflockte Suspensionen erzeugen aufstockendes, unbehindertes Sediment: die Teilchen agglomerieren nicht und bleiben als Einzelteilchen in Suspension, wobei die größeren Teilchen sedimentieren als erste; der fester Bodensatz hat hohe Packungsdichte und kann oft nicht mehr dispergiert werden, sie enthalten meist Verdickungsmittel um die Sedimentationsgeschwindigkeit zu verringern, die Haltbarkeitsfrist ist begrenzt 2.geflockte Systeme mit absetzendem, behindertem Sediment: durch Flocculation bilden sich lockere Agglomerate mit niedriger Dichte und vielen Hohlräumen zw. den Teilchen, die Agglomerate sedimentieren gleich schnell und schneller als Einzelteilchen; der Bodensatz hat niedrige Dichte und lässt sich leicht re-dispergieren-> längere Haltbarkeitsfrist Hilfsstoffe Grundlage, Konservierungsmittel, Puffer, Peptisatoren, Verdickungsmittel, Netzmittel (die letzten drei besonders wichtig für Dosiergenauigkeit) und bei Bedarf: Chelatoren, Antioxidantien, Cosolvens und Geschmackskorrigenzien (nicht bei Dermatika!) Peptisatoren sorgen für eine bessere Dispergierbarkeit indem sie die Oberflächenladung verstärken (oft duale Funktion auch als Puffer) zB. Citrat-, Tartrat- und Phosphatsalze Verdickungsmittel: Polymere (HEC/HPMC), die Thixotropie aufweisen (=Scherverdünnung mit einer zeitverzögerten Viskositätszunahme, man stellt es durch Auftragung der Viskosität gegen Zeit dar=Viskogramm): während der Lagerung ist aufgrund der innere Struktur des Polymernetzwerks die Viskosität höher, was die Sedimentation und zementieren des Bodensatzes aus WS verhindert-> vor dem Gebrauch sollte das Behältnis aber geschüttelt werden, um die Suspension homogen zu dispergieren-> das Schütteln bewirkt eine Scherverdünnung(=die Viskosität von Flüssigkeiten mit pseudoplastischem Verhalten reduziert sich, je höher die aufgebrachte Schubspannung=Rühr-/Schüttelkraft ist->das bedeutet, dass wenn man solche Flüssigkeiten kräftig rührt/schüttelt sie dünnflüssiger werden)-> erleichterte Redispergierung und begünstigte Homogenität der Mischung -> beim Dosieren ist eine niedrige Viskosität erwünscht-> bei der Lagerung kommt dann wieder zur Aufbau der innere Struktur -> die Viskosität steigt an-> die Sedimentation ist entschleunigt Netzmittel verbessern die Benetzbarkeit der Partikel durch Wasser sowie die Dispergierbarkeit und verhindern Agglomeration, durch ihre amphiphile Struktur. Ionogene Netzmittel, deren hydrophobe Gruppen die Patikeloberfläche adsorbieren und die hydrophile Gruppen die Partikeloberfläche hydratisieren: Sodiumdodecylsulfat(SDS), Na-Laurylsulfat. Nicht-ionogene: Polysorbat 20(Tweeen 20) und Polysorbat 80, die PEG-Ketten am Sorbitan Grundgerüst sorgen dafür, dass Wasser effektiv an die Teilchenoberfläche herangezogen wird + sterische Stabilisierung=die ausgestreckten PEGs(=ungeladene hydrophile Polymerketten) eine Art Schirm auf der Teilchenoberfläche ausbilden, die die Annäherung der Teilchen verhindert-> dadurch wird die Ausbildung von starken vdWaals Kräften zwischen Teilchen verhindert und eine Aggregation vermieden kutane Anwendung: besondere Hilfstoffe: Sorbitlösung 70% als Feuchthaltemittel (ist hygroskopisch) und Verdickungsmittel zum Stabilisieren der Suspension (nicht als Süßmittel) und Ethanol nicht als Cosolvens sondern durch die Verdunstung übt es einen abkühlenden Effekt auf die Haut aus (bei irritierten Hautstellen kann es reizlindern wirken, Glycerol). Herstellung einer Suspension 1. Präformulierung: bei welchem pH-Wert gibt es die niedrigste Löslichkeit? (bei vielen WS muss es sauer sein -> also mit Citronensäure gepuffert -> ein Peptisator ist dann vorhanden) 2. Dosierung der Bestandteilen (oder Abwiegen) 3. Auflösen der wasserlöslichen Bestandteile in den vorgelegtem Wasser und pH Wert Einstellung (Bereich der minimaler Löslichkeit muss vorliegen) (+ev. Zugabe von Netzmittel); IPK: ungelöste Bestandteile und pH 4. Viskosität einstellen mit dem Verdickungsmittel; IPK: Rotationsviskosimeter (Becher) 5. Nasszerkleinerung des WS (mit Kolloidmühle: durch drehende verzahnten Mühlwerkzeuge wird die Feststoffdispersion in die Mühle gesaugt, Vorteil der Kolloidmühle ist, dass die Mühle nicht nur eine Zerkleinerung durchführt, sondern auch Klumpen effektiv dispergieren kann) ; IPK: Teilchengröße 5-20µm (klein, um Sedimentation zu verlangsamen) 6.Abfüllen in ein Behältnis, Qualitätsprüfungen, Sekundärverpackung, Etikettierung, Freigabe Qualitätsprüfungen Gleichförmigkeit der Masse/Gehalt einer abgegebenen Dosis aus MDB (Reproduzierbarkeit) pH-Wert von Lösung (pH 5-8) Bestimmung der Partikelgröße durch Laserdiffraktrometrie (statische Lichtstreuung: langwelliger Licht durch die Probe geschickt->Licht wird von der Oberfläche des Partikels gebeugt=Difraktion) Zählung vermehrungsfähigen Mikroorganismen Nachweis spezifischer Mikroorganismen Prüfung auf ausreichende Konservierung (Konservierungsbelastungstest) Mikrobiologische Qualität von nichtsterilen pharm. Zubereitungen Stabilitätsprüfungen: physik.Stabilität(Redispergierbarkeit), bei Dermatika kein unkontrolliertes Kristallwachstum(kleinere Teilchen lösen sich auf und auskristallisieren an der Oberfläche größerer Teilchen=Teilchenwachstum-kontrollierbar mit stat. Lichstreuung) Mizellen Tenside sind amphiphile Moleküle (=besitzen hydrophile Kopfgruppen die nach außen zum Wasser hinragen und hydrophobe Teile die nach innen gerichtet sind), die sich nach Zugabe zu einer Flüssigkeit (Wasser) erst an alle vorhandenen Grenzflächen lagern und später als Monomere vorliegen. Wenn die Tensidkonzentration die CMC (=kritische Mizellbildungskonzentration) übersteigt, dann bilden sie kugelförmige Assoziaten=Mizellen. Mizellen werden in der Pharmazie hauptsächlich zur Verbesserung der Löslichkeit von WS eingesetzt. Sie sorgen für verbesserte Solubilisierung (=Fähigkeit der mizellaren Tensidlösungen, Substanzen, die in dem benutzten Dispersionsmittel-Wasser u

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