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|| Coronavirus || Los virus de la familia coronaviridae son muy importantes debido a que poseen particularidades necesarias para comprender lo que sucede actualmente y en el futuro. Dominio: Riboviria ❖ Orden: Nidovirales...

|| Coronavirus || Los virus de la familia coronaviridae son muy importantes debido a que poseen particularidades necesarias para comprender lo que sucede actualmente y en el futuro. Dominio: Riboviria ❖ Orden: Nidovirales Suborden: Cornidovirinae ✓ Familia: Coronaviridae ▪ Subfamilia: Orthocoronavirinae o Alphacoronavirus 229E-CoV NL63-CoV o Betacoronavirus OC43-CoV HKU1-CoV SARS-CoV MERS-CoV SARS-CoV-2 o Gammacoronavirus o Deltacoronavirus Dentro de la subfamilia Orthocoronavirinae nos van a interesar a los virus de los géneros Alpha y Betacoronavirus, porque en estos géneros encontramos las especies de coronavirus más importantes para los seres humanos patológicamente. En los Alphacoronvirus vamos a tener a los coronavirus 229E-CoV y NL63-CoV, que junto con los Betacoronavirus OC43-CoV y HKU1-CoV, generan patologías semejantes al resfriado común, aunque podrían generar alguna complicación en pacientes predispuestos por condiciones subyacentes importantes. El resto de betacoronavirus importantes como:   SARS-CoV: En el 2002 surgió este coronavirus del síndrome respiratorio severo.  MERS-CoV: En el 2012 surgió el coronavirus del síndrome respiratorio del medio oriente.  SARS-CoV-2: Surgió en el 2019 como ustedes saben. Es importante indicar de estos virus que, aunque estos alphacoronavirus llevan circulando varios-bastante años circulando, los coronavirus adquirieron mucha importancia hasta que surgió el SARS-CoV del 2002, inclusive antes del 2000 solo se conocían a 2 coronavirus que afectaban al ser humano. A partir del 2002 se comenzaron a identificar a los otros coronavirus y conforme fueron apareciendo las otras epidemias se fue encontrando la importancia de estos virus en la clínica humana. Los Alphacoronvirus y Betacoronavirus tenemos agentes que infectan a humanos y mamíferos. Los Gammacoronavirus infectan a aves y algunos mamíferos. Deltacoronavirus infectan aves. Representación de coronavirus al microscopio electrónico Las estructuras saliendo de la envoltura viral a modo de corona solar cuando se observó por primera vez, dio pie a describirlos como coronavirus Los coronavirus que afectan a los humanos se pueden clasificar de acuerdo a su patogenicidad. Tenemos a los de patogenicidad baja y los virus de patogenicidad moderada- alta. Coronavirus de patogenicidad baja: Dentro de este grupo tenemos a los coronavirus 229E-CoV y NL63-CoV del grupo Alphacoronavirus y del Betacoronavirus OC43-CoV y HKU1-CoV. Estos virus tienen fuente animal, su reservorio fueron animales o un animal en particular, se habla de roedores para 2 de ellos y murciélagos para los otros 2.  Lo importante es que, aunque circularon en animales, cuando comenzaron a circular en humanos adquirieron una capacidad importante parra adaptarse a poblaciones humanas y tienen una transmisión humano-humano muy alta y esto permite que el virus se mantenga en poblaciones humanas. Coronavirus de patogenicidad moderada o alta: También tienen fuente animal, en caso de SARS-CoV, SARS-CoV-2 y MERS-CoV su reservorio original son los murciélagos e hicieron un salto a algún hospedero intermediario y a partir de este alcanzaron a poblaciones humanas. Lo interesante de estos coronavirus es que tienen patrones variables entre transmisiones de humanos, entonces: o En caso de SARS-CoV su transmisión es apenas eficiente, esto implica que los closters en un caso inicial no sea tan grande. o MERS-CoV pasa de una manera todavía menos eficiente por razones moleculares. o SARS-CoV-2 es la estrella de estos en cuanto a transmisión, tiene un alto poder de transmisión entre personas, por esto nos tiene en jaque desde el 2019.  o En caso de SARS-CoV hay fuerte evidencia que indica que estos animalitos conocidos como civetas son el hospedero intermediario, entonces el virus original salió de un múrciela y de este brincó a una civeta y a partir de este animal, el virus saltó a poblaciones humanas. o En el caso de MERS-CoV está claramente identificado que los camellos son los hospederos intermediarios. o Para el SARS-CoV-2 no se tiene certeza de cual sea ese hospedero intermediario. Nota: (Regresar a imagen de la clasificación). Es importante el hecho que se califiquen estos coronavirus de acuerdo a su patogenicidad, no implica o no se puede leer de manera absoluta. Vamos a tener en caso de Coronavirus de baja patogenicidad, cuadros en donde se puede comprometer la vida de una persona, mientras que en Coronavirus de moderada-alta patogenicidad podemos tener pacientes asintomáticos o con síntomas muy leves. En estas 2 imágenes nos permite ilustrar más lo que veníamos discutiendo. En el caso por ejemplo del Coronavirus NL63-CoV, su hospedero natural es el murciélago y el hospedero intermediario no se conoce con exactitud, lo que pasa exactamente con el HKU1-CoV, solo que el hospedero natural de este virus es un roedor, esto nos va a dejar claro como tenemos variabilidad en cuanto a los hospederos intermediarios.  Entonces lo importante es que coronavirus hay muchos y en una gran cantidad de ellos están guardados dentro de especies de murciélagos (muy buen reservorio) en el mundo y esto ha ido generando con los años un estudio cada vez mayor de como los virus habitan y utilizan a los murciélagos como hospederos naturales y las repercusiones que eso puede tener para nosotros y lo que sucede actualmente. Aunque SARS-CoV y SARS-CoV-2 (este llamado anteriormente como el “nuevo coronavirus del 2019”), utilizan las mismas siglas para describirlos y lo único que los distingue es el número. El hecho de que las usamos no significa que el SARS-CoV sea el ancestro común del SARS-CoV-2 que surgió a finales del 2019, solo quiere decir que están cerca en cuanto a filogenética y demás, y que tienen cierta similitud a nivel genético (ver imagen de la derecha). Es más, se dice que este SARS-CoV-2 que está circulando actualmente tiene como fuente 2 virus de murciélago diferentes, puesto que su material genético tiene una similitud importante con 2 sepas de coronavirus presentes en murciélagos. El hecho que podamos dar similitudes en cuanto a material genético de un coronavirus respecto a otro nos permite predecir de donde haber salido ese coronavirus, sin embargo, esto nos permite negar que estas teorías o hipótesis que dicen que este SARS- CoV-2 salió de un laboratorio. Aunque yo tengo este SARS-CoV-2 y es genéticamente parecido entre 2 coronavirus de murciélagos, las diferencias entre esos y este nuevo coronavirus, las diferencias son tan altas que no podemos decir que este coronavirus salió de un laboratorio porque no somos capaces nosotros los humanos de generar en un laboratorio un virus como el SARS-CoV-2 sin tener un molde mucho más cercano a ese virus. Podemos generar una mutación o cierto cambio importante, pero ya cambiar un genoma al 10-15% si está complicado, debido a que eso hace difícil la hipótesis de que haya salido de un laboratorio ya que no tenemos las herramientas necesarias ni un molde lo suficientemente parecido.  Generalidades de Coronavirus Tamaño: 125 nm. Normalmente Esféricos Envueltos Su nucleocápside es helicoidal Tienen un ARN simple de polaridad positiva (ARN bs [+] Su ARN tiene una extensión de 30 kb (dentro de los virus ARN el material genético más grande que se conoce) o Al tener tanto material genético tiene alto potencial codificante que genera una gran cantidad de proteínas. Hay 4 proteínas estructurales que resaltan: 1- Glicoproteína spike o Proteína S: Externamente la más importante, esta proteina espicula se encarga del reconocimiento a nivel celular de los receptores, también media la fusión de la membrana del virus con la de los endosomas. Aunque también se habla de ciertos Coronavirus que pueden realizar esa fusión de membranas directamente sin la necesidad de procesos de endocitosis. 2- Proteína M: Cuando se traduce es colocada en la membrana de la célula, la cual se va a ir acomadando de tal forma que cuando interactu a con la nucleoproteina que ya tiene asociado el material genetico, comienza a generar una estructura esferica, entonces esta proteína tiene 2 funciones: A. Da forma a particula viral B. Interactua directamente con la nucleoproteína y el material viral para dar todo el proceso de emsamblaje. 3- Proteína E: Es una proteína de envoltura, no tiene un papel tan definido en el proceso de infección, se ha visto que tiene parte importante en la patogénesis, cambios importantes en la proteína E pueden interferir con pr ocesos patogenicos, generando procesos más leves o severos.  4- Nucleoproteína: Se encarga de interactuar con la proteína M y además interactua con el material genetico de estos virus para pr ocesos de protección el material y ensamblaje de la particula viral final. Podemos ver las proteínas no estructurales, este patrón puede cambiar de acuerdo a la especie de coronavirus, pero en términos generales vamos a tener un conjunto de proteínas entre ellas la ARN polimerasa ARN dependiente que va a interactuar con muchas de estas otras proteínas no estructurales para participar en todos los procesos de replicación de material genético y de transcripción del ARN mensajero (ARNm). El material genético de los coronavirus posee cosas particulares. Hay material genético partido en 3 secciones, 2/3 codifican para proteína no estructurales y 1/3 va a codificar para proteínas estructurales. Dentro de las proteínas no estructurales vamos a tener a la ARN polimerasa ARN dependiente (ARNpolARNdep) codificada en el ORF1a, esto lo veremos mejor en la segunda imagen. Lo primero que tenemos que recordar del material genético y aquí se nota más (primer círculo azul), en el ARN de los coronavirus vamos a tener un conjunto estructuras secundarias a lo largo del genoma, estas van a permitir la interacción con los ribosomas y con la ARNpoliARNdep para los procesos de traducción, replicación y transcripción. Esas estructuras facilitan los procesos que vamos a explicar a continuación. Además, los coronavirus poseen una especie de recombinación que permitía a la ARN polimerasa saltar de un lugar del material genético al otro y codificar a partir de ahí. Eso se da por las diversas estructuras secundarias que tendremos a lo largo del material genético del virus. Recordar esto por procesos: A. Recordemos que es un virus ARN de banda simple de polaridad positiva, nos dice que tiene sentido para el ribosoma, sin embargo, el hecho que tenga sentido para el ribosoma, no significa que el ribosoma va a traducir todo ese ARNm, sino que lee una  parte, la cual es la parte de las proteínas no estructurales. Es importante, cuando el material genético del virus llega al citoplasma de la célula, lo primero que va a suceder es la traducción de las proteínas no estructurales. ¿Cómo pasa esto? (Ver imagen derecha de arriba) 1. Veamos como tenemos especificado el marco de lectura abierto 1a y el ORF1b, vean que tenemos un espacio que parece que se traslapa donde entre los ORF1. 2. El ribosoma cuando el material genético esta libre en el citoplasma, el ribosoma se pega en ORF1a y comienza a generar una poliproteína, esa poliproteína puede tener o más bien va a codificar 2 poliproteínas más. Una (R1a) que va a tener la extensión del marco electro abierto 1a y otra (R1ab) que va a tener la extensión de los 2 marcos abiertos 1a y 1b. 3. Es importante conocer que dentro de esta proteína que se está produciendo vamos a tener proteasas de origen viral que cortan en ciertos puntos para dar espacio a todas las proteínas individuales no estructurales. Dentro de esas la ARNpoliARNdep. Se dice que pasa así porque se necesita que las proteínas no estructurales generan un ambiente adecuado para lo que es el proceso de replicación y transcripción del virus. 4. Esto sucede acá debido a que el ribosoma viene leyendo y puede tener 2 caminos. Puede llegar hasta al codón de parada de ORF1a o antes de ese codón de parada, reconocer una estructura secundaria en ese ARNm que le permite salta, hacer un frameshift, como un cambio de marco y comenzar a leer sin soltar la cadena de aminoácidos para generar la otra parte de la poliproteína. ¿Cómo hacemos con las proteínas estructurales? Recordaran que les hablé de los coronavirus como ejemplo de lo que eran los ARN subgenómicos, en esa parte del genoma de los coronavirus que codifica para las proteínas estructurales se lee mediante la producción de ARN subgenómicos. Entonces a partir de esa parte vamos a tener la producción de diversos ARNm; el ARNm que codifica para S, para M, N y E, así como para pequeñas proteínas accesorias que pueden estar ahí o no dependiendo del coronavirus que se esté estudiando (ver circulo azul esquina inferior derecha). Lo importante de recordar de los ARN subgenómicos es que comparten 1 inicio en el lado de la capucha y que también que comparte una porción en el extremo terminal de la molécula del ARNm correspondiente. Recordar que esto pasaba porque la ARN polimerasa ARN dependiente tenía la capacidad de saltar en diversas partes del genoma para hacer esto y también para copiar el material genético. También es importante, si tenemos un ARN de polaridad + y tiene sentido para el ribosoma, ¿cómo es que a partir de este ARN genómico de polaridad + obtenemos ARNm que también es de polaridad positiva? Tenemos que tener muy claro lo siguiente:  1. Para poder producir ARNm a partir de un ARN de polaridad + necesitamos poder producir un ARN antigenómico, uno de polaridad negativa que será complementario al que tenemos acá (el de arriba). 2. Entonces a partir de este de polaridad negativa podemos tener la polimerasa trabajando para generar los ARN subgenómicos, que nos van a generar la producción de todas las proteínas estructurales que se necesitan para completar el proceso de ensamblaje y la liberación final de los viriones de coronavirus. Aquí tenemos otra imagen que trata de ejemplificar lo que les venía diciendo, el tipo de recombinación se explica por las estructuras secundarias al material genético y por la capacidad de polimerasa para saltar a diversas porciones del material genético del virus. El receptor celular que reconoce a coronavirus que afectan a seres humanos, reconocen peptidasas de diversas naturalezas. Pueden reconocer; 1- Aminopeptidasa N (APN). 2- Conversora de angiotensina 2 (ACE2): Reconoce tanto SARS CoV y SARS CoV-2 3- Dipeptidil peptidasa 4 (DPP4): Reconoce MERS 4- Acido siálico 9- O acetilado En algunos casos los coronavirus que afectan al ser humano, no sé conoce del todo cual podría ser el receptor especifico para ellos. Proceso de replicación La partícula viral completa, reconoce mediante la proteína spike al receptor que pueden cualquiera de las anteriores peptidasas. Cuando se da ese reconocimiento, se da la participación de proteasas celulares específicas, esas recortan en ciertos puntos a la proteína S, y esos recortes van a facilitar cuando se encuentre dentro del endosoma el proceso de fusión de la membrana viral con la membrana de la endosoma. Al darse ese proceso de fusión se da la liberación del material genético y pasa lo que les mencioné. A. La traducción para producción de proteínas no estructurales B. La armazón del complejo replicasa que replicasa que involucra la ARN polimerasa ARN dependiente. C. Todo el proceso de producción de genoma, antigenoma y ARNm subgenómicos. A partir de esos vamos a obtener la producción de proteínas, estas siguen su camino normal hacía el retículo endoplásmico, complejo del Golgi y de el por transporte hacía la membrana de la célula. En algunos casos esto se da a nivel de membranas o estructuras membranosas intracelulares, de tal forma que se podría ver como la generación de una endosoma reversa, donde tenemos al virus envuelto dentro de una capsula o estructura membranosa, que luego permite la liberación del virus por un proceso de fusión de membranas. Fusión de membranas Vean la proteína S del virus presenta 2 dominios, el S1 que se encarga del reconocimiento del receptor celular y el S2 del proceso de fusión, para que este se dé debe darse el corte proteolítico, este va a permitir que este dominio S2 tenga acceso a la membrana celular, este acceso va a permitir una especie de ziper que termina uniendo las 2 membranas y a partir de ahí tenemos la liberación de la información genética (ARN de polaridad +). Esto también se da en otros virus, ver otro dibujo. En esta ultima ver una comparación en como entra el MERS y como entra el SARS-Cov, que usa receptores diferentes y que el proceso de replicación y uso de proteínas es parecido. Ya que mencionamos que se necesita de proteólisis a nivel de la proteína S por proteasas específicas para que se dé el proceso de fusión, tenemos que hablar que este proceso de proteólisis, puede facilitar o interferir con un proceso de infección de la célula adecuada, por esto se dice que infecciones por MERS-CoV no son tan buenas debido a que los virus de esta especie no son tan buenas para transmitirse entre persona porque esta proteólisis especifica con una proteasa especifica y diferente a la de SARS-CoV, esta proteólisis genera una infección menos eficiente y por lo tanto las partículas virales que infectan a la células y debido a esto la carga viral es menor. Y eso explica porque en caso de este virus la transmisión humano- humano es más complicada mientras que en los otros coronavirus tenemos una transmisión más alta. Estructuras membranosas Los coronavirus pueden generar este tipo de estructuras, que en algunas partes se permiten dar en dobles membranas, estas funcionan a manera de fabricas virales y generan ambientes que facilitan procesos de replicación y ensamblaje. COMPARACIÓN DE CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS ENTRE CORONAVIRUS Este cuadro nos permite ver el género, receptor que utilizan, vean que para el HKU1 todavía no sé sabe cual es el receptor que utiliza este virus para la infección de las células a nivel del ser humano y muy importante ver la cantidad de células que pueden infectar estos virus. Ver parte de susceptibilidad que puede infectar el virus in vitro, vean por ejemplo la cantidad de células que puede infectar el MERS-CoV, ahora más adelante veremos que es el coronavirus más letal que existe, su letalidad va más allá del 30% de células que se infectan y esta letalidad se puede explicar por: 1- Cantidad de células que se pueden infectar: Epitelio tractor respiratorio, riñón, intestino, hígado y próstata. 2- Genera un efecto citopático muy rápido (a diferencia de otros virus). 3- Genera un gran ambiente proinflamatorio. 4- Retrasa respuesta inmune innata. Los coronavirus están distribuidos en una gran cantidad de especies, entre ellas aves, ganado, caballos, mascotas y entre ellos nosotros lo humanos, además de muchos animales de origen silvestres como roedores y murciélagos. Los diferentes coronavirus van a generar manifestaciones; respiratorias, entéricas, hepáticas e inclusive neurológicas, en caso de seres humanos, las principales serán respiratorias. Estas otras manifestaciones como manifestación principal serán en otros animales y esto puede provocar perdidas de ganado y aves, no solo son importantes en clínica sino en veterinaria, donde puede generar enfermedades graves en gatos, perros y otros animales, donde además de la pérdida del animal se va a tener una económica. Manifestaciones respiratorias Resfriado: Los coronavirus que pueden causar un 15-30% de resfríos a nivel mundial. Síndrome Respiratorio Agudo Severo: Causado por el SARS Síndrome Respiratorio del Medio Oriente: Causado por el MERS Enfermedad por Coronavirus del 2019: Causado por el Covid-19 Normalmente estas manifestaciones más complicadas, cursan de una manera muy parecida, podemos ver fiebre, fatiga, tos seca, disnea, ARDS (síndrome respiratorio agudo) y MODS (fallo multiorgánico), estas complicaciones más fuertes van a darse en pacientes con condiciones subyacentes, alguna inmunosupresión o personas de extremos etarios, en caso de COVID-19, eran los adultos mayores los más afectados, pero se han visto cambios en ese patrón. En otros coronavirus más bien se han visto más afectados los niños. Vamos a tener a los coronavirus endémicos o estacionales, los cuales van a causar el resfriado común, normalmente infectan tacto respiratorio. En caso de epidémicos (SARS CoV, MERS Cov y SARS Cov 2), veremos número más complicados: ▪ El SARS CoV provoca el Síndrome Respiratorio Agudo Severo que fue una enfermedad que se describió entre el 2002-2003 que se reportaron alrededor del mundo 8422, de la cual 916 murieron, con una mortalidad cercana al 11%. En el caso con SARS CoV aunque se podía transmitir entre humanos, no era una transmisión tan efectiva, la mayoría de casos se dieron por super dispersiones o personas con una capacidad no natural para generar grandes cantidades de partículas virales y a partir de estas infectar a otras personas, sin embargo gracias a esta transmisión no tan efectiva entre seres humanos, es que se logro contener. Otra particularidad de este SARS CoV, es que las personas asintomáticas no transmitían el virus, cuando una persona que era sintomática y se podía decir que parece SARS, se ponía en aislamiento y entonces se evitaba el contacto de personas enfermas con personas sanas y gracias a esto se logró contener los closters y evitar que la población normal llegara a ser infectada. ▪ El Síndrome Respiratorio del Medio Oriente se comenzó a reportarse en seres humanos a partir de 2002 y todavía al año pasado de reportaron una cierta cantidad de casos cada cierto tiempo, para junio del 2020 se habían reportado 2562 casos de los cuales habían muerto 800 personas, eso es una mortalidad del 32,7%, por esto el MERS es el coronavirus más mortal para los seres humanos. ▪ En el caso de la COVID-19 , se tienen reportados casos a la fecha alrededor del mundo 219,173,732 casos, de los cuales 4,542,809 son muertes, para una mortalidad del 2,1%. En el siguiente mapa se puede evidenciar la distribución global del SARS CoV entre el 2002- 2003, este surgió el primer caso (caso 0) en Guangdong de China, a partir de ahí se fue diseminando a varios lugares de China, Hong Kong e incluso llegó a Canadá, este siendo el tercer país más afectado en el mundo por este virus, no fueron tantos casos, pero si generó malestar, sensación de pánico en la población. Ya para los meses de abril del 2003 se logró determinar que el virus ya no circulaba, hubo por ahí casos esporádicos, pero más que nada relacionados con accidentes de laboratorio que fueron contenidos de manera adecuada para evitar que se suelte entre la población. Con este SARS CoV hubo un gran malestar por surgir en China, debido a que el 10 de febrero del 2003 se filtra una noticia que en Guangdong hubo un brote de una extraña neumonía que ha matado a mucha gente y que mucha gente salía corriendo a las farmacias a medicamentos y todo lo que se pudiera para ayudar a evitar morirse por esa enfermedad. El mundo se enojó con China debido a que el gobierno de China oculta la enfermedad, hubo estudios de que el caso 0 sucedió en noviembre, entonces hubo un silencio de al menos de 5 meses, esto genera una ineficiencia en la contención y por lo tanto el virus saliera de China más fácil a otros países, por dicha se calmó varios meses después de haber iniciado. Epidemiología de MERS CoV: Respecto al MERS CoV, el hospedero intermediario son los dromedarios (camellos) y que la principal forma de infección, es la exposición a animales enfermos y personas en riesgo de infectarse son personas que trabajan con los mismos y también turistas que hacen tures subidos en estos animales. Hay varios linajes del MERS CoV, hay un linaje que no afecta a humanos, que está en áreas centrales de África, y donde más vemos casos de este virus es en la península arábica, en Arabia Saudita, donde se han reportado la mayor cantidad de casos y estos son ligeramente esporádicos. La persona se infecta por el camello, luego puede infectar a otras personas, si hay cierta transmisión de persona a persona, pero esto debe ser un contacto muy directo, esto implica a personas que tratan a los pacientes, entonces ese tratamiento puede generar una cercanía importante para que se transmitan las partículas suficientes para que esas personas se infecten e inclusive mueran. El primer caso se reportó el 13 de junio del 2012 y a partir de ahí ha venido reportándose varios casos cada cierto tiempo. Desde la península arábica se ha logrado dispersar el virus mediante personas enfermas a otras partes del mundo; Estados Unidos, Regiones de Europa, Asia. Vean por ejemplo la republica de Corea, es el segundo país mas golpeado por ese virus. Vamos a tener que fue un evento donde una persona se enfermo y logró contagiar a algunas personas y estas a otras más, entonces se dio un closter ligeramente grande para tener números de casi 200 personas infectadas. Uno puede dependiendo del estudio que encuentre, ver variaciones del MERS CoV en la cantidad de casos, pero lo importante es ver que la mortalidad va más arriba del 30%. Epidemiología SARS CoV 2 Podemos ver 217,558,771 casos confirmados desde que comenzó la pandemia, los azules más fuertes son los países más afectados por la pandemia y se han muerto 4,5 millones de personas aproximadamente, podemos ver que hay cierta semejanza de países afectados con muertes. Es importante ver este mapa, los verdes están relacionados con la cantidad de vacunas, entre más verdes más vacunados. Vean como países africanos son los que menos vacunas han puesto, para que podamos ver la desigualdad en la que la vacuna se ha distribuido alrededor del mundo, hay que tener en cuenta que los sistemas de salud de estos países y sistemas de vigilancia son precarios. Eso implica que no puedan comprar la vacuna que quisieran. Viendo el cuadro de abajo uno podría decir que estos pequeños casos de apenas 5 millones de casos no se deban solo a la densidad demográfica sea más pequeña, sino que hay un subregistro importante, entonces hay más casos de los que se reporta y podría explicar porque hay tan pocos casos en África y pocas vacunas en comparación al resto del mundo. El continente más golpeado por esta pandemia es América, seguido de Europa. Modos de transmisión Contacto directo. Consumo de alimentos contaminados o mal cocidos: Se habló de alguien que se comió un animal, lo cocino mal y de este salió el SARS CoV, esto explicaría el fenómeno de desbordamiento (hipótesis) Transmisión fecal-oral: No aplicaría para humanos. Gotículas respiratorias: Forma más importante, soltamos a respirar, hablar y toser. Estas gotículas con partículas virales pueden salir al aire y contaminar e infectar a personas cercanas a nosotros. Fómites: podrían ser una explicación. Patogénesis Infección de células susceptibles. o Células epiteliales (Tracto Respiratorio): Principalmente o Leucocitos o Otras células susceptibles Manipulación del Sistema inmune (no todos los coronavirus). o Retraso en la producción de IFN: con mecanismos proteicos, gracias a esto  afecta la respuesta y ayuda la infección de más células. o Desregulación de la acción efectora de los ISG o Altos niveles de quimiocinas proinflamatorias. (agravan los cuadros al dañar células con ambiente proinflamatorio) o Estimulación de apoptosis o Potenciación de la infección mediada por anticuerpos. (ADE) Daño orgánico (tisular). o Daño alveolar difuso o Daño renal. o Daño hepático. Nota: El daño a nivel alveolar se agrava debido a que el tejido que intenta remplazar este mismo no es funcional y esto explica porque personas que pueden tener dificultades para respirar y lleguen a morir por eso. MERS CoV puede ocasionar daño renal y hepático. Respuesta inmune Una respuesta inmune innata adecuada podría detener al virus, sin embargo, algunos virus pueden manipular esta respuesta y además hablamos de linfocitos T como células importantes para controlar la infección, al igual que la producción de anticuerpos, principalmente los que van a estar en mucosa. El hecho de que un virus de estos pueda infectar leucocitos y linfocitos podrían interferir en lo que sería la respuesta inmune, entonces también tendríamos desregulaciones/ desequilibrios que pueden generar procesos patológicos más severos. Patología Acá vemos un cuadro de la patología que veremos en SARS CoV 2, que vendría siendo más de lo mismo que venimos mencionando. Tendríamos un sitio de replicación inicial, a partir de ahí podemos tener una respuesta inmune que puede fallar y tras de eso contribuir al proceso patológico mediante tormentas de citoquinas, y eso podría llevar a un síndrome agudo respiratorio severo que podría llevar a la muerte. Claramente podríamos ver respuestas inflamatorias sistémicas que lleven al daño orgánico múltiple. Historial de contacto Historial de viaje (principal forma era ir a países con virus, Ejm; MERS CoV) Pruebas de Laboratorio o Detección de antígenos o Serología (estudios respectivos, ver paciente con más de 14 días con un cuadro) o Cultivo viral (importante para aislar e identificar al virus que este causando problemas). Otras pruebas o Leucograma o Imagenología Nota: Las pruebas de laboratorio nos permite ponerle un nombre al agente etiológico y no a la enfermedad, nosotros vamos a decir que esa persona tiene SARS CoV 2 (agente etiológico) y el medico dirá que tiene COVID-19 (enfermedad). Claramente no podemos dejar atrás a lo que es el RT-PCR y los PCR como las metodologías de amplificación de ácidos nucleicos que puedan ir saliendo para diagnosticar a estos agentes etiológicos que adquieran mucha importancia a nivel clínico como a nivel económico porque las casas comerciales van a buscar maneras de poder generar técnicas diagnósticas que sean rápidas y muy fiables. Entonces hay muchas pruebas a nivel de ácidos nucleicos que puedan funcionar. Aspectos variados: Tratamiento-Vacunas-Prevención Para el SARS CoV 2 se ha venido estudiando no solamente la producción de vacunas y como es el proceso patogénico, sino que también se han estudiado tratamientos. Tal vez tengamos alguna droga que nos sirva para alguna cosa y que quizá nos sirva para evitar la replicación del virus o que se complique el cuadro, se han venido investigando desde hace tiempo. No solamente para este coronavirus sino también para el SARS y MERS se han venido estudiando potenciales terapéuticos y vacunas para el MERS que todavía sigue circulando. Pensando por ejemplo que se diera el caso de que una cepa de MERS CoV adquiriera una mutación que le brinde más poder de transmisión hacia seres humanos, si esto llegase a suceder porque no tener una vacuna lista, a parte de tener en ciertos países vacunarse a ciertas poblaciones de poder infectarse con este virus. Aquí para el MERS CoV una gran cantidad de estrategias para la producción de vacunas se han venido dando alrededor del mundo.