Module 2 : Production Industrielle de Médicaments PDF

2.2 LES OPERATIONS DE FABRICATION © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. CHERCHONS ENSEMBLE… Quelles sont les différentes voies d’administration des médicaments ? 2 Voie Lieu d’administration cutanée orale injectable ou parentérale pulmonaire sublinguale peau bouche à trav...

2.2 LES OPERATIONS DE FABRICATION © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. CHERCHONS ENSEMBLE… Quelles sont les différentes voies d’administration des médicaments ? 2 Voie Lieu d’administration cutanée orale injectable ou parentérale pulmonaire sublinguale peau bouche à travers la peau (par effraction) ophtalmique oeil auriculaire oreille nasale nez rectale rectum vaginale vagin urétrale urètre buccale bouche poumons sous la langue 3 1) Les voies internes Orale, injectable, pulmonaire, sublinguale, rectale, vaginale, urétrale. 2) Les voies externes Dermique, ophtalmique, auriculaire, nasale, buccale. 4 => La voie injectable en intraveineuse est une voie d’urgence, le principe actif est administré directement dans le sang => La voie orale n’est pas une voie d’urgence, le principe actif doit traverser le système digestif pour passer dans le sang. 5 CHERCHONS ENSEMBLE… Quelles sont les différentes formes pharmaceutiques des médicaments ? 6 Voie Formes pharmaceutiques cutanée Pommade, crème, gel, pâte, poudre, mousse, lotion, patch orale Comprimé nu, comprimé enrobé, gélule, solution, suspension, émulsion, sirop, gel, granulé, poudre injectable Solution, suspension, émulsion, poudre pulmonaire Aérosol, solution, suspension, poudre ophtalmique Collyre, pommade, solution rectale Suppositoire, pommade, crème, solution, comprimé, poudre 7 1) Les formes sèches (comprimés nus, comprimés enrobés, comprimés effervescents, gélules, poudres, granulés) 2) Les formes liquides (solutions, sirops, suspensions, émulsion) 3) Les formes semi -solides (pommades, gels, crèmes, pâtes, suppositoires, patchs) 8 L’étude de la mise en forme des médicaments est la GALENIQUE  Voie d’administration  Forme galénique  Présentation 9 LES MEDICAMENTS INJECTABLES 10 GENERALITES - Action principalement générale (systémique) des médicaments injectables - Parentéral vient du grec para (à côté) et enteros (tube digestif), ce qui signifie évitant le tractus digestif. - Terme désignant toutes les voies autres que la voie orale, mais classiquement utilisé pour désigner l’administration qui consiste à faire pénétrer le médicament par effraction à travers la peau, à l’aide d’une aiguille à injection (quelques millimètres de diamètre, 2 à 5 cm de longueur, biseau court ou long) et d’une seringue (en verre ou en polymère synthétique) graduée en volume. 11 PRESENTATION Les médicaments peuvent être présentés : - en flacons verre ou plastique - en ampoules col large - en poches souples et seringues pré-remplies © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. 12 RAPPELS PHYSIOLOGIQUES LES VOIES PARENTÉRALES Différents lieux d’administration : La voie sous-cutanée (S.C.) : L’injection sous-cutanée touche les tissus situés sous la peau et au dessus des muscles. Elle convient aux produits dont l’absorption doit être plus lente comme les antidouleurs ou certains antibiotiques. Pour des solutions aqueuses non irritantes de petits volumes La voie intradermique (I.D.) : L’injection intradermique est généralement utilisée au cours d’une vaccination ou de tests de sensibilité aux allergies. Elle est réalisée à l’aide d’une aiguille courte (1,5cm) La voie intramusculaire (I.M.) : l’injection intramusculaire, ou IM. C’est une voie d’administration alternative et rapide. Les muscles, abondamment irrigués par le sang, absorbent plus rapidement le principe actif, lui permettant d’agir tout aussi rapidement. Pour solutions aqueuses ou huileuses, éventuellement irritantes, Pour suspensions Généralement moins douloureuse que la voie SC Vitesse de résorption (= passage dans le sang) plus rapide que la voie SC, moins rapide que voie IV La voie intraveineuse (I.V.) : Avec l’intraveineuse, les barrières de l’absorption sont levées. Le produit est directement injecté dans le système sanguin et son action est pratiquement instantanée. 14 Voie IV : - en cas d’urgence, d’administration par perfusion - légalement toujours sous la responsabilité d’un médecin - ne jamais injecter de solution huileuse, de suspension de substances irritantes pour les veines - injection toujours lente 15 1- Pas de dégradation liée à l’acidité de l’estomac et aux enzymes digestives: gastriques et intestinales 2- Pas de dégradation liée au premier passage hépatique 3- Permet une administration en urgence (crise cardiaque, œdème aigu du poumon, infection microbienne grave…) 4 - 100 % du principe actif est absorbé au niveau sanguin par voie intraveineuse 5- Administration possible chez des sujets incapables d’avaler 16 - Produits onéreux - Difficile à fabriquer (pour garantir la stérilité) – Environnement aseptique - Utilisation obligatoire d’un matériel stérile - L’administration demande l’intervention d’un spécialiste ou une formation (cas des diabétiques) : risque de transmission de germes - Psychologiquement les « piqûres » font peur (parfois douleur à l’injection) 17 EXIGENCES LIEES AUX VOIES INJECTABLES Le produit doit être : - stérile - neutre - isotonique - apyrogène - Limpide si solution (aparticulaire) ou stable si dispersion © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. 18  Stérilité Absence de microorganisme vivant  Neutralité - pH doit être proche du pH sanguin = 7.4 D’où l’utilisation d’excipients pour l’ajustement du pH - Tolérance physiologique : des préparations de pH compris entre 4 et 10 peuvent être injectées © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. 19  Isotonicité - La concentration osmotique doit être proche de celle du sang = 279 mOsm/L (équivalent à 9 g/L de NaCl) Conséquences d’un déséquilibre : hémolyse ou plasmolyse  Apyrogénicité - Absence de pyrogène : substance susceptible d’entraîner de la fièvre Les endotoxines : protéines sécrétées par les bactéries Gram Ө sont les plus couramment mises en cause © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. 20  Limpidité Les solutions ne doivent pas présenter de particule en suspension, Les dispersions doivent être stables : - Cas des émulsions : absence de signe de séparation de phase - Cas des suspensions : si présence d’un sédiment, remise en suspension par simple agitation © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. 21 22 Pesée et mélange  Pesée et mélange des P.A. et adjuvants éventuels dans l’eau P.P.I ou tout autre véhicule approprié  Opération réalisée en milieu confiné et en zone à atmosphère contrôlée 23 Filtration  DEUX OBJECTIFS :  éliminer des particules inertes (visible ou invisible) : on parle de filtration clarifiante  éliminer des micro-organismes : on parle de filtration stérilisante  Le fabricant doit sans cesse améliorer ses méthodes de fabrication pour réduire au maximum le nombre de particules visibles ou invisibles des préparations injectables 24 Répartition Les différentes étapes réalisées par les équipements sont : 1- Préparation des ADC: lavage et stérilisation 2- Etape de répartition La répartition La préparation des ADC injectables :  Etape de lavage par injection d ’eau PPI à l’aide de buses de projection  Séchage par soufflage d’air stérile  Transfert vers le tunnel stérilisation/dépyrogénéisation La répartition Remplissage La répartition Fermeture Ampoules : par chalumeau Flacons et cartouche : vissage ou enfoncement du bouchon Asepsie et stérilisation  La fabrication de médicaments stériles requiert des exigences particulières afin de diminuer les risques de contamination microbienne, particulaire et en endotoxines  Deux approches aboutissent à des médicaments stériles : Produits fabriqués appropriés,  la fabrication stérile avec dans une des locaux stérilisation terminale  la fabrication aseptique Ensemble des précautions prises pour empêcher tout apport exogène de microorganismes. Asepsie et stérilisation  Les différentes méthodes METHODE MOYEN Chaleur humide STERILISATION TERMINALE Chaleur sèche Gaz Rayonnements Opérer dans des conditions et installations PREPARATION ASEPTIQUE conçues pour empêcher la contamination microbienne FILTRATION STERILISANTE ET REPARTITION ASEPTIQUE Utilisation de filtres stériles validés et de matériels stériles dans des conditions empêchant la contamination microbienne Asepsie et stérilisation  Autoclavage  Travail sous isolateur COMMENT OBTENIR UN MEDICAMENT INJECTABLE ? PA + EXCIPIENTS MELANGE HOMOGENE ADC Pré-traitement des ADC : Soufflage ou lavage, stérilisation et séchage Equipement REPARTITION Méthode Personnel PRODUIT STERILE APRES REPARTITION © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. 32 Contrôles réalisés en cours de répartition : - Contrôle de la masse soit statistique, soit systématique à l’aide d’une trieuse pondérale - Lisibilité du numéro de lot et de la péremption sur le pli ou la soudure - Etanchéité au niveau du pli ou de la soudure après fermeture Les unités fabriquées sont plongées dans un bain coloré, dans une enceinte à vide 1er temps : mise sous vide 2ème temps : « cassage » du vide Si mauvais scellage, apparition d’une coloration dans la préparation ou diminution du volume © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. 33 LES PROPRIÉTÉS LES CONTROLES LIMPIDITÉ MIRAGE NEUTRALITÉ pH ISOTONICITÉ TEST DE L’ISOTONICITE APYROGÉNÉICITÉ TEST DES PYROGENES ou ENDOTOXINES BACTERIENNES STÉRILITÉ ESSAI DE STÉRILITÉ © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. 34 1- Contrôle de la limpidité LIMPIDITÉ MIRAGE L’absence de particules étrangères doit être contrôlée pour chaque unité fabriquée. © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. 35 LIMPIDITÉ MIRAGE Le mirage permet de contrôler : - l’absence de particules étrangères - l’absence de microfissures - l’absence de défaut du verre Cette opération critique doit être réalisée par du personnel habilité. © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. 36 2- contrôle du pH Mesure du pH à l’aide d’un pH-mètre 3- Contrôle de l’isotonie Estimation de l’osmolarité par mesure du point de congélation de la solution © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. 37 5- Mise en évidence des pyrogènes - Test d’élévation de la température chez le lapin après injection de la préparation - Test LAL ou essai des endotoxines : Ajout de la préparation à un lysat d’amoebocytes de Limule et observation de la préparation. Si coagulation, présence d’endotoxines bactériennes Intérêts du test LAL : Test in vitro Délai de réponse court Spécifique des endotoxines bactéries à Gram négatif © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. 38 6- Contrôle de la stérilité (conditions référencées à la pharmacopée) : Prélèvement réalisé dans des conditions évitant une contamination éventuelle. Type de milieux utilisés fonction des microorganismes (bactéries aérobies, anaérobies, levures, moisissures). Lecture après 14 jours minimum d’incubation à 30-35°C pour les bactéries et 20-25°C pour les moisissures et levures, puis interprétation des résultats © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. 39 ESSAI DE STÉRILITÉ STÉRILITÉ 1 - Le produit a contrôler est filtré sur une membrane stérile Méthodes de contrôle : soit par ensemencement direct du produit sur les milieux de culture soit par filtration sur membrane du produit à tester et mise en culture de la membrane Lecture après 14 jours minimum d’incubation des milieux de culture à l’étuve 2- La membrane est divisée en 2. Chaque partie est mise en culture dans un milieu liquide Les 2 milieux de culture sont différents. But : augmenter les chances de mettre en évidence une contamination microbienne © Groupe IMT. Toute reproduction sans autorisation est interdite. 40 STÉRILITÉ “ ESSAI DE STÉRILITÉ L’essai s’applique aux substances, préparations et produits qui doivent être stériles selon la Pharmacopée. Toutefois un résultat favorable signifie seulement qu’aucun microorganisme contaminant n’a pu être décelé dans l’échantillon examiné, dans les conditions de l’essai...” La Pharmacopée précise que : « Le niveau d’assurance qualité du résultat est en fonction : - de l’homogénéité du lot - des conditions de fabrication - de l’efficacité du plan d’échantillonnage adopté » 41