Les états d’hypersensibilité de type III PDF

Université de Djilali Lyabes Sidi Belabbes Faculté de médecine TALEB Mourad Département de médecine troisième année médecine Année universitaire 2021-2022 Dr ZEGHICHI C : Assistante en immunologie...

Université de Djilali Lyabes Sidi Belabbes Faculté de médecine TALEB Mourad Département de médecine troisième année médecine Année universitaire 2021-2022 Dr ZEGHICHI C : Assistante en immunologie Les états d’hypersensibilité de type III Table des matières Introduction............................................................................................................................................. 2 I. Rappel sur les complexes immuns....................................................................................................... 2 I.1 Formation des CI............................................................................................................................ 2 I.2 La taille des CI............................................................................................................................... 2 I.3 Clairance des complexes immuns.................................................................................................. 3 II. Dépôt des complexes immuns et hypersensibilité type III................................................................. 3 II.1 Facteurs induisant l’altération du système d’épuration................................................................ 4 II.1.1 Le déficit en composants du complément.............................................................................. 4 II.1.2 Déficience de la phagocytose................................................................................................ 4 II.1.3 La taille des complexes immuns............................................................................................ 4 II.2 Facteurs influençant la localisation du dépôt des CI.................................................................... 5 II.2.1 La taille des CI....................................................................................................................... 5 II.2.2 Facteurs hémodynamiques..................................................................................................... 5 II.2.3 L’affinité pour un tissu.......................................................................................................... 5 II.2.4 La température locale............................................................................................................. 5 III. Hypersensibilité type III systémique................................................................................................. 6 III.1 Mécanisme immunologique........................................................................................................ 6 III.2 Modèle expérimental : la maladie sérique aiguë......................................................................... 7 III.3 La maladie sérique chez l’homme............................................................................................... 7 III.3.1 Injection de substances étrangères........................................................................................ 7 III.3.2 Maladies auto-immunes........................................................................................................ 8 III.3.3 Processus infectieux............................................................................................................. 8 IV. Hypersensibilité type III localisée..................................................................................................... 8 IV.1 Mécanisme immunologique........................................................................................................ 8 IV.2 Modèles expérimentaux.............................................................................................................. 9 IV.3 Entités cliniques........................................................................................................................ 10 V. Exploration....................................................................................................................................... 10 1  V.1 L’immunohistologie................................................................................................................... 10 V.2 Étude du complément................................................................................................................. 10 V.3 Détection des complexes immuns circulants.............................................................................. 11 V.4 Recherche des précipitines......................................................................................................... 11 Introduction Les états d’hypersensibilité de type III, selon la classification de Gell et Coombs, sont des réactions semi retardée. Il s’agit d’un ensemble de manifestations secondaires au dépôt de complexes immuns, pouvant être :  Localisé au niveau de la peau et des muqueuses  Généralisé dans les vaisseaux sanguins Ce dépôt déclenche une réaction inflammatoire et induit des lésions parfois irréversibles. S’observent dans les maladies auto-immunes (LED, PR), maladies infectieuses, contact prolongé avec les antigènes hétérologues (pneumonie allergique extrinsèque). I. Rappel sur les complexes immuns I.1 Formation des CI Lors d'une réaction immune, des complexes d'anticorps avec leurs antigènes (complexes immuns) peuvent être formés. I.2 La taille des CI Elle dépend de plusieurs facteurs : Facteurs liés à l’antigène Taille Les gros Ag formes des CI de grande taille Nombre et diversité de déterminant L’augmentation du nombre des déterminants antigéniques et antigéniques (épitopes) leur diversité augmentent le nombre des Ac qui se fixent à la surface de l’Ag et donc la taille du CI Facteurs liés à l’anticorps La valence de l’anticorps : 2 pour L’IgM donne des CI de grande taille par rapport aux IgG l’IgG, 5 pour l’IgM faible affinité : CI petite taille L’affinité de l’Ac pour l’Ag Forte affinité : CI grande taille Réactions secondaires avec d’autres L’interaction des CI avec les protéines du complément, le constituants plasmatiques FR et les anti-idiotypes aboutit à la formation des CI de grande taille. Concentration en Ag et en Ac Les CI sont formés d’une seule molécule d’Ac et sont de Excès d’Ag petite taille. Plusieurs molécules d’Ac se fixent sur une même molécule Excès d’Ac d’Ag et les sites libres d’Ac peuvent fixer d’autres Ag, ainsi les CI formés sont de plus grande taille. 2  I.3 Clairance des complexes immuns Les CI sont éliminés par les cellules phagocytaires (PNN et macrophages) après leur reconnaissance par les récepteurs des Ig (FcR) ou par les récepteurs du complément après son activation. Quand les CI se forment dans la circulation sanguine, les globules rouges assurent leur transport vers le foie ou la rate. Les globules rouges expriment le CR1 récepteur du C3b permettant de fixer les complexes immuns après l’activation du complément. Etant donné que le CR1 est un cofacteur du facteur I ce dernier dégrade le C3b en iC3b, C3d et C3dg. Ainsi les CI se détachent de la surface des globules rouges et sont captés par les macrophages spléniques et hépatiques grâce au CR3 et CR4 ayant plus d’affinité pour les produits de dégradation du C3b par rapport au CR1. II. Dépôt des complexes immuns et hypersensibilité type III Dans certaines circonstances comme :  Les infections chroniques, l’exposition répétée à un Ag…les CI sont formés en grandes quantités dépassant les capacités de clairance.  L’altération du système d’épuration : déficit en protéines du complément, altération des phagocytes…… Les CI persistent dans l’organisme ce qui favorise leur dépôt dans les tissus entrainant le déclanchement d’une réaction inflammatoire responsable de lésions tissulaires : c’est l’hypersensibilité type III. 3  II.1 Facteurs induisant l’altération du système d’épuration II.1.1 Le déficit en composants du complément Le complément joue un rôle important dans :  l’épuration des CI grâce à leur fixation sur les globules rouges et les cellules phagocytaires.  la solubilisation des CI en empêchant leur précipitation : l’incorporation des molécules du complément à la surface de l’Ag après son activation, induit une diminution de la valence de l’Ag (sites d’interaction avec l’Ac), il en résulte une prévention de l’extension de la taille des CI ce qui empêche leur dépôt. Lors des déficits en composants (héréditaires ou acquis) les complexes immuns s’accumulent dans l’organisme et se déposent. déficits héréditaires déficits acquis  déficits en composants  Consommation chronique précoces de la voie classique  Déficit en protéines régulatrice (facteur H et facteur I) (C1q, C1r, C1s, C2 et C4)  Présence d’autoanticorps dirigés contre les  déficit fonctionnel et/ou composants du complément : exemple le C3 antigénique en CR1 néphritique anti C3 convertase alterne qui la stabilise  Diminution des GR==diminution du CR1 II.1.2 Déficience de la phagocytose  Faible expression des FcR, CR,  Prédisposition génétique  Diminution des capacités  Exposition répétée phagocytaires  Autoanticorps anti-FcR II.1.3 La taille des complexes immuns Les CI de petite taille ne sont pas éliminés rapidement parce qu’ils:  n’activent pas efficacement le système du complément (il faut 2 IgG contigues pour activer le complément)  et interagissent faiblement avec les FcR Les CI de grande taille précipitent rapidement à l’endroit de pénétration de l’Ag. 4  II.2 Facteurs influençant la localisation du dépôt des CI Les CI formés dans les tissus se précipitent généralement dans le tissu lui-même. Cependant les CI formés dans la circulation se déposent dans différents tissus : le rein, les articulations, la peau…la localisation du dépôt dépend de plusieurs facteurs : II.2.1 La taille des CI Au niveau du rein les petits complexes traversent la membrane basale du glomérule et se retrouvent dans le versant épithélial. Les grands complexes ne peuvent pas traverser la membrane basale glomérulaire et s’accumulent entre l’enndothélium et la membrane basale ou bien dans le mésangium. II.2.2 Facteurs hémodynamiques Le dépôt des complexes immuns est favorisé par des facteurs hémodynamiques (la pression sanguine élevée et le flux sanguin turbulent) retrouvés dans : les glomérules rénaux à un moindre degré plexus choroïde, capillaires des synoviales et la jonction dermo-épidermique. II.2.3 L’affinité pour un tissu Les interactions électrostatiques permettent une interaction initiale entre un Ag et un tissu (les histones de l’ADN chargées négativement se fixent sur un endothélium chargé positivement) ensuite la fixation de l’Ac dirigé contre l’Ag conduit à la formation de dépôts. II.2.4 La température locale Le froid ralentit la circulation sanguine des vaisseaux cutanés ce qui augmente le temps de contact entre les constituants du sang et l’endothélium vasculaire. En présence des CI leur dépôt est favorisé. 5 III. Hypersensibilité type III systémique Une exposition antigénique massive conduit à la mise en œuvre d’une réponse humorale en excès d’antigènes avec formation de complexes immuns circulants de petite taille et solubles. Ces CI se fixent au sein de la paroi des vaisseaux capillaires à des sites de prédilection tels les glomérules rénaux, la jonction dermo-épidermique, ou encore la synoviale articulaire. Ce dépôt déclenche l’activation des voies effectrices délétères pour les tissus au sein desquels ils se sont déposés, c’est l’hypersensibilité type III systémique. III.1 Mécanisme immunologique 1-Formation de CI (de petite taille et solubles) en grande quantité dans le sang. 2-Dissémination des CI et dépôt sur la paroi vasculaire 3-Activation du complément 4-Activation de la cellule endothéliale (par les récepteurs du complément et les FcR) →augmentation de l’expression des molécules d’adhésion →margination des PNN et des plaquettes. 5-Recrutement des PNN et leur activation→ libération des enzymes lytiques et des formes réactives de l’oxygène→ lésions tissulaires. 6-Activation des plaquettes et formation de thrombi 6  III.2 Modèle expérimental : la maladie sérique aiguë L’injection intraveineuse de fortes doses de protéines xénogéniques (ou hétérologues), par exemples l’albumine bovine (BSA bovine serum albumin), chez le lapin, peut entrainer l’apparition de manifestations cliniques variées liées au dépôt des complexes immuns dans la paroi des vaisseaux. Dans un premier temps la concentration sérique de l’Ag décroit lentement suite au catabolisme normal des protéines (J3-J6). Vers le 7ème les Ac sont produits accélérant la clairance de l’Ag. Jusqu’au 14ème jour les complexes immuns formés sont en excès d’Ag, ils sont de petite taille et solubles. Durant cette période, ces CI se déposent au niveau de la paroi vasculaire ce qui induit différentes manifestations cliniques : rénales, articulaires et cutanées. Au fur et à mesure que les Ac sont produits, les complexes immuns deviennent plus grands et sont éliminés activement par l’organisme. Après le 14ème jour, les Ac sont détectés sous forme libre. III.3 La maladie sérique chez l’homme Les entités cliniques impliquant l’hypersensibilité de type III systémique sont particulièrement polymorphes. Elles s’observent dans les situations suivantes : III.3.1 Injection de substances étrangères L’organisme développe une réponse immunitaire contre la substance injectée. Des CI se forment leur dépôt induit différentes manifestations cliniques.  Injection de sérum hétérologue Huit à treize jours après l'injection sous-cutanée de sérum équin (contenant des anticorps antidiphtériques) à des enfants, certains patients développaient une fièvre, des éruptions cutanées, des arthralgies, une leucopénie, une lymphadénopathie et une protéinurie.  Injection des Ac monoclonaux Des Ac monoclonaux produits chez la souris sont utilisés dans le traitement du cancer et des maladies inflammatoires. 7  III.3.2 Maladies auto-immunes  Le LES : CI formé par des anticorps antinucléaires (principalement anti-ADN), ils se précipitent au niveau de différents organes : les reins, la peau, les articulations….  La polyarthrite rhumatoïde : CI formés d’IgM anti IgG humaines appelé facteur rhumatoïde. Il peut s’agir aussi de complexe de types IgG anti IgG ou IgA anti IgG. Ces CI se déposent préférentiellement dans les vaisseaux de la synoviale donnant ainsi des atteintes articulaire. III.3.3 Processus infectieux La source de l’Ag peut être un agent infectieux dont la multiplication n’est pas suffisamment contrôlée par la réponse immunitaire ou le traitement antibiotique. Il s’agit par exemple de : o Angines à streptocoques compliquées de glomérulonéphrites, des endocardites bactériennes o Lèpres à forme lépromateuse o Infections virales : l’hépatite virale B et surtout à virus C. o Un grand nombre d’infections parasitaires (paludisme, leishmaniose, trupanosomiase, schisotosomiases …). IV. Hypersensibilité type III localisée Lorsqu’un organisme préalablement sensibilisé par un antigène exogène y est à nouveau exposé, il peut répondre par la mise en place d’une réponse humorale en excès d’anticorps. Les Ac tendent à contenir l’antigène en son lieu de pénétration dans l’organisme. Les complexes immuns générés sont de grande taille et se précipitent rapidement dans le tissu. Les Ac dans ce cas sont appelés précipitines. Un processus inflammatoire se développe localement et induit des lésions tissulaires. Une telle réaction est connue sous le nom de réaction d’Arthus. IV.1 Mécanisme immunologique Débute par la formation des CI dans la peau ou les muqueuses. Ces derniers activent le complément par voie classique. Les anaphylatoxines libérées se fixent sur leurs récepteurs à la surface des mastocytes qui libèrent les amines vasoactives (histamines, sérotonines…), les prostaglandines (PG) et les leucotriènes (LT) ce qui augmente la perméabilité vasculaire permettant la transmigration des PNN et des monocytes recrutés et recruté localement par C3a et C5a. Ces cellules s’activent par les CI qui se fixent sur le CR1 ou les FcR et elles produisent :  les cytokines proinflammatoires : Il1, Il6, TNFα permettant le recrutement d’autres cellules. 8   les enzymes lytiques et les formes réactives FRO de l’oxygène induisant des lésions tissulaires. IV.2 Modèles expérimentaux En 1903, Arthus observa que, les injections intradermiques répétées d’un Ag à un animal induit une augmentation du taux des Ac spécifiques circulants : c’est l’hyperimmunisation. Lorsque la concentration des Ac atteint un certain seuil, l’injection du même Ag conduit à la formation de CI localisés. Ces derniers provoquent un œdème inflammatoire, local, dur et persistant évoluant en escarre nécrotique : c’est la réaction d’Arthus cutanée aiguë. Elle se développe en quelques heures, atteint son maximum entre 4 et 10 heures. Puis, elle s’atténue et disparait spontanément après environs 48 heures. La réaction d’Arthus peut être provoquée passivement par l’injection des Ac par voie IV suivie d’une injection locale de l’Ag correspondant. 9  IV.3 Entités cliniques Les réactions de ce type sont représentées par les pneumopathies allergiques extrinsèques. Elles touchent les alvéoles et les branchioles sans entraîner une obstruction des voies aériennes (à l’inverse de l’asthme). On distingue :  La maladie des éleveurs d’oiseaux Elle est due à l'inhalation d'antigènes contenus dans les fèces d’oiseaux, essentiellement de pigeon, perroquet, perruche ou plus rarement de poulet, présents en suspension dans l’atmosphère après leur dessèchement.  La maladie du poumon du fermier Elle est due à une inhalation répétée de spores d’actinomycètes thermophiles Saccharopolyspora rectivirgula (Micropolyspora faeni) contenus dans du foin humide et moisi. L’exposition prolongée des patients à ces Ag (de diamètre ˂3μm atteignant les alvéoles) provoque la synthèse d’Ac à des titres très élevés. La rencontre des Ag avec leurs Ac spécifiques au sein de la paroi alvéolaire conduit à la formation des CI et à l’activation locale des mécanismes effecteurs délétères. Les manifestations cliniques apparaissent 4 à 10 heures suivant l’exposition à l’Ag et se caractérisent par : toux, dyspnée, des râles crépitant à l’auscultation accompagnés de signes généraux (fièvre, frissons, courbatures). Ces symptômes disparaissent en 24-48H et réapparaissent après réexposition aux Ag. V. Exploration V.1 L’immunohistologie Étude du dépôt des CI dans les biopsies par immunofluorescence directe en utilisant un anticorps anti-complément ou un anticorps anti-Ig. La peau (jonction dermo épidermique) Rein (le glomérule) V.2 Étude du complément CH50, AP50 Dosage antigénique de C3, C4 et facteur B Dosage des produits de dégradation du complément : exemple C3c 10 L’abaissement du C3 et C4 a cependant une valeur pronostique dans le LES où on l’observe préférentiellement dans les formes graves avec atteinte rénale. V.3 Détection des complexes immuns circulants Basée sur la propriété des complexes immuns de se fixer sur le C1q (ELISA et Radio immunologie) Méthodes turbidimétrique et néphélométrie LASER Méthodes de précipitation par le polyéthylène glycol (PEG à 2%) V.4 Recherche des précipitines Révélés par des réactions de précipitation en gel (immunoélectrophorèse, réaction d’Ouchterlony, électrosynérèse) Le diagnostic positif est posé après détection d’un arc ou d’une ligne de précipitation entre le sérum du patient et un extrait aqueux des antigènes suspectés. 11