Chapitre 01: Généralités sur les réponses immunitaires PDF

Module : Immunologie cellulaire moléculaire (Cours) Spécialité de Biochimie Chapitre 01 : Généralités sur les réponses immunitaires Introduction Les tissus et les organes lymphoïdes: Peuvent être classés en primaires (centraux) et en secondaire (périphériques), l...

Module : Immunologie cellulaire moléculaire (Cours) Spécialité de Biochimie Chapitre 01 : Généralités sur les réponses immunitaires Introduction Les tissus et les organes lymphoïdes: Peuvent être classés en primaires (centraux) et en secondaire (périphériques), le thymus et la moelle osseuse sont les Organes lymphoïdes primaires. Les lymphocytes se différencient à partir des cellules souches: Dans les organes primaires et migrent dans les organes et les tissus lymphoïdes secondaires où ils assurent leurs fonctions. Le système lymphoïde systémique: Comprend la rate et les ganglions, le système muqueux comprend les tissus lymphoïdes associés aux surfaces muqueuses. Les plaques de Peyer : Sont des formations de tissus lymphoïdes situées dans la paroi de l'intestin grêle où sont présentés les antigènes présent dans l'intestin Les tissus lymphoïdes périphériques: Sont dotés de cellules phagocytaires et d'autres cellules accessoires qui participent aux fonctions des lymphoïdes T et B situés dans ces tissus Les lymphocytes recirculent: Les lymphocytes recirculent de façon continu entre le sang et les tissus lymphoïdes puis retourne vers le sang par le canal thoracique. L’Organisation des cellules de l’immunité en tissus et organes favorise les interactions cellulaires et leur permet d’accomplir leurs fonctions le plus efficacement possible. L’ensemble constitue le système lymphoïde. (Figure 1). Figure 1 : Organes lymphoïdes primaires et secondaires. Dr Cherifa BOUMEDOUS 1 11&1 Module : Immunologie cellulaire moléculaire (Cours) Spécialité de Biochimie Les lymphocytes apparaissent dans des organes lymphoïdes dits centraux ou primaires, y subissent une première phase de maturation qui est appelée lymphogenèse ( ou lymphopoïèse) puis retourne vers le sang et lymphe et peuplent des organes lymphoïdes dits périphériques ou secondaires si à ce niveau, elles rencontrent l'antigène qu'elles reconnaissent spécifiquement et dans des conditions adéquates d'environnement, elles survivent prolifèrent et subissent une seconde phase de maturation pour donner des cellules effectrices ou à mémoire qui peuvent exercer leurs fonctions sur place ou dans des tissus (conjonctifs ou épithéliaux) de l'organisme, la seconde phase est appelée immunogénèse. Les organes du système immunitaire se composent donc de cellules lymphoïdes mobiles et de cellules formant un micro environnement spécifique jouant un rôle déterminant dans la migration, la survie, la prolifération, la différenciation et les fonctions des cellules lymphoïdes. On a des organes lymphoïdes centraux tels que : Le thymus et la moelle osseuse où les lymphocytes devient matures. Les organes lymphoïdes périphériques tels que : ganglions, la rate et divers tissus lymphoïdes associés aux muqueuses comme le tissu lymphoïde associé à l'intestin. (GALT de gut - associated. lymphoïd tissue), qui captent l'antigène et fournissent des microenvironnements où les lymphocytes natures entrent en contact avec ce dernier. 1. Les organes lymphoïdes primaires Les organes lymphoïdes primaires sont les sites majeurs de lymphopoïèse. Les lymphocytes s'y différencient à partir de cellules souches lymphoïdes, prolifèrent et se développent en cellules effectrices. Chez les mammifères, les moelles hématopoïétiques produisent des cellules pré-B achevant leur première phase de maturation sur place et des pré-T qui iront coloniser le thymus. Durant la vie fœtale, ce sont d’abord le foie fœtal et la rate puis les moelles osseuses qui forment des cellules pré-B. Dans les organes lymphoïdes primaires, les lymphocytes acquièrent leur répertoire de reconnaissance pour l'antigène, ils apprennent aussi à distinguer les antigènes du soi, qui sont tolérés, des antigènes du non soi, qui normalement ne le sont pas. 1.1. Moelle osseuse La moelle osseuse est située dans les os longs et les os plats. Elle renferme des cellules très précieuses, appelées cellules souches hématopoïétique. Ces cellules donnent naissances aux hématies, leucocytes, et les plaquettes. Ces cellules générées traversent la paroi vasculaire. Et entrent dans le sang pour être distribuer dans tout l’organisme. Avec le temps, la graisse remplit 50% ou plus du compartiment de la moelle des os. Cette dernière est le site de production et de développement des cellules B. Les cellules stromales de la moelle osseuse entrent directement au contact avec les cellules B et sécrètent diverses cytokines nécessaires pour le développement de ces cellules. Ces cellules B constituent la source d’environ 90% des immunoglobulines IgG et IgA plasmatique. (Figure 2). Dr Cherifa BOUMEDOUS 2 11&1 Module : Immunologie cellulaire moléculaire (Cours) Spécialité de Biochimie Figure 2 : Structure histologique de la moelle osseuse. 1.2. Le thymus Le thymus est un organe spécialisé dans la maturation des lymphocytes, situé sur le cœur. Il est entouré d'une capsule, divisé en lobules séparés par des travées de tissu conjonctif (trabécules). Chaque lobule est divisé en deux parties : Une partie externe, ou cortex superficiel, qui est densément peuplé, contient de nombreux lymphocytes immatures T qui subissent une prolifération rapide, appelées thymocytes, couplée à un énorme taux de mort cellulaire. Tandis que la partie interne, ou médulla est pauvrement peuplée et on pense qu’elle contient des thymocytes plus matures, prolifèrent peu, ils expriment la molécule CD44 qui est absente des thymocytes corticaux ; ce récepteur est exprimé sur toutes les cellules T en cours de migration. Le cortex et la médulla du thymus sont enchevêtrés avec un réseau tridimensionnel de cellules stromales, composé de cellules épithéliales, de cellules dendritiques interdigitées et de macrophages. Ces cellules produisent des hormones thymiques et expriment des taux élevés de molécules de classe I et de molécules de classe II du CMH. Les cellules stromales entre en interaction physique avec les thymocytes en cours de développement. La plupart des récepteurs des cellules T produits par un processus aléatoire de réarrangement génique sont incapables de reconnaitre des complexes antigènes -CMH et une faible proportion réagit avec Les complexes antigènes du soi CMH. Le thymus induit la mort des cellules T qui ne reconnaissent pas de complexes antigènes- CMH et celles qui réagissent fortement avec des complexes antigènes du soi-CMH et qui pourraient présenter un danger en provoquant des maladies auto-immunes. Dr Cherifa BOUMEDOUS 3 11&1 Module : Immunologie cellulaire moléculaire (Cours) Spécialité de Biochimie On estime que plus de 95% des thymocytes meurent par apoptose dans le thymus avant même d’être parvenus à la maturation. L’importance du thymus dans la fonction immunitaire peut être étudiée chez la souris en examinant les effets d’une thymectomie néonatale ; ces souris thymectomisées présentent une décroissance très importante des lymphocytes circulant de la lignée cellulaire T et une absence d’immunité à médiation cellulaire. (Figure 3). Figure 3 : Coupe schématique d’une partie du thymus. Une autre preuve de l’importance du thymus vient de l’étude d’un défaut apparaissant dès la naissance chez l’homme (syndrome de Di George) et chez certaines souris (souris nude) où le thymus ne se développe pas. Dans les deux cas, il y a une absence de cellules T circulantes et absence de l’immunité à médiation cellulaire, avec une augmentation de la fréquence des maladies infectieuses. Le thymus atteint sa taille maximale à la puberté, puis il s’atrophie, avec une diminution significative des cellules corticales et médullaires et une augmentation du contenu graisseux total de l’organe. Le poids moyen du thymus est de 30 gr chez l’enfant, son involution au cours du vieillissement laisse un organe d’un poids moyen de 3gr seulement chez les personnes âgées la perte du poids du thymus liée à l’âge est accompagnée d’une diminution de la production des cellules T, à l’âge de 35 ans la génération de cellules par le thymus ne représente plus que 20% de celle des nouveau-nés, et à l’âge de 65 ans, la production est descendu à seulement 2% de celle des nouveau-nés. De nombreuses expériences ont été conçues pour observer l’effet du vieillissement sur la fonction immunitaire du thymus. Dans l’une d’elles, le thymus d’une souris de 1jour ou d’une souris de 33 mois a été greffé à des adultes thymectomisés. (Pour la plupart des souris de laboratoire, 33 mois correspondent à un âge très avancé.). Les souris recevant la greffe de Dr Cherifa BOUMEDOUS 4 11&1 Module : Immunologie cellulaire moléculaire (Cours) Spécialité de Biochimie thymus du nouveau-né présentaient une amélioration significativement plus grande de la fonction immunitaire que les souris recevant un thymus de 33 mois). 1.3. Ontogenèse Le système immunitaire des oiseaux se distingue de celui des mammifères par la présence d’une bourse de Fabricius (organe de production et de maturation des lymphocytes B= Burso-dépendantes). La moelle osseuse n’est pas le site de développement des cellules B chez toutes les espèces. En effet chez les oiseaux, un organe lymphoïde associe à l’intestin, appelé bourse de Fabricius est primaire dans la maturation des cellules B, et aussi par l’absence de ganglions lymphatiques anatomiquement individualisés, hormis ces particularités anatomiques, il est fort semblable à celui des mammifères. (Figure 4). Figure 4 : Organes du système immunitaire chez le poussin. L’ablation de la bourse au 17 éme jour du développement embryonnaire du poulet entraine un gamma globulinémie totale une telle « bursectomie » est parfois observée chez les oiseaux infectés par le birnavirus responsable de la maladie de Gumboro. 1.4. Le système lymphatique Le système lymphatique est l’ensemble des structures qui permet la formation et la circulation de la lymphe. Ce liquide incolore ou jaunâtre permet le transport de certains nutriments, comme les lipides mais joue un rôle clé dans Le système lymphatique. La lymphe dont la composition est proche du celle du plasma du sang contient de nombreux lymphocytes qui est chargé de défendre l’organisme contre les agents pathogènes à commencer par les virus et les bactéries. Le système lymphatique englobe les vaisseaux lymphatiques dans lesquelles la lymphe circule et qui parcours tous l’organisme.Ces vaisseaux naissent dans les différents tissus du corps Humain et rejoigne les ganglions lymphatiques sorte de nœuds dissimilées dans le réseau lymphatique présent de la tête jusqu’aux pieds et draine la plupart des organes dont les poumons et l’intestin et qui permettent la circulation et le nettoyage de la lymphe. Ces ganglions sont importants car Dr Cherifa BOUMEDOUS 5 11&1 Module : Immunologie cellulaire moléculaire (Cours) Spécialité de Biochimie elles servent de filtre. Ils produisent des Anticorps qui sont libérées dans le sang en cas d’infection. Le cœur ne pompe pas la lymphe contenue dans le système lymphatique. En revanche, l’écoulement de la lymphe est réalisé lorsque les vaisseaux lymphatiques sont comprimés par le mouvement des muscles du corps. Toute une série de valves à sens unique placées le long des vaisseaux lymphatiques assurent que la lymphe ne s’écoule que dans une seule direction. Étant donné que le sang circule sous pression, sa composante liquide (plasma) se filtre à travers la mince paroi des capillaires et passe dans le tissu environnant. Ce liquide interstitiel imprègne tous les tissus et toutes les cellules. Si ce liquide ne retourne pas vers la circulation, un œdème (gonflement progressif) peut éventuellement être dangereux pour la santé. Le système lymphatique récupéré le liquide perdu par le sang et le lui rend, permettant un état d’équilibre des fluides. (Figure 5) Figure 5 : Les vaisseaux lymphatiques. 2. Organes lymphoïdes secondaires Les organes lymphoïdes secondaires comprennent la rate, les ganglions lymphatiques et les formations lymphoïde associées aux muqueuses, plaques de peyer et amygdales palatines. Ils constituent l’environnement dans lequel les lymphocytes peuvent interagir entre eux ou avec l’antigène, ce qui amplifie la réponse immunitaire, une fois qu’elle a été initiée. Outre, les lymphocytes T et B, ces interactions mettent en jeu les cellules phagocytaires et les cellules présentatrices de l’antigène. 2.1. Ganglions Les ganglions sont la première structure lymphoïde organisée à rencontrer les antigènes qui pénètrent dans les espaces tissulaires. Ils contiennent un réseau réticulé riche de lymphocytes, de macrophages et de cellules dendritiques. Lorsque la lymphe traverse un ganglion, un antigène particulaire qui est apporté par la lymphe sera capté par le réseau des cellules phagocytaires et des cellules dendritiques. Cette structure d’ensemble d’un micro- Dr Cherifa BOUMEDOUS 6 11&1 Module : Immunologie cellulaire moléculaire (Cours) Spécialité de Biochimie environnement idéal pour que les lymphocytes puissent effectivement rencontrer les antigènes captés et répondre. D’un point de vue morphologique, un ganglion peut être divisé en trois régions concentriques : le cortex, le para cortex et le médulla, chacune permettant est un micro- environnement distinct. Le cortex, contient des lymphocytes (essentiellement des cellules B), des macrophages et des cellules dendritiques folliculaires disposées en follicules primaires. Après un défi antigénique, les follicules primaires deviennent des follicules secondaires, chacun d’eux contenant un centre germinatif. Chez les enfants présentant un déficit en cellules B, le cortex manque de follicules primaires et de centres germinatifs. Le para cortex, est très riche de lymphocytes T, mais qui contient aussi des cellules dendritiques interdigitées qui expriment des taux élevés de molécules de classe II du CMH, qui sont nécessaires à la présentation de l’antigène aux cellules TH. Dans La médulla. Lorsqu’un antigène est amené par la lymphe dans un ganglion d’une région, il est capté apprêté et présenté avec des molécules de classe II du CMH, par les cellules dendritiques du para cortex, ce dont il résulte l’activation des cellules TH. Aussi l’activation initiale des cellules B s’effectue à l’intérieur du para cortex riche en cellules T. Une fois qu’elles sont activées, les cellules TH et les cellules B forment des petits foyers constitués essentiellement de cellules B prolifératives au bord du para cortex. Ces foyers atteignent leur taille maximale dans les 4 à 6 jours qui suivent le défi antigénique, quelques cellules B et quelques cellules TH migrent vers les follicules primaires du cortex. Au sein D’un follicule primaire, des contacts cellulaires s’établissent entre les cellules dendritiques folliculaires, les cellules B et les cellules TH, ce qui conduit au développement d’un follicule secondaire avec un centre germinatif central. Certains plasmocytes sécréteurs d’IgM et d’IgG qui sont générés dans le centre germinatif se déplacent vers les zones médullaires du ganglion lymphatique et beaucoup migrent vers la moelle osseuse. (Figure 6). Figure 6 : Structure d’un ganglion lymphatique. Dr Cherifa BOUMEDOUS 7 11&1 Module : Immunologie cellulaire moléculaire (Cours) Spécialité de Biochimie Les ganglions lymphatiques sont un élément du vaste réseau qui assure la filtration des antigènes des liquides interstitiels ainsi que de la lymphe qui est collectée par le canal thoracique qui se jette dans la circulation sanguine au niveau de la veine sous Clavière gauche. Des chaines ganglionnaires sont placées dans les zones stratégiques que sont le cou, le creux axillaire, la région sous-maxillaire, le médiastin et la cavité abdominale, qui drainent différents territoires de l’organisme. Il y a des ganglions lymphatique superficiels qui drainent le territoire Cutané sont appelés ganglions somatiques. Et les ganglions profonds qui drainent les surfaces muqueuses de l’appareil respiratoire, digestif et génito-urinaire sont appelés ganglions viscéraux. L’homme en possède près de 500 Ganglion lymphatique, le bœuf 300, le cheval plus de 8000. Ce sont de petites formations arrondies dont le volume varie de quelques mm à plusieurs cm en fonction de leur localisation et de l’espèce : chez le cheval ils sont de petites tailles, chez le bœuf, au contraire, ils peuvent atteindre et dépasser 15cm de long. Le volume des ganglions peut changer rapidement en fonction de l’importance des réponses immunes. L’essentiel du tissu lymphoïde se distribue entre les zones corticale et para corticale. Dans la médullaire les cellules lymphoïde forment des cordons, séparés par les sinus lymphatique qui s’assemblent en sinus terminal à l’origine du vaisseau lymphatique efférent. Les follicules secondaires contiennent des cellules dendritiques folliculaires, quelque macrophage et quelques lymphocytes TCD4+. Toutes ces cellules ainsi que les macrophages, semblent jouer un rôle dans le développement des réactions assurées par les cellules B et plus particulièrement dans l’acquisition d’une mémoire immunologique qui est probablement la fonction majeure des centres germinatifs. 2.2. Rate Durant le développement embryonnaire, la rate est colonisée par des cellules lymphoïdes et joue un rôle dans granulopoïèse et érythropoïèse, elle est considérée comme un organe lymphoïde secondaire, situé haut dans la cavité abdominale gauche, derrière l’estomac. La rate est un des principaux organes producteurs d’immunoglobulines. Elle permet la filtration du sang des antigènes amenés par le sang. Elle se compose d’une capsule fibreuse qui renferme deux masses cellulaires : La pulpe rouge et La pulpe blanche. -La pulpe rouge splénique consiste en des sinusoïdes et des cellules lymphoïdes diffuses. -La pulpe blanche splénique entoure l’arbre vasculaire qui est entouré à son tour par un tissu lymphoïde formant ainsi un manchon lymphoïde périartériolaire (PALS, pulp associated lymphoïde tissue), riche par lymphocyte T et les follicules lymphoïdes primaires. (Figure7). Dr Cherifa BOUMEDOUS 8 11&1 Module : Immunologie cellulaire moléculaire (Cours) Spécialité de Biochimie Figure 7 : Structure de la rate. Chez les enfants, la splénectomie conduit souvent à une augmentation de la fréquence des infections bactériennes causées essentiellement par streptococcus pneumoniae neisseria meningitidis , et haemophilus influenzae.Chez l’adulte, la splénectomie a des effets moins néfastes, bien qu’elle conduise à une augmentation des infections bactériennes véhiculées par le sang (bactériémie). 2.2.1. Tissu Lymphoïde diffus Une partie du tissu lymphoïde est organisée en structures appelées follicules lymphoïdes qui sont formés d’agrégats de cellules lymphoïdes et de cellules non lymphoïdes entourées d’un réseau de capillaires lymphatiques qui assurent le drainage. Jusqu’à ce qu’il soit activé par un antigène, un follicule lymphoïde, appelé follicule primaire, est constitué d’un réseau de cellules dendritiques folliculaires et de petites cellules B au repos. Après un défi antigénique, un follicule primaire devient un follicule secondaire plus gros ;ce dernier est un anneau de lymphocytes B, disposés de façons concentrique, entourant un centre germinatif où l’on trouve un foyer de lymphocytes B en prolifération et une zone contenant des cellules B qui ne se divisent pas et quelques cellules T auxiliaires entremêlées à des macrophages et des cellules dendritiques folliculaires. Dr Cherifa BOUMEDOUS 9 11&1 Module : Immunologie cellulaire moléculaire (Cours) Spécialité de Biochimie Le centre germinatif comporte deux zones : Un centroblaste: zone sombre(2) est composé essentiellement de LB qui se sont engagés dans la différenciation en plasmocytes.Un centrocytes: zone claire. (1) riche de lymphocytes B activés Le rôle du centre germinatif: Génération de lymphocytes B mémoires, maturation d’affinité et Commutation de classe d’Ig: switch. (Figure 8). Figure 8 : Follicule lymphoïde 2.3. Tissu lymphoïde associé aux muqueuses Des amas de tissu lymphoïde non encapsulé sont observés dans la lamina propria et dans la sous muqueuse des tractus gastro-intestinal, respiratoire et uro-génital. Les lymphocytes peuvent former des agrégats diffus ou s’assembler en nodules, isolés ou agrégés, contenant des centres germinatifs (follicules secondaires).Chez l’homme, les amygdales contiennent une quantité considérable de issus lymphoïde avec souvent de nombreux centres germinatifs. Des amas de tissu lymphoïde de même type sont observés le long des bronches et du tractus uro- génital. L’épithélium respiratoire contient des cellules dendritiques semblables aux cellules de Langerhans de l’épiderme. Elles assurent la capture, le transport et la présentation des antigènes. La lamina propria de la paroi intestinale est infiltrée de tissu lymphoïde. Les plaques de Peyer de l’iléon inférieur sont particulièrement développées chez le jeune animal et contiennent des follicules secondaires. L’épithélium intestinal recouvrant le dôme de la plaque de Peyer permet le transport des antigènes vers le tissu lymphoïde. Cette fonction particulière est assurée par des cellules épithéliales appelées M (microfold) du fait des nombreux replis de leur surface luminale. Les réponses anticorps au niveau des muqueuses sont essentiellement de classe IgA. Les IgA sécrétoires sont des anticorps transportés à travers les surfaces des membranes muqueuses, qui empêchent la pénétration d’agents infectieux. (Figure 9). Figure 9 : Coupe schématique de la muqueuse bordant l’intestin. Dr Cherifa BOUMEDOUS 10 11&1 Module : Immunologie cellulaire moléculaire (Cours) Spécialité de Biochimie Il ya des coupes histologiques ont mis en évidence plus de 15000 follicules lymphoïdes dans la lamina propria intestinale d’un enfant sain. (Figure 10).En plus du tissu lymphoïde organisé constituant le MALT, on trouve de nombreux lymphocytes dans la muqueuse de l’estomac, de l’intestin grêle, du colon, des bronches et de divers autres organes. Les lymphocytes se trouvent dans le tissu conjonctif de la lamina propria et dans la couche épithéliale elle –même. Les lymphocytes de la lamina propria sont pour la plupart des cellules T activées, bien que l’on trouve aussi de nombreuses cellules B activées et des plasmocytes. Ces derniers sécrètent surtout de l’IgA polymérique transportée à travers la cellule épithéliale et libérée dans la lumière. Les lymphocytes intra épithéliaux sont surtout des lymphocytes T qui ont des caractéristiques différentes de ceux de la lamina propria. (Figure10). Les lymphoytes intraépithéliaux sont caractérisés par une plus forte proportion de cellules TCR et de cellules exprimant la molécule CD8. Figure 10 : Structure des cellules M. -Les amygdales sont des formations lymphoïdes au nombre de deux situés sous la muqueuse du pharynx, elles piègent les bactéries et les virus pouvant contaminer l’air inspiré ou les aliments ingérées et déclenchent la fabrication des anticorps. (Figure 11). Figure 11 : Schéma simplifié de la structure tissulaire des amygdales. Dr Cherifa BOUMEDOUS 11 11&1 Module : Immunologie cellulaire moléculaire (Cours) Spécialité de Biochimie L’appendice est une petite excroissance du coecum (partie du colon).elle est située en bas à droite du l’abdomen, elle sert de refuge aux bonnes bactéries qui tapissent la paroi de notre intestin. Lors de fortes diarrhées, ces microorganismes sont protégés à l’intérieur de cet abri naturel à partir duquel ils peuvent recoloniser l’intestin. (Figure 12). Figure 12: Schéma d’un appendice. 2.3. 1. La peau La peau constitue l’une des premières lignes de défenses contre les menaces extérieures et présente un système neuro-immun particulièrement développé. En cas de lésion cutanée, des neurones impliqués dans la perception douloureuse sont activés et contrôlent la fonction et le recrutement des cellules immunitaires au sein du tissu. Ce polycopié s’adresse aux étudiants pour comprendre mieux les aspects fondamentaux de l’immunologie comme l’immunité innée, immunité adaptative, la présentation de l’antigène, les cytokines, la tolérance immunitaire. Aussi les voies de signalisations pour de nombreux récepteurs. Des progrès importants ont été réalisés dans la compréhension du dysfonctionnement du système immunitaire. On trouve ici des informations très claires et des connaissances nouvelles de l’immunologie, en plus des illustrations explicatives. Dr Cherifa BOUMEDOUS 12 11&1