4 (4).pdf

NÖROTRANSMİTTERLER NÖROTRANSMİTTERLER NÖROTRANSMİTTERLER Nörotransmitter kriterleri Nöron tarafından üretilmelidir Nöronun içinde bulunmalıdır Uyarılma ile salgılamalıdır Salındığında spesifik bir reseptöre etki etmeli ve biyolojik bir etkinlik oluşturmalıdır Uyarı iletildikten sonra kimyasal madde...

NÖROTRANSMİTTERLER NÖROTRANSMİTTERLER NÖROTRANSMİTTERLER Nörotransmitter kriterleri Nöron tarafından üretilmelidir Nöronun içinde bulunmalıdır Uyarılma ile salgılamalıdır Salındığında spesifik bir reseptöre etki etmeli ve biyolojik bir etkinlik oluşturmalıdır Uyarı iletildikten sonra kimyasal madde inaktive olmalıdır Nörotransmitterler Sinir sisteminde uyarıların iletilmesinde görev yapan kimyasal maddeler olan nörotransmitterlerin bazı önemli ortak özellikleri vardır: 1. Salıverilecekleri sinir uçlarında sentez edilirler ve depolanırlar. 2. Sinir ucuna aksiyon potansiyelinin ulaşmasından sonra voltajbağımlı Ca2+ kanalları açılmakta ve hücre içinde artan Ca2+ iyonları veziküllerin membranı ile birleşerek vezikül içeriğinin ekzositoz sonucunda sinaptik aralığa salınır. 3. Veziküllerden sinaptik aralığa boşalan nörotransmitter, diffüzyonla postsinaptik membrana ulaşır ve buradaki reseptörlerine bağlanır. 4. Nörotransmitterin reseptörlerine bağlanması, yeterli sayıda kanal açılmasına yol açarak Na+ iyonlarının hücre içine girmesine, postsinaptik membranın depolarizasyonuna neden olur. Nörotransmitterler Nörotransmitterlerin bazıları uyarıcı (stimülatör), bazıları ise inhibe edici (inhibitör) etkilidirler. Membran depolarizasyonuna neden olan nörotransmitterler uyarıcı, hiperpolarizasyon başlatan nörotransmitterler ise inhibitör etkilidirler. Asetilkolin, noradrenalin, serotonin, histamin, glutamat ve aspartat stimülatör nörotransmitterlerdir. Dopamin, GABA ve glisin ise inhibitör nörotransmitterlerdir. Biyojenik amin yapısında olanlar Asetilkolin Dopamin Noradrenalin Adrenalin Serotonin Histamin Asetilkolin- Öğrenme Dopamin - Ödül Serotonin- Mutluluk duygu Noradrenalin- Eylem Aminoasit yapısında olanlar Gama-aminobutirik asit (GABA) Glisin Glutamat Aspartat Diğer NT’ler Nöropeptidler ATP ve Adenozin Membranda Eriyebilen Moleküller – Nitrik Oksit (NO) – Karbon Monoksit – Araşidonik asit Hızlı ve yavaş ileti Glisin Ach Hızlı ileti (İyonotropik reseptörler) Yavaş ileti- Metabotropik reseptörler Excitatory and Inhibitory Neurotransmitters Inhibitory Excitatory GABA Glutamate Serotonin Epinephrine Glycine Norepinephrine Taurine* PEA Dopamine Histamine Agmatine Aspartic Acid Dopamine Glycine *Neuromodulator Asetilkolin Kolinerjik hücrelerin büyük bölümü orta septal çekirdek, diagonal band çekirdeği ve bazal çekirdekte yer alır Bu hücreler hipokampusa, serebelluma ve serebral kortekse projekte olurlar Nöromüsküler kavşak ve parasempatik sinir sisteminde de yer alır Asetilkolin Asetilkolin, kolin ve asetil CoA’dan kolin asetiltransferaz aracılığı ile sentezlenir Asetilkolin, VAchT ile veziküller içine depolanır Asetilkolin reseptörleri Nikotinik reseptörler – İyonotropik – Hızlı etkili – İnhibitor, bazı alt tipleri eksitatör Muskarinik reseptörler – Metabotropik – Yavaş ve uzun etkili – Eksitatör Asetilkolinin işlevleri Kolinerjik sistem ve özellikle öğrenme ve kısa süreli bellek fonksiyonlarının düzenlenmesi ve yürütülebilmesi ile ilişkilidir Santral asetilkolin ve kolinerjik sistem uyanıklık ve motor kontrole de katkıda bulunur Katekolaminler Dopamin Noradrenalin Adrenalin Dopamin reseptörleri Reseptör Dönüştürücü D1 cAMP D2 cAMP IP3/DAG, K+, Ca2+ D3 cAMP D4 cAMP, K+ D5 cAMP D1 ve D5 reseptörler eksitatör D2, D3 ve D4 reseptörler inhibitör Dopamin yolları ve işlevleri Nigrostriatal yol Substantia nigra'dan putamen'e uzanan bağlantılara nigrostriatal yolak adı verilir. Bu yolağın istemli hareketlerin stimülasyonunda ve motor kontrolündeki rolü önemlidir (%75). Bu yolak Parkinson hastalığı'nda görülen hareket bozukluklarında önemli rol oynar. Ayrıca pars kompakta denilen bölümündeki dopaminerjik nöron kaybı da Parkinson hastalığına önder olur. – Spontanite – İstemli eylem – Motor öğrenme, alışkanlık edinme, pekiştirme Dopamin yolları ve işlevleri Mezolimbik yol Mezolimbik yolak, ortabeyin alanından başlayan, amigdala ve hipokampüsü içeren limbik sistem yapılarına bağlanan ve prefrontal beyin kabuğunun ortalarına kadar uzanan bir sinir yoludur. Bir ilaç, bedene girdiğinde hemen beynin «ödül yolağı» olarak bilinen bu alana gider, dopamin salınımına ve yoğun hazza neden olur. – – – – Ödül yolağı İştah, haz ve yaklaşma Duygulanım Motivasyon Dopamin yolları ve işlevleri Mezokortikal yol – – – – – – – – Dikkat Adaptasyon Soyutlama Kavramlaştırma Akıl yürütme Önceleme Eylem seçiciliği Problem çözme Dopamin İşlevleri Haz ve ödül sistemi Pekiştirme Motivasyon Öğrenme Dikkat İşlem belleği Eylem seçiciliği Patolojisi Yetersizliği Haz almada yetersizlik Motivasyon azlığı Apati Dikkatte azalma Bilişsel yavaşlama Fazlalığı Psikozun alevlenmesi Psikomotor aktivasyon Noradrenalin Lokus seruleus, lateral tegmental sistem ve dorsal meduller gruptaki nöronlardan kaynaklanır Talamus, serebral korteks, serebellum ve spinal korda projekte olur Eksitatör (alfa ve beta reseptörler) İnhibitör (alfa ve beta reseptörler) Noradrenalinin işlevleri Farkındalık/ Uyanıklılık Alarm sistemi Stres tepkileri Noradrenalin yetmezliği Dikkatte bozulma Konsantrasyon güçlüğü İşlem belleğinde bozulma Bilgi işleme süreçlerinde yavaşlama Deprese duygudurum Psikomotor yavaşlama Yorgunluk, halsizlik Letarji, uyanıklıkta azalma Serotonin Beyin sapı Rafe çekirdeğindeki nöron gövdelerinde sentezlenir Çeşitli bölgelere projekte olur Serotonin Reseptörleri Eksitatör (5HT-1, 5HT-2 ve 5HT-3) İnhibitör (bazı 5HT-1 reseptör alt tipleri) 5-HT1A - Anksiyete, depresyon, alkolizm, cinsel işlev, iştah, agresyon, ağrı 5-HT2A - Vazokonstriksiyon, migren, anksiyete 5-HT2B - Depresyon, uyku, varsanılar, intihar 5-HT2C - Anksiyete, depresyon, iştah, öğrenme, psikoz 5-HT1C - Anksiyete, migren 5-HT1D - Migren, iştah, vazokonstriksiyon 5-HT2 - Anksiyete, depresyon, şizofreninin negatif belirtileri, cinsel işlevler 5-HT3 - Migren, bulantı, anksiyete, ödül, şizofreni 5-HT4 - Anksiyete, öğrenme, biliş, şizofreni?, barsak ve kalp kaslarının kasılması, uyku, bulantı 5-HT7 -Sirkadiyan ritm İşlevleri Olgunlaşma, akılcı davranış Öğrenme, biliş, bellek Güdülenme, agresyon, sosyal baskınlık Ağrı algısı Uyku-uyanıklık Ön pitüiter hormonların düzenlenmesi İştah düzenlenmesi Beden ısısı düzenlenmesi Sirkadiyan ritm Histamin Genel beyin aktivitesi (uyarılma, sedasyon) Biliş, bellek, öğrenme Uyku-uyanıklık Psikomotor performans Beslenme Gelişme Cinsel etkinlik Isı düzenlenmesi GABA SSS’nin en yaygın inhibitör nörotransmitteridir Nöronların uyarılmasını düzenler Anksiyete ve öğrenmede rol oynar SSS’deki sinapsların % 40’ı GABA-erjiktir. GABA reseptörleri – GABA A ▪ Cl kanalları içerir ▪ İyonotropik reseptördür ▪ Hızlı geçiş sağlar – GABA B ▪ G proteinine bağlıdır ▪ Metabotropiktir ▪ Yavaş geçiş sağlar – GABA c ▪ Cl kanallarına bağlıdır ▪ İyonotropik ▪ Bazı özellikleri farklıdır Glisin Beyin ve spinal kordda bulunur İnhibitör etkilidir Glikozdan serin aracılığı ile üretilir GABA ile veziküler VGAT pompasını paylaşır Glisin reseptörleri Glisin-A reseptörü – İyonotropiktir – Cl- kanalı ile bağlantılıdır – Spinal kordda motonöron aktivitesini negatif geribildirimle inhibe eder – Kapılamada rol oynar Glisin B reseptörü – NMDA’nın kofaktörü olarak işlev görür – Öğrenmeye katkıda bulunur – Antişizofrenik etki? Glutamat SSS’deki en yaygın ve en hızlı eksitatör nörotransmitterdir Sinaptik plastisite, öğrenme ve bellekte önemli rol oynar Depolarizasyonun uzaması ile gelişen eksitotoksisiteden sorumludur Glutamat reseptörleri İyonotropik Glu Reseptörleri – NMDA reseptörleri (N-metil d-aspartat) – Non-NMDA reseptörleri AMPA Kainat Metabotrobik Glu Reseptörleri Sinaptik plastisite ile ilişkilidir mGLuR1-8 –adenil siklazı inhibe ederek Presinaptik membranda Glu ve GABA için otoreseptör işlevi görür İyonotropik Glu Reseptörleri AMPA (Na, K) – Hızlı – SSS’de hızlı EPSP Kainat – Hızlı NMDA (Na, K, Ca) – Yavaş – Mg++ ile bloke edilir – Nöroplastisite, sinaps oluşumu – Öğrenme ve bellek – Anestezi, epilepsi – Eksitotoksisite Aspartat Eksitatör özelliktedir Enerji ve beyin işlevleri açısından önemlidir İdrarda düşük düzeyde bulunması yorgunluk ve çökkünlük ile ilişkili bulunmuştur Yüksek düzeyleri anksiyete ve epilepsi ile ilişkili görülmektedir Agmatin İmidazolin reseptörlerine bağlanarak glutamatın NMDA reseptörleri üzerindeki etkisini bloke eder Aşırı glutamat düzeylerinin zarar verici etkilerini önler Antienflamatuvar etkisiyle kronik nöropatik ağrıyı engeller Düşük düzeyi anksiyete, stres ve depresyon ile ilişkili bulunmuştur Taurin Nöromodulatör etkilidir İnhibitör özellikte bir aminoasittir GABA reseptör agonizmasıyla GABA reseptörlerini aktive eder Aşırı glutamat düzeylerinin zarar verici etkilerini önler Sıvı dengesini sağlar Kardiyak işlevler, kc toksisitesi, safra tuzları, uyku sorunları ve kaygılılık açısından belirteçtir Nitrik oksit Sinir uçlarında veziküllerde depolanmaz ve salıverildikten sonra sinir uçlarına geri alınmaz Klasik nörotransmitterlerin aksine eksositoz ile salıverilmez Salıverildikten sonra hedef organ ve dokularda kendine özgü reseptörlere bağlanmaz Nitrik oksit O2, Ca2+ / CaM L-arginin (NO prekürsörü) NOS Arginin-OH Ca2+ O 2 CaM NADPH Sitrulin + NO NO bir nörondan aynı anda birçok bir nörona difüze olur Moleküler hedefleri guanilat siklaz ve ikincil ulak cGMP aracılığı ile etkiler Santral NO işlevleri Epileptik aktivite Nosisepsiyon Öğrenme ve bellek Anksiyete Depresyon Yeme ve içme davranışı Dopamin gibi bazı nörotransmitterlerin salıverilmesi, uptake’inin kontrolu veya DA reseptörleriyle etkileşme Nörotransmitter etkileşimleri ◼Santral sinir sisteminde bütün nörotransmitterler eşgüdüm içinde çalışırlar Diğer beyin korteksi yapıları Prefrontal korteks ACh 5HT ACh NE DA Nörotransmitter etkileşimleri Negatif geribildirim Noradrenerjik sinapstan salınan NA yanındaki Ach sinapsına diffuze olabilir ve presinaptik 2 reseptörlerini aktive edebilir 2 reseptörler inhibitör özellikte olduğundan, noradrenerjik sinapsların aktivasyonu, asetilkolinerjik sinapsların inhibisyonuna neden olabilir NA-Dopamin etkileşimi PFK ve nükleus akkumbens, stria terminalisin bed nükleusunda dopamin geri alımı NA taşıyıcıları tarafından yapılır Bu nedenle seçici NA taşıyıcılarına bağlanan antidepressanlar hücre dışı sıvıda DA artışına neden olarak terapötik etkiye katkıda bulunurlar NA-Serotonin etkileşimi Serotonin-Dopamin-GABA etkileşimi Prefrontal Korteks (DA) GABA Glutamat Striatum GABA/ACh Limbik Sistem Ventral Tegmental Alan (A10) Median Raphe Substantia Nigra (A9) Dorsal Raphe (5-HT) Motor Çıktı Dopamin-Glutamat etkileşimi GABA nöronlarında DA ve GLU terminalleri yan yana durur Hedef nöronların Glutamat girdisi DA tarafından kontrol edilir Dopamin Başlıca ana dopamin yolakları. Ödül yolunun bir parçası olarak, dopamin ventral tegmental alan (VTA) içinde yer alan nöronların gövdelerinde üretilir ve nükleus akumbens ve prefrontal kortekste salınır. Dopaminin motor işlevleri, dopamini üreten ve dorsal striatuma salan substantia nigra'daki hücre gövdelerine bağlıdır Dopamin-Glutamat etkileşimi PFK, Amigdala ve VTA da dopamin-glutamat etkileşimi oldukça yoğundur DA, reseptörün tipine (D1,D2) ve etkileşim anındaki nöronların durumuna göre GLU girdisini zorlaştırır veya kolaylaştırır – DA Glutamat salınımını zorlaştırarak negatif geri bildirimle kendi salınımını kontrol altına alır. – Düşük frekanslı uyarı N. Akkümbenste DA’i azaltır. – Yüksek frekanslı uyarı N. Akkümbenste DA’i arttırır. – VTA’da GLU blokajı N. Akkümbenste DA’i arttırır- PFK’de azaltır NO aracılı glutamaterjik modulasyon Uzbay ve Oglesby, Neurosci Biobehav Rev, 2001 NO NMDA inaktif yapar NO nun oksidasyonreduksiyon dengelerinin farklılaşması neden olur NO azalması NO+ artması toksik peroksinitrit artısına ve NO+ NMDA nın tiol yan zinciriyle reaksiyona girerek GLU geçiş artısına neden olur NMDA reseptörleri Birçok nörolojik hastalıkta NMDA reseptörlerinin rolü olduğu bilinmektedir. Şizofrenide azalmış NMDA reseptörü aracılı uyarıcı sinyallerde bozulmalar görülmektedir. NMDA antagonistleri şizofreni benzeri belirtilere olmaktadır. Şizofrenide NMDA reseptörlerinin kendisinin yanında düzenleyici bölgeleri de önem arz etmektedir. Epilepside NMDA reseptör agonistleri, hayvan veya insan deneklerde nöbetleri ortaya çıkarabilmektedir. Antagonistler ise hayvan modellerinde nöbetleri engelleyebildiği gösterilmiştir. Aşırı NMDA reseptör aktivitesi, Alzheimer hastalığında meydana gelen potansiyel bir nörodejenerasyon mekanizmasının altında yatan hücre ölümünü desteklediği düşünülmektedir. Parkinson hastalığında NMDA reseptörlerinin hastalığın düzenlenmesinde etkili olduğu ileri sürülmektedir. Bunların yanında otizm spektrum NMDA reseptörleri Aşırı NMDA reseptör aktivitesi, Alzheimer hastalığında meydana gelen potansiyel bir nörodejenerasyon mekanizmasının altında yatan hücre ölümünü desteklediği düşünülmektedir. Parkinson hastalığında NMDA reseptörlerinin hastalığın düzenlenmesinde etkili olduğu ileri sürülmektedir. Bunların yanında otizm spektrum bozuklukları, zihinsel gelişim bozuklukları, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu gibi hastalıklarda NMDA reseptörünün alt birimlerini kodlayan genlerde değişiklikler ortaya çıkarılmıştır. Diagnosis Neurotransmitter Medication Stress-Produced Depression Low Serotonin Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) Agitated/Anxious Depression Low Serotonin Elevated Norepinephrine SSRI Serotonin Norephinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI) Anxiolytic Major Depression with Psychosis Elevated Dopamine Low Serotonin Antipsychotic SSRI Bipolar Disorder (Mania) Low GABA Anticonvulsant or Lithium Bipolar Disorder (Depression) Anticonvulsant or Lithium SSRI Low GABA Low Serotonin Endorfinler (opioidler, opioid peptitler) Beynin bazı bölümlerinde transmisyonu etkileyen bir grup peptide opioidler (endorfinler) adı verilmiştir. Bu peptitler morfin ve nalokson gibi opiyatların reseptörlerine bağlanmakta ve morfinin farmakolojik etkilerini taklit etmektedirler. Opioidlerden ilk bulunan iki tanesi enkefalinler olarak bilinen pentapeptitlerdir. Beynin her tarafına dağılmış olarak bulunan bu enkefalinler metiyonin enkefalin (Tyr-Gli-Gli-Phe-Met) ve lösin enkefalin (Tyr-Gli-Gli-Phe-Leu)'dir. Metiyonin enkefalin (Tyr-Gli-Gli-Phe-Met), opioid aktivitesi bulunmayan bir protein olan β-lipotropin yapısında yer almaktadır. Lösin enkefalin (Tyr-Gli-Gli-Phe-Leu), dinorgin olarak adlandırılan ve güçlü opioid etkisiyle tanınan bileşiğin amino ucunda yer almaktadır. Nörotransmiterlerle ilgili hastalıklar – Depresyon (Serotonin ↓) – Beyin Hasarı (Travma, hipoksi)(Stimulatör nörtransmitter (glutamat)↑, intraselüler Ca ↑) – Anksiyete (GABA ↓) – Epilepsi (Glutamat ↑ , GABA ↓) – Huntington Hastalığı (Glutamat gibi aminoasit yapıdaki nörotransmitterler tarafından uyarılma) – Mania (Dopamin ve norepinefrin ↑) – Şizofreni (Dopamin ↑) – Parkinson Hastalığı: Dopamin ↓, dopamin/asetilkolin dengesinde değişme, striatal asetilkolin aktivitesinde artış Dopamin üreten hücrelerin kaybedilmesi Nörotransmitterlerin neden olduğu hastalıklar Epilepsi Motor Disfonksiyon Hareket Bozuklukları Parkinson Alzheimer Anormal Göz Hareketleri Konuşma Bozuklukları Gelişim Geriliği Nörolojik Bazı Hastalıklar Psikiyatrik tanılar