Zusammenfassung Systemerkrankungen Med. Mikrobiologie PDF

ZHAW BL 22 / HS 22 -Zusammenfassung für StudentInnen ZHAW Reinhard Zbinden, Externer Dozent ZHAW, FAMH Medizinische Mikrobiologie, Prof. em. Dr. med. et lic. phil. II Systemerkrankungen - Medizinische Mikrobiologie Diese Zusammenfassung stellt den prüfungsrelevanten Inhalt der Vorlesungen dar. In...

ZHAW BL 22 / HS 22 -Zusammenfassung für StudentInnen ZHAW Reinhard Zbinden, Externer Dozent ZHAW, FAMH Medizinische Mikrobiologie, Prof. em. Dr. med. et lic. phil. II Systemerkrankungen - Medizinische Mikrobiologie Diese Zusammenfassung stellt den prüfungsrelevanten Inhalt der Vorlesungen dar. Inhaltsverzeichnis 1. Wie reagiert der Mensch auf fremde Strukturen – Begriff SIRS – Sepsis 2. Epidemiologische Begriffe 3. Immunologische Grundlagen 4. Staphylococcus aureus und andere Staphylokokken – Klinik –inclusive Penicillin- und Oxacillin-Resistenz 5. Resistenztestung 6. Streptokokken und klinische Bilder - Enterokokken 7. Streptococcus pneumoniae – Penicillinresistenz – Prinzip der Resistenzentwicklung 8. Infektiöse Endocarditis – Klinik – Erreger 9. Klinik zu Enterobacteriaceae 10. Harnwegsinfektionen mit Hinweis auf ESBL 11. Durchfallerreger mit Hinweis auf Resistenzen 12. Klinik von speziellen Nonfermentern 13. Respiratorische Infekte – mit Hinweis auf Resistenzen 14. Klinische Aspekte von Anaerobiern 15. Angriffspunkte von Antibiotika und Resistenzentwicklung bei Bakterien 16. EUCAST- ECOFF- Wild-Typ – Nicht-Wildtyp – I für empfindlich bei erhöhter Dosierung 17. Klinik von anspruchsvollen Gram-negativen Stäbchen 18. Meningokokken-Meningitis 19. Urethritis-Erreger und normale Flora der Urethra wie auch STI-Übersicht 20. AmpC – -Laktamasen, chromosomal 21. Bacillus anthracis 22. Corynebacterium diphtheriae – Klinik der Toxinkrankheit 23. Fremdkörperassoziierte Infektionen 24. Klinik spezieller Bakterien: Coxiella burnetii, Leptospiren, Bartonellen – Serologie/PCR zur Diagnose 25. Carbapenemasen und Resistenz gegen Carbapeneme ohne Carbapenemasen 26. Aminoglykoside – Antibiotika mit hoher abtötender Wirkung – Bakterizidie 27. Übersicht Resistenzmechanismen 28. Übersicht Wirkung der Antibiotika (mit Nebenwirkungen) 29. Borrelia burgdorferi – Klinik 30. Treponema pallidum – Klinik 31. Übersicht zu Zecken-übertragbare Krankheiten inclusive Rickettsien 32. Antibiotika – Bereinigung – Angriffspunkte beim Ribosom für Translation 33. Nocardia spp. – Klinische Aspekt 34. Mycobacterium tuberculosis-Komplex inclusive Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) 35. Spitalhygiene 36. Nosokomiale Infektionen – endogene und exogene Infektion 37. Händehygiene – Händedesinfektion – Indikationen - Masken und Handschuhe (Einführung) 38. Standard- und Zusatzmassnahmen mit Isolierung im Spital – Kontakt-, -/Tröpfchen-, Aerogene Isolierung 39. Desinfektion und Sterilisation 40. Sichere Arbeitsweise im Labor Gedacht als mögliche Prüfungsvorbereitungsunterlagen in Word-Version entsprechend den jeweiligen Zusammenfassungen der Powerpointpräsentationen (Tag 1-5, Tag 6-10, Tag 11-14) R. Zbinden, den 29. Dez. 2022 hochgeladen 1 1. Wie reagiert der Mensch auf fremde Strukturen – Begriff SIRS - Sepsis Zusammenfassung der gemeinsamen Überlegungen - Fieber - Immunabwehr (erworben und angeboren) – Impfung - Entzündungsreaktion - Haut als Schutzmantel - Spezielle Enzyme (Lysozym) - pH-Wert in bestimmten Kompartimenten - Transport der Bakterien nach aussen – Ausschwemmen, Aushusten - Eigene Bakterien, welche pathogene Bakterien hemmen Begriff SIRS – Sepsis - Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) - Syndrom der systemischen Entzündungsreaktion - Kann durch Trauma, Ischämie, Organschaden, Schock verursacht werden, aber auch durch eine Infektion; dann nennt man dies Sepsis 2. Epidemiologische Begriffe Allgemeine Epidemiologie - Beschreiben gruppenmedizinische Probleme - Morbidität  Zahl der Erkrankten pro Bevölkerungskollektiv - Inzidenz  Zahl der Neuerkrankten pro Zeitperiode - Prävalenz  Zahl der Erkrankten zu einem bestimmten Zeitpunkt (Stichtag) - Mortalität  Zahl der Verstorbenen pro Kollektiv - Letalität (engl. mortality rate)  Zahl der Verstorbenen pro Erkrankte Epidemie  Örtliche und zeitliche Häufung (z.B. Influenza = Grippe) - Pandemie  Zeitliche Häufung, breitet sich weltweit aus - SARS-CoV-2 Virus (Covid 19) - Das Influenzavirus verursacht jährlich in der Schweiz einige Hundert Grippe-Tote; im Winter kommt es zur örtlichen und zeitlichen Häufung - 2005/6 Jahr befürchtete die WHO im Zusammenhang mit dem Übergriff des Vogelgrippevirus H5N1 auf den Menschen einen Ausbruch - 2009 kam die Frage des neuen Influenza A H1N1 (oft Schweinegrippe genannt) auf  Pandemie. - Geschwärzte Stellen sind als allgemeine Informationen gedacht, welche nicht prüfungsrelevant sind. Gast-Wirt-Beziehungen - Schema - Das Zustandekommen von Infektionen und Infektionskrankheiten umfasst komplexe Interaktionen zwischen dem Wirtsorganismus und dem Erreger (ungebetener Gast). Bei der Pathogenese der Infektionen müssen deshalb sowohl die Aggressionsfaktoren des mikrobiellen Erregers als auch die Abwehr- mechanismen des Makroorganismus berücksichtigt werden. Allgemeine Gesetz- mässigkeiten bei der Auseinandersetzung des «Wirts» mit seinem «Gast» werden als Gast-Wirt-Beziehungen bezeichnet - Für eine Infektion muss der Wirt prinzipiell empfänglich und zusätzlich das Individuum anfällig sein, während der Gast prinzipiell pathogen und zusätzlich der Stamm der virulent sein muss 3. Immunologische Grundlagen Alte Beobachtung: Gewisse Infektionen befallen Mensch nur einmal, oft bereits als Kind  Kinderkrankheit - 1. Kontakt mit Masernvirus  Masernexanthem (Ausschlag) - 2. Kontakt mit Masernvirus  keine Krankheit = Immunität Immunität wird durch das Immunsystem vermittelt, welches aus ca. 1012 Lymphozyten besteht (entspricht einem Kilogramm, vor allem in Milz, Lymphknoten und Leber lokalisiert). - Pro Minute entstehen über 106 neue Lymphozyten und 1015 neue Antikörper Das Erkennen von körperfremden Stoffen bzw. das Tolerieren von körpereigenen Strukturen und die entsprechende Erinnerung sind zentrale Eigenschaften des Immunsystems Antigen-Antikörper - Immunantwort = Bildung von spezifischen Antikörpern und spezifischen Abwehrzellen - Antigene = Stoffe, die im Menschen eine Immunantwort auslösen - Zellen, Bakterien, Viren, Proteine, langkettige Zuckermoleküle - Antikörper = Proteine, die spezifisch gebildet werden und sich an die Antigene binden 2  Die spezifischen Antikörper werden durch Plasmazellen gebildet, welche sich aus B- Lymphozyten transformieren  humorale Immunantwort Spezifische T-Lymphozyten sind für die zelluläre Immunantwort verantwortlich Antikörperstruktur und Funktion - Struktur der Immunoglobuline (Bild unten allgemein) IgG IgA IgM - Antikörper binden Antigen, welche neutralisiert werden und durch über Bindung – Opsonisation – von den Fresszellen (neutrophile Granulozyten und Makrophagen) besser verdaut werden können - Es können auch Komplementfaktoren gebunden werden, welche zum Beispiel bei Bakterien zu deren Durchlöcherung führen Zeitlicher Verlauf der Antikörperbildung Basisimpfungen 2022 Repräsentativer Überblick von Impfstoffen - Heute mRNA Impfstoffe im Zusammenhang mit SARS-CoV-2 Basisimpfungen und repräsentativer Überblick von Impfstoffen als Information, nicht im Detail zu wissen 3 4. Staphylococcus aureus und andere Staphylokokken – Klinik – inclusive Penicillin- und Oxacillin-Resistenz Staphylococcus aureus hat Enzyme, welche Pathogenitätsfaktoren sind - Clumping factor - Fibrinogen-bindendes Protein - auf Objektträger getestet - Innerhalb 30-60 Sekunden - Oben S. aureus mit phys. NaCl - Unten S. aureus mit Plasma - Verklumpung Freie Koagulase - Staphylothrombin wandelt  Fibrinogen  Fibrin  Koagulation - im Röhrchen getestet - Reaktion innerhalb von Stunden - (am besten mit Kaninchenplasma testen; Plasma hat noch Fibrinogen, beim Serum ist Fibrin entfernt durch Koagulation) Weitere Pathogenitätsfaktoren von S. aureus - Hyaluronidase spaltet Hyaluronsäure - Lipase spaltet Lipide - DNAse spaltet DNA - Hämolysine (vor allem -Toxin) - Bildung von Poren in Zellmembran der Erythrozyten mit Zelluntergang - Leukocidine, z. B. Panton-Valentin Leukocidin = PVL  Schädigung von Granulozyten und Makrophagen durch Porenbildung - Exfoliatine - Enterotoxine - Toxischer Schock Syndrom Toxin-1 (TSST-1) - Pigment – Gelbfärbung (aureus = golden) Pathogenitätsfaktoren von S. aureus bedingen eitrige Infektionen - Ortsständig wirkende Enzyme - Plasmakoagulase und Clumping factor  Fibrinwall  Phagozytose erschwert  fördert Abszess - Hyaluronidase, Lipase, DNAse  lokale Ausbreitung im Gewebe - Hämolysine und Leukocidine zerstören Zellen - PVL Schädigung von Granulozyten und Makrophagen kann zu Furunkel führen - Bei Furunkulose daran denken, dann S. aureus von Nase mit Mupirocin eliminieren (ca. 20% der Bevölkerung tragen S. aureus in der Nase, meistens ohne PVL, auch nicht MRSA) Pathogenitätsfaktoren von Koagulase-negativen Staphylokokken - Koagulase-neg. Staphylokokken haben auch Pathogenitätsfaktoren - Keine Koagulase (es gibt Ausnahmen, welche aber weniger pathogen sind als S. aureus) - Teilweise Clumping factor ohne Koagulase: Staphylococcus lugdunensis - Schleimbildung - Biofilmbildung auf Fremdkörper - Wichtigster Vertreter von Koagulase-negativen Staphylokokken ist Staphylococcus epidermidis - Keine Hämolyse (Ausnahmen bestätigen die Regel) - Früher auch Staphylococcus albus (weiss) genannt - Typischer Hautkeim Schematische Darstellung der Hautschichten - Oberflächliche Infektionen betreffen - Epidermis - Dermis - Hautanhangsgebilde - Subcutis - Tiefe Infektionen betreffen zusätzlich - Faszie - Muskel - ev. Sehnen / Knochen auch betroffen Oberflächliche Hautinfektionen durch S. aureus - Follikulitis, von Haarfollikel ausgehend (Bild rechts oben) - Kann einschmelzen  Furunkel (Bild rechts unten), herdförmig, von Haarfollikel und Talgdrüsen ausgehender Infekt - Furunkulose bei S. aureus oft mit Panton-Valentin-Leukocidin 4  Toxine von S. aureus können toxische Krankheiten verursachen - Exfoliatine: die Exfoliatine A und B verursachen intradermale Blasen  Dermatitis exfoliativa = Staphylococcal scaled skin syndrome = SSSS, epidermolytisch, intradermale Spaltbildung zwischen Stratum spinosum und Stratum granulosum - Bilder von SSSS - Mischformen von Toxinwirkung und Invasion - Toxischer Schock Syndrom Toxin-1 (TSST-1) - Freisetzung von Zytokinen IL-1, IL-2, TNF - Aktivierung von T-Zellen und Makrophagen - Endothelschädigung - Verursachen das toxische Schock-Syndrom (TSS) - in ca. 1% aller S. aureus Stämme vorhanden - Enterotoxine A-E, H, G, und I - Für Lebensmittelintoxikationen verantwortlich - Erbrechen, Durchfall und Übelkeit innerhalb von Stunden nach Nahrungsaufnahme - Hitzestabile Exotoxine - in ca. 50% aller S. aureus Stämme vorhanden Positive Blutkultur mit Staphylococcus aureus immer an Endocarditis denken - Hier noch einmal die wichtigsten mikrobiologischen Bilder (positive Blutkultur, Gram daraus, Subkultur auf Schafblutplatte und Gram von Kultur) Toxine von S. aureus wirken als Superantigene - Viele Lymphozyten werden stimuliert, weil MHC II überbrückt wird mit Superantigen – unkontrollierte Reaktion (siehe schematisches Bild oben aus Kayserbuch) Staphylococcus lugdunensis - Lugdunum heisst Lyon auf lateinisch - Kolonien sehr ähnlich zu S. aureus - Biochemische Eigenschaften anders - Keine Koagulase, aber Clumping factor vorhanden - Kann zu gefährlicher Endocarditis führen - Eintrittspforte Haut und Katheter Die zwei komprimierten Zusammenstellungen können helfen, das Wichtigste zu Staphylokokken zu lernen, allerdings sogar detaillierter als oben (fakultativ, kann aber vielleicht für die verschiedensten klinischen Bilder informieren) 5  Penicillin-Resistenz bei Staphylokokken - Die Penicillin- und Ampicllin-Resistenz bei Staphylokokken beruht auf dem Vorhandensein einer Beta- Laktamase, welche den Beta-Laktam-Ring des Penicillins oder Ampicillins spaltet - Die -Laktamase bei Staphylokokken ist auf einem Plasmid, welches selten einmal verloren gehen kann - Wenn bei Staphylokokken die -Laktamase vorhanden, dann Resistenz gegen Penicillin und Ampicillin - Wenn -Laktamase nicht vorhanden, dann Empfindlichkeit gegenüber Penicillin und Ampicillin - Hemmhof ist auslaufend und grösser oder gleich 26 mm. Es gibt keine «intermediäre» Kategorie. - Als Illustration das Schema der -Laktamase- Wirkung – Spaltung des -Laktam-Rings Nosokomiale Infektion mit Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus = MRSA - Siehe auch am Schluss bei Spitalhygiene - S. aureus ist ein häufiger Erreger von nosokomialen Wundinfektionen - Besonders gefürchtet sind Methicillin-resistente S. aureus = MRSA - MRSA - wie auch Methicillin-resistente Koagulase-negative Staphylokokken - sind sind resistent gegen alle -Laktame, also auch gegen die üblichen S. aureus-Antibiotika wie Flucloxacillin (Floxapen®) oder Amoxicillin+Clavulansäure (Augmentin®)  Spitalhygienische Massnahmen - In Zürich in den Neunzigerjahren auch bei Drogenpatienten, aber inzwischen vermehrt auch bei Patienten von Pflegeheimen und von der „Community“ = community acquired MRSA - Häufigkeit von MRSA abhängig von Region und Zeitperiode. - In der Schweiz tendenziell mehr MRSA in der Westschweiz. - Häufig mit PVL Nachweis des mecA Gens und des PBP 2’ - mecA Gen in Staphylokokken produziert Penicillin- bindendes Protein 2' (PBP 2‘)  phänotypische Methicillin - Resistenz, kein Hemmhof gegen Oxacillin oder Cefoxitin (kommt auch bei Koagulase-negativen Staphylokokken vor) - Polymerase-Ketten-Reaktion zur Amplifikation des mecA Gens für Nachweis Methicillinresistenz bei S. aureus = MRSA - Latex-Agglutination für PBP 2‘ - Latex für PBP2‘ kann für MRSA-Nachweis und Nachweis der Methicillin-Resistenz bei Koagulase-neg. Staphylokokken benützt werden; auf Latex-kügelchen sind Antikörper gegen PBP 2‘ 5. Resistenztestung Kirby-Bauer – Methode oder auch Agardiffusionstest genannt Messung der Hemmzonen (HH) - 2-3 Einzelkolonien mit Öse in physiologischem NaCl suspendieren  Trübung McF 0.5 (108 CFU/ ml) - Watteträger in Röhrchen tauchen - Suspension gleichmässig auf Müller-Hinton Platte verteilen, 3x Platte um 60oC drehen - Antibiotika-Blättchen auflegen  Antibiotika diffundieren in Agar - Bebrüten über Nacht und Hemmzonen messen - Hemmhof hängt ab Chemie und Grösse des Antibiotikums und von Testagar - Wachstumsgeschwindigkeit - Dichte des Inokulums Makrodilutionstest - Für eine bestimmte Bakteriengruppe wird ein Grenzwert / klinischer Breakpoint (mg/Liter) für ein bestimmtes Antibiotikum definiert, welcher der erreichbaren Serumkonzentration bei normaler Dosierung eines Antibiotikums entspricht. Wenn gemessene MHK des Antibiotikums gegen einen Erregerstamm kleiner ist als der klinische Breakpoint, dann Erreger empfindlich - In diesem Beispiel ist die minimale Hemmkonzentration (MHK) 0.3 mg/Liter Grösse der Hemmhöfe korrelieren mit MHK –  grosse MHK – kleine Hemmhöfe (HH) und kleine MHK – grosse HH - Die Messung der HH geben indirekt Auskunft über MHK - Die Hemmhofdurchmesser werden mit Hilfe einer Regressionsanalyse definiert und den Kategorien sensibel/empfindlich, empfindlich bei erhöhter Dosierung bzw. mässig empfindlich (früher intermediär) oder resistent zugeordnet. - Dazu werden sehr viele Stämme einer Bakteriengruppe für jedes einzelne Antibiotikum mittels MHK und Kirby-Bauer (mm) getestet. - Anschliessend gemäss EUCAST Bestimmung der klinischen Breakpoints. 6 6. Streptokokken und klinische Bilder - Enterokokken Streptococcus pyogenes – Gruppe A Streptokokken - Pathogenitätsfaktoren - Kapsel (mit Hyaluronsäure) und M-Protein wirken antiphagozytisch - Streptolysin S und O  Lyse von Erythrozyten und weiteren Zellen. - Das O-Streptolysin wirkt als Antigen  Anti-Streptolysintiter - Streptokinase löst Fibrin auf  Ausbreitung im Gewebe - Hyaluronidase  Auflösung von Hyaluronsäure = spreading factor - DNAse löst DNA auf - Obige Enzyme sind verantwortlich für Infekte, welche sich in der Unterhaut ausbreiten Impetigo - Oberflächliche Infekionen - Im Eiter Gram-positive Kokken in Ketten - Flächenhafte vesikulo-pustulöse Infektion der Epidermis mit gelben Verkrustungen Erysipel - Scharf begrenzte, hochrote, flächenhaft sich ausbreitende Streptokokkeninfektion der Dermis - Weitere Pathogenitätsfaktoren - Zellwandassozierte Lipoteichonsäure und Peptidoglykan (Murein)  Cytokinfreisetzung - Pyrogene Streptokokken-Exotoxine (PSE) A-C - Auf Bakteriophagen codiert - Wirken als Superantigen Scharlach-Exanthem („erythrogenes Toxin“ A+C) - Bild zeigt Scharlachzunge Toxic-shock syndrome like disease - Endothelschädigung - Freisetzung von Zytokinen - Weiterer Pathogenitätsfaktor – M-Protein - M-Protein besteht aus zwei α-Helix Polypeptidketten - Die Struktur zeigt variable und konstante Regionen - M-Protein kann typisiert werden - Antikörper gegen M-Proteine verhindern die Adhäsion an Zellen - Wenn Individuum auch Antikörper gegen pyrogene Toxine aufweist, dann Schutz gegen invasive Erkrankungen - Fehlen beide Antikörper, dann kann es zu invasiver Infektion kommen, wenn die genetische Konstellation des M-Proteins und des Individuum passen. Akute Pharyngitis und mögliche Folgekrankheiten - M-Protein kann über molecular mimicry eine ähnliche Antigenstruktur aufweisen wie Herzmuskel, Synovia, Glomeruli und weitere Strukturen - Streptococcus pyogenes kann Pharyngitis verursachen - Bestimmte M-Protein Typen können mit rheumatischem Fieber (RF) assoziiert sein (Herzklappen- und Gelenkentzündungen ohne Erreger, Glomerulonephritis), weil Antikörper gegen M-Protein mit eigenem Gewebe kreuzreagieren  Autoimmunerkrankung - Deshalb muss Kind mit Pharyngitis mit S. pyogenes Antibiotika nehmen (typischerweise Penicillin) und zuhause bleiben - Es gibt viele Schnellteste – wie für Covid 19 – für den Nachweis - Allerdings ist das RF sehr selten geworden – Grund ist nicht klar - Es ist heute umstritten, ob heute Pharyngitis mit Streptokokken der Gruppe A noch behandelt werden muss Streptococcus anginosus – Gruppe – Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus (Wh) - Früher Streptococcus milleri – Gruppe genannt - Normalflora oral, genital, G-I-Trakt - Gram-positive Kokken in Ketten - Lancefield Gruppe A, C, F, G - Kleine Kolonien (polymorph) mit grossem Hämolysehof (anaerob) (-hemolysierend / vergrünend) - VP positiv, Buttergeruch, bio- chemisch schwer unterscheidbar - Abszess als typische Infektionen (Hauptunterschied zu vergr. Streptokokken) - Leberabszesse (S. intermedius), Hirnabszesse, Abszesse im Kiefer-Bereich - Abszesse der Haut und Schleimhaut, Abszesse im Abdominal-/Thoraxbereich - meistens zusammen mit Anaerobiern 7  - Pharyngitis umstritten, eher Normalflora - Bei Isolation aus Blutkultur Abszess suchen - Zuordnung der Spezies zu Klinik schwierig - Resistenzen - Meistens Penicillin empfindlich (>90%) - vereinzelt vermindert empfindlich, selten resistent - 100% empfindlich gegen Vancomycin - Orale vergrünende Streptokokken und “nutritionally variant streptococci” zeigen häufiger eine Penicillinresistenz  siehe Endocarditis Streptococcus bovis Gruppe – früher Streptokokken der Gruppe D - nicht Enterokokken (Wh) - S. bovis ist umbenannt worden, am wichtigsten ist Streptococcus gallolyticus - S. gallolyticus subsp. gallolyticus mit Dickdarm-pathologie assoziiert - Können alpha-hemolytisch sein, aber in der Regel keine Hämolyse - Seltener Sepsiserreger Enterokokken haben Gruppe D – Antigen - Häufig bei Harnwegsinfektionen, selten Endocarditis - E. faecium Penicillin und Ampicillin resistant - E. faecalis meistens Penicillin und Ampicillin empfindlich - Enterokokken sind natürlicherweise resisten gegen Cephalosporine und Clindamycin - Gefürchtet ist die Vancomycin-Resistenz bei vanA und vanB = VRE - vanA und vanB liegen auf Plasmiden und bilden statt d-Ala-d-Ala d-Ala-d-Lac, welche Vancomycin nicht mehr binden  Vancomycin-resistente Enterokokken = VRE Die komprimierte Zusammenstellung könnte helfen, das Wichtigste zu Enterokokken zu lernen, allerdings sogar detaillierter als oben (fakultativ, kann aber vielleicht für die verschiedensten klinischen Bilder informieren) Streptococcus pneumoniae - Kapsel als Virulenzfaktor, verhindert Phagozytose - Typischer Erreger einer Lobärpneumonie - Pneumokokken verursachen - Infekte der oberen Luftwege - Otitis media, Sinusitis - Infekte der tiefen Atemwege - Pneumonie, Exazerbation bei chronischer Bronchitis - Meningitis - Sepsis - Kapsel besteht aus Polysacchariden - über 80 verschiedene Kapseltypen - verantwortlich für schleimige Kolonien - viele Stämme sind aber nicht schleimig - inzwischen ist die Identifizierung von Pneumokokken in der Routine die schwierigste, weil MALDI-TOF und 16S RNA Gen Sequenzierung nicht richtig gegenüber Streptococcus mitis/oralis abgrenzen können (Schnellteste auch nicht), rechts Bild eines Schnelltestes für Pneumokokkenantigen aus Urin - Häufigsten Erreger einer ambulant erworbenen Pneumonie - Risikofaktoren - Ältere Personen sind speziell gefährdet - Personen ohne Milz - Zunehmende Resistenz der Pneumokokken - Falsche empirische Therapie - In einigen europäischen Ländern hohe Resistenz gegen Penicillin, aber auch gegen Ceftriaxon - Impfung für Personen mit Risikofaktoren - Aktuell 13-valenter Konjugat-Impfstoff empfohlen - Früher empfohlen für alle Personen über 65 - Leider treten vermehrt die anderen Kapseltypen auf, welche nicht in Impfstoff sind - Bei Kleinkindern empfohlen mit Erfolg 8 7. Streptococcus pneumoniae – Penicillinresistenz – Prinzip der Resistenzentwicklung Resistenzen bei Pneumokokken sind abhängig von Land - Penicillin-Resistenz wegen veränderten Penicillin-bindenden Proteinen = veränderte Transpeptidasen, welche Penicillin nicht mehr richtig binden - Keine Beta-Laktamase - In der Schweiz selten volle Penicillin Resistenz MHK >1 mg/L - Penicillin vermindert empfindliche Pneumokokken in der Schweiz ca. 10% (MHK > 0.06 mg/L, aber MHK 5% - Häufig gegen Ciprofloxacin resistent Resistenzen der Durchfallerreger - Campylobacter - Massive Zunahme der Chinolonresistenz - Makrolide auch zunehmend resistent - Salmonellen - Zunehmend Resistenz gegen Chinolone - Nalidixinsäure wird schon vorher resistent - Resistenzen wie bei anderen Enterobacteriaceae - ESBL - Shigellen - Resistenzen gegen Cotrimoxazol und Ampicillin - Resistenzen wie bei anderen Enterobacteriaceae – ESBL 13  Wirkung der Chinolone auf Bakterien  Hemmung der DNA oder RNA – Synthese - Für die Salmonellen wichtig - Chinolone wirken auf Gyrase (gyrA – Gen) - Ciprofloxacin ist ein Fluorochinolon, welches Gyrase hemmt - Nalidixinsäure ist ein Vorläufer von den Chinolonen, welches erste Mutationen im gyrA Gen erfasst  Ciprofloxacin vorerst noch empfindlich, aber weitere Mutation führt zu Resistenz - Bei Salmonellen ist heute Screening mit Pefloxacin Standard geworden (noch besser) 12. Klinik von speziellen Nonfermentern Pseudomonas aeruginosa – Fallbeispiel Nosokomiale Infektion - 48-jähriger Mann, alkoholkrank, vom Notfall auf Intensivstation verlegt - Tiefer Blutdruck und gastrointestinale Blutung, Intubation, bleibt auf Intensivstation intubiert - Fieber nach mehreren Wochen - Staphylococus aureus im Trachealsekret, erhält Antibiotika - Nach Antibiotikatherapie im Trachealsekret Leukozyten / GNS (Gram-negative Stäbchen) - Im Röntgenbild mehrere kleine Abszesse in der Lunge - Kultur Pseudomonas aeruginosa mit mehreren Resistenzen - Nosokomiale Infektion mit P. aeruginosa nach Antibiotika-Therapie wie sie mit anderen Non- fermentern und Glucose-Fermentern (Enterobacteriaceae) auch auftreten könnte - Virulenzfaktoren von P. aeruginosa - Exotoxin A – hemmt Proteinsynthese – Elongationsfaktor-2 (EF-2) - Elastase, Hemolysine, Adhäsine, Exopolysaccharide  Schleimbildung - P. aeruginosa hat wie anderen Nonfermenter viele Resistenzmechanismen - Plasmide und chromosomale Resistenzen  oft Therapie mit 4. Gen. CF und Aminoglykosid Cystische Fibrose und Burkholderia cepacia - Burkholderia cepacia - Genomovar I Burkholderia cepacia sensu strictu - Genomovar II Burkholderia multivorans - Genomovar III Burkholderia cenocepacia - Opportunistische Infektion, aber bei CF lebensgefährlich - Cepacia-Syndrom mit Fieber und Abnahme der Lungenfunktion durch Invasion in die respiratorischen Epithelzellen, ev. auch Bakteriämie 13. Respiratorische Infekte – mit Hinweis auf Resistenzen Physiologische Besiedelung von Mund und Rachen - Regelmässig und in hoher Populationsdichte - Vergrünende Streptokokken - apathogene Neisserien - Haemophilus parainfluenzae - koagulase-negative Staphylokokken und Corynebakterien - Aktinomyzeten und andere Anaerobier  Normalflora kann Besiedelung mit pathogenen Keimen verhindern oder diese hemmen - Sporadisch und in geringer Menge ohne Vorliegen von Entzündungszeichen - Haemophilus influenzae - Streptococcus pneumoniae - Streptococcus pyogenes - Staphylococcus aureus - Neisseria meningitidis - Moraxella catarrhalis - Hefen Infekte der oberen Luftwege - Häufigste Erkrankung - Breites Spektrum, vor allem Viren und Bakterien - Oberer Respirationstrakt - Fakultativ pathogene Mikroorganismen des Rachens - Obligat pathogene Krankheitserreger z.B. Corynebacterium diphtheriae  Diphtherie (später) - Erkältung (Rhinitis) Viren - Otitis media (Mittelohrentzündung)  Pneumokokken, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, S.aureus - Chronische Otitis media, oft polymikrobiell - Sinusitis  Keime wie bei Otitis - Akute Pharyngitis  Streptokokken der Gruppe A = Streptococcus pyogenes - Epiglottitis  Haemophilus influenzae - Bei Infektionen des oberen Respirationstraktes (Bronchitis) oft keine Diagnostik - Viren, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae 14  Klinik der akuten Bronchitis – nach Proff. R. Speich und M. Opravil - Husten (trockend quälend bis produktiv eitrig) - Geräusche (Auskultationsbefund): Rasselgeräusche, Giemen und Pfeifen - Zeichen einer viralen Rhinopharyngitis: - vermehrtes Nasensekret, Muskel-/ Kopfschmerzen, Nasenobstruktion, Halsschmerzen, Heisserkeit, Niesen - Fieber bis 39oC - Dyspnö oder Dyspneu (Schwierikeit beim Atmen) - vorallem bei chronischer Herz-Lungenkrankheit - Leukozytose (erhöhte Zahl im Blut, bei einem Drittel der Patienten) - Sinusitis / Otitis bei ca. 10% der Erkrankten - Primär keine Indikation für Antibiotika, aber bei Superinfektion Sinusitis-bilder - Pfizerbroschüre - Wichtig ist der freie Abfluss von Schleim, es braucht nicht sofort Antibiotika - Nasenabstrich repräsentiert nicht unbedingt Erreger Otitis media – Bilder - Pfizerbroschüre - Das Trommelfell ist in der ersten Phase der Infektion noch intakt - Wichtig ist der freie Abfluss von Schleim vom Mittelohr über den Eustachi’sche Röhre, deshalb muss Nase frei sein - Nasentropfen - Primär keine Antibiotika - In der zweiten Phase kann Trommelfell brechen - Gefährlich ist die chronische Otitis media Epidemiologie (nicht Prüfungsstoff) Pneumokokken und weitere Erreger - Auf diese Tabelle wird dann immer wieder verwiesen - Aus Interesse auch Grippe-Entwicklung viel früher Anstieg als 2019 2020/21/22 war Grippe – wegen Covid-Massnahmen – viel seltener - Die Zahlen werden über die Sentinella- Statistik erhoben, d.h. ausgewählte Ärzte geben an, wie oft Patienten mit Grippe ihre Praxis aufsuchen. Zusätzlich melden aber die Laboratorien auch die nachgewiesenen Fälle (obere Tabelle erfasst Labormeldungen) Pneumokokken siehe Seite 8, meistens ambulant erworben Weitere ambulant erworbene bakterielle Pneumonie-Erreger - Haemophilus influenzae - Moraxella catarrhalis - Mycoplasma pneumoniae - Keine Kultur innert einer Woche,deshalb PCR - Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae - Keine Kultur ausser in der Zellkultur, deshalb PCR - Legionella pneumophila - Kultur möglich, aber schwierig, deshalb Antigennachweis aus Urin oder PCR aus respiratorischen Materialien 15  - Coxiella burnetii  Q-Fieber - Kultur nur in Zellkultur oder in Eiern, Diagnostik mit PCR, Serologie sekundär auch möglich - Serologie ist aber für den Nachweis einer Endocarditis zentral - Bordetella pertussis - Kultur mit Spezialplatte möglich, meistens PCR oder Serologie Legionella pneumophila - L. pneumophila kann bei älteren Personen zu ambulant erworbenen Pneumonien führen - Bei Immunsupprimierten auch im Spital möglich - L. pneumophila Serotyp 1 ist verantwortlich für 80% der Legionellen-Pneumonien - Legionellen überleben 25 - 56oC, in Wasserleitungen Biofilm, z.T. intrazellulär in Amöben - Antigennachweis im Urin - Kultur auf Spezial-Kohlenplatten, wachsen nicht auf Schafblutagar - BCYE (Buffered Charcol Yeast Extract), auch mit Antibiotika Vancomycin, Bacitracin, Cycloheximid als Selektivmedium - Wachsen auf Schafblutplatte nicht - Zusätzlich Cystein und Eisen erforderlich - Infektionsweg über Aerosole - Trinken von kontaminiertem Wasser - Keine Mensch zu Mensch-Übertragung Resistenzlage der respiratorischen Erreger – ausser Pneumokokken - Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis - Bei uns H. influenzae ca. 10% und M. catarrhalis ca. 80% resistent gegen Ampicillin wegen -Laktamase; Amoxicillin/Clavulansäure bleibt wirksam - Auch in der Schweiz vermehrt Resistenzen bei Haemophilus influenzae wegen veränderten PBPs (Transpeptidasen), bei denen Amoxicillin/Clavulansäure auch resistent, da Clavulansäure zwar die ev. parallel vorliegend -Laktamase hemmt,(durch Blockade), aber die veränderten PBPs durch Clavulansäure nicht beeinflusst werden - Legionella pneumophila, Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, und Bordetella pertussis sind empfindlich auf Makrolide, aber resistent auf Amoxicillin/Clavulansäure, weil die Bakterien keine Zellwand haben (M. pneumoniae und C. pneumoniae) oder intrazellulär sind. Beta-Laktame gehen nicht in die eukaryotische Körperzelle hinein - Makrolide immer dann, wenn obige Erreger vermutet. - Amoxicillin-Clavulansäure nur dann, wenn obige Erreger nicht in Frage kommen, sondern Pneumokokken und H. influenzae - Neue Chinolone in Reserve behalten wegen Resistenzentwicklung. Allerdings sind diese neuen Chinolone sehr breit wirksam Nosokomiale Pneumonien mit Resistenzlage - Enterobacteriaceae - Klebsiella pneumoniae und Escherichia coli - Spezielle Resistenzen sind gefürchtet: - Extended Spectrum Beta-Lactamase = ESBL - Carbapenemase-Bildner - Enterobacter cloacae - Normal vorkommende Resistenzen können verstärkt vorkommen - Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii und andere Nonfermenter - Hohe Resistenzen - Stenotrophomonas maltophilia, andere Carbapenem-resistente Nonfermenter - Staphylococcus aureus - Spezielle Resistenzen (MRSA), ev. auch PVL  Panton-Valentin Leukozidin 14. Klinische Aspekte von Anaerobiern Anaerobier sind bei folgenden Infektionen beteiligt: - Abszesse 50-90% - Dentogene Infektionen > 90% - Aspirationspneumonie > 90% - Intraabdominelle Infektionen > 50% - Otolaryngeale Infektionen > 50% Fusobacterium nucleatum - Verschiedenste Infektionen, insbesondere auch Abszesse - Plaut-Vincent-Angina – Diagnose mit Gram-Präparat, siehe Bild - Fusiforme Bakterien und Spirochäten 16  Fusobacterium necrophorum - Lemierre-Syndrom – nach Racheninfektion - Kann bis in Brustraum gehen mit Sepsis und Verschluss Jugularvene - auch an anderen Stellen isoliert Beide Fusobacterien sind Metronidazol empfindlich, besitzen Beta-Laktamase Campylobacter – früher Bacteroides - gracilis - Früher unter Bacteroides ureolyticus Gruppe eingeordnet - Typischerweise sind Anaerobier Metronidazol empfindlich, aber Laktobazillen und Propionibakterien (nicht richtige Anaerobier) Metronidazol resistent - Campylobacter gracilis ist microaerophil, also nicht richtig anaerob, Metronidazol eher resistent - Bei 6% O2 nur schwaches Wachstum Clostridium perfringens und nekrotisierende Fasciitis - Eine nekrotisierende Fasciitis kann von einer tiefen Hautinfektion ausgehen, welche dann auf die Fascien und Muskulatur übergreift - Pathogenitätsfaktoren von Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes können über Superantigenwirkung der Toxine eine nekrotisierende Fasciitis verursachen - Bei Therapie versucht man, die Toxinproduktion der Bakterien zu stoppen, indem man die Proteinsynthese stoppt  deshalb Kombinationstherapie mit Clindamycin als Proteinsynthese- hemmer und einem Beta-Laktam-Antibiotikum (Zellwandzerstörung) - Es gibt verschiedenste Ursachen einer nekrotisierenden Fasciitis - Anaerobe und aerobe Mischflora (Bacteroides sp. oder Peptostreptococcus sp. zusammen mit Enterobacteriaeceae oder Streptokokken) = „Synergistische nekrotische Cellulitis“ - Clostridiale Myonekrose - Pseudomonas-Gangrän - Andere Bakterien, oft Gram-negative Stäbchen Clostridien sind anaerobe Sporenbildner - Häufig in der Umwelt (besonders Erdboden), bilden zahlreiche Toxine - Sporen sind Dauerformen, welche sehr resistent sind gegen Hitze, Kälte, Trockenheit, Chemikalien, pH, Strahlen - Sobald Umgebungsbedingungen wieder gut, entwickeln sich die Sporen wieder zu vermehrungs- fähigen sogenannt vegetativen Bakterienzellen Clostridium perfringens  Lebensmittelvergiftungen und Weichteil-infektionen (“Gasbrand”) Clostridium tetani  Tetanus Clostridium botulinum  Botulismus Clostridioides (Clostridium difficile)  Pseudomembranöse Colitis (Bildnachtrag aus Pfizerbroschüre) Infektionsvoraussetzungen von Clostridium perfringens - Kontaminierte Wunden - Exogen, z.B. Erdmaterial (Kriegsverletzung) - Endogen, z.B. ausgehend von Darmbesiedelung - Anaerobe Bedingungen - Durchblutungsstörungen, Sekretansammlung, Nekrosen - Risikoverletzungen - Quetschungen, grosse Wundhöhlen, Pfählungsverletzung Clostridium tetani - Kommt im Erdboden, aber auch im Darm vor - Gram-positive Stäbchen, terminale Sporen (Bild) - Anaerob, schwärmt auf Platte - Toxinkrankheit: Tetanospasmin ist die zweitgiftigste aller biologischen Substanzen - Weitere Toxine, Nicht invasiv - Ca. 200‘000 Todesfälle pro Jahr, weltweit; insbesondere Kinder unter 5 Jahre - Aktive Impfung gegen Toxin  Toxoid, auch noch bei Verletzung (siehe Seite 8 Impfplan) - Passive Antikörpergabe bei Verletzung Formen von Tetanus - Es gibt vier klinische Formen des Tetanus: - generalisierter Tetanus (~80 %) - lokaler Tetanus (~13%), bei teilimmunisierten Personen - cephaler Tetanus (~7%), nur auf Kopf beschränkt - neonataler Tetanus (generalisierter Tetanus), wenn Mutter keine Immunität Formen von Clostridium botulinus - Krankheiten - Im Gegensatz zur spastischen Lähmung durch Clostridium tetani – Toxin kann Clostridium botulinum eine schlaffe Lähmung verursachen - C. botulinum –Toxin ist das stärkste biologische Gift – Toxin hitzelabil; heute noch medizinisch eingesetzt - Wundbotulismus – Symptome von Botulismus – z. B. bei Drogenkrank 17 15. Angriffspunkte von Antibiotika und Resistenzentwicklung bei Bakterien Wirkung der Antibiotika - Bilder aus Buch Antibiotics, Christopher Walsh, ASM Press - Wirkung auf - Stoffwechsel - Proteinsynthese - DNA-Synthese - Zellwand-Aufbau Resistenzentwicklung bei Bakterien (Prinzip auf Seite 9) - Erbgut der Bakterien (inclusive Plasmide) zeigt genetische Variabilität  gute Voraussetzung für Resistenzentwicklung - Schnelle Generationszeit  seltene Mutationen im bakteriellen Genom werden dadurch doch häufig: bei einer Mutationsfrequenz von 1/106 hat es in einer Kolonie von 109 Bakterien bereits 103 Mutanten - Spontane Mutationen führen zur Veränderung des Genoms, somit eventuell auch zu Veränderungen von bakteriellen Zielstrukturen der Antibiotika - Bakterien können DNA von anderen Bakterien ins eigene Genom integrieren  Homologe, ortsspezifische und illegitime Rekombination - Bakterien können lange DNA-Stücke, ja sogar ganze Plasmide mit dem ganzen bakteriellen Genom austauschen (Konjugation), siehe Schema auf Seite 9 Wie wird Bakterium prinzipiell resistent auf Antibiotika - Bilder aus Buch Antibiotics, Christopher Walsh, ASM Press - Mechanismen (nur Prinzipien lernen, Rest Illustration) - Antibiotika werden unschädlich gemacht - Beispiel von -Lactamase, (Bild rechts) welche -Lactam-Ring von Penicillin spaltet - Beispiel Aminoglykosid-modifizierende Enzyme (Bild rechts unten) - Zielmoleküle werden resistent - Antibiotika kommen nicht in die Zelle oder werden hinausgepumpt Resistenzmechanismen – Resistenz gegen Penicilline Wieso wirkt Penicillin prinzipiell gegen Gram-neg. Bakterien nicht? - Chemische Bilder von Prof. Arand, UZH, nur zur Illustration, nicht Prüfungsstoff - Penicillin ist eine Säure, gibt also ein Proton ab und ist damit negativ geladen - Die Zellwand der Gram-negativen Bakterien hat eine äussere Zellmembran, welche Poren hat, damit Stoffe hineinkönnen, aber die Poren sind negativ geladen. - Negative Ladung auf negative Ladung stösst ab - Grundgerüst der Penicilline - Bei R wird ein Rest angehängt - Penicillin G – Rest - Ampicillin- Rest hat zusätzliche Amino-Gruppe - NH2 - Ampicillin (Bild rechts) ist dann positiv geladen und geht durch die negativen Poren rein Wieso kann Penicillin die Transpeptidase binden? Wieso blockiert Clavulansäue Beta-Laktamase? - Penicillin hat eine ähnliche Struktur wie d-Ala – d-Ala - Bilder von Frau Prof. em. Dr. B. Berger - Transpeptidase bindet Penicillin statt d-Ala – d-Ala und ist gehemmt, keine Blockade - Beta-Laktamasen sind evolutionsmässig spezialisierte „Transpeptidasen“, die d-Ala-d-Ala nicht mehr binden, aber Penicillin. - Auch Clavulansäure hat eine ähnliche Struktur wie Penicillin Clavulansäure-Struktur: - Clavulansäure hindert sie daran, indem Clavulansäure sich stark an Beta-Laktamase bindet und blockiert 18  Wieso kann Vancomycin Transpeptidase hemmen? Wieso sind Vancomycin-resistente Enterokokken gegen Vancomycin resistent? - Vancomycin bindet d-Ala – d-Ala, sodass die Transpeptidase d-Ala – d-Ala nicht binden kann (Konkurrenz) - Damit wird die Zellwand nicht mehr gebildet. Bakterium stirbt - Enterokokken können über Plasmide vanA und vanB aufnehmen, welche statt d-Ala-d-Ala nun d-Ala-d-Lac bilden, welche Vancomycin nicht mehr binden - Zellwand kann gebildet werden, entspricht Vancomycin-Resistenz - VanC bei einigen Enterokokken chromosomal, natürlicherweise Vancomycin-Resistenz Wie kommt Vancomycin-Resistenz bei Staphylokokken zustande - Theoretisch kann Staphylococcus aureus ebenfalls das Plasmid mit vanA oder vanB aufnehmen und analog zu Vancomycin-resistenten Enterokokken resistent werden. Quasi nur im Labor erzeugt. - Hingegen kann S. aureus eine übermässig dicke Mureinschicht bilden, so dass das Vancomycin (sehr grosses Molekül, siehe Bild mit Grössenvergleich von Penicillin und Vancomycin) nicht bis an den Wirkungsort der Transpeptidase und der Mureinsynthese vordringt - Man spricht in der Regel von Vancomycin-intermediärer S. aureus Resistenz – VISA - Zeigt auch eine Heteroresistenz wie MRSA Was ist die induzierbare MLS – Resistenz? - MLS steht für Makrolid, Lincosamin, Streptogramin - Makrolide sind Erythromycin als Gruppenvertreter, Clarithromycin und Azithromycin - Clindamycin ist ein Lincosamin - Streptogramin wird hier nicht behandelt, da weniger mehr in Gebrauch - Es gibt eine induzierbare MLS-Resistenz, wenn ein Makrolid benachbart vom Clindamycin ist - ANTAGONISMUS, d.h. ein Antibiotikum hebt die Wirkung des andern auf. Siehe analog auch AmpC bei Enterobacter cloacae - Das Gegenteil von Antagonismus ist Synergie, z.B. bei ESBL - Makrolid induziert die Resistenz gegen Clindamycin (siehe Bilder) 16. EUCAST- ECOFF- Wild-Typ – Nicht-Wildtyp – I für empfindlich bei erhöhter Dosierung EUCAST – European committee on antimicrobial susceptibility testing ECOFF-Prinzip - Aufgrund der Verteilung der MHK (minimale Hemmkonzentration) der Stämme einer bestimmten Spezies gegenüber einem bestimmten Antibiotikum wird eine Wildtyppopulation definiert - Wildtyp  keine erworbene Resistenz und keine Resistenz wegen Mutation (mit niedriger MHK oder grossen Hemmhöfen) - Nicht-Wildtyp  erworbene Resistenz oder mit Resistenz wegen Mutation (mit erhöhter MHK oder kleinen Hemmhöfen) Abgrenzung Wildtyp / Nicht-Wildtyp über epidemiologischen Cut-off = ECOFF - ECOFF darf die Wildtyppopulation nicht künstlich in 2 Gruppen trennen - Nicht Wildtyp kann oder kann aber auch nicht auf bestimmtes Antibiotikum ansprechen - Dieser Entscheid wird über klinische Grenzwerte (breakpoints) definiert - Wildtypverteilung und dementsprechend ECOFFs ändern sich nicht über die Zeit und sind überall gleich, auch bei Tieren ECOFF Prinzip anhand Vancomycin MHK bei Enterococcus faecium (siehe obige Graphik) 19  Klinischer Breakpoint (CBP) tiefer als ECOFF  Klinischer Breakpoint (CBP) höher als ECOFF  Wildtyp kann klinisch doch resistent sein  Nicht-Wildtyp kann klinisch doch empfindlich sein Beispiel: Ciprofloxacin bei Pneumokokken Beispiel: Ceftazidim bei Pneumokokken Verteilung der MHKs von Penicillin bei Pneumokokken zur Erklärung I = empfindlich bei erhöhter Dosierung - EUCAST hatte früher intermediäre Zone, was quasi moderat empfindlich hiess, aber seit Jahren hat EUCAST versucht, intermediäre Zone zu eliminieren  mehr falsch empfindliche Resultate - Kleine Graphik zeigt Prinzip von ECOOF und CBP (clinical Breakpoint = klinischer Grenzwert) Anzahl mit entsprechenden Hemmhöfen in mm einer Bakterienart X gegenüber einem bestimmten Antibiotikum - Verteilung der mm bei Spezies X gegen Antibiotikum Y Grundlage der Darstellung ganz unten ist ebenfalls diese Graphik Penicillin gegenüber Pneumokokken I bedeutet nun ebenfalls empfindlich, aber bei erhöhter Dosierung EUCAST r e  Messfehler bzw. Messungenauigkeit um ECOFF ergeben falsch empfindliche (very major error) oder falsch resistente (major error) Resultate CSLI r i e  Messfehler um ECOFF ergeben nur „minor“ Abweichungen Schema der früheren Interpretation nach EUCAST und der neuen EUCAST-Interpretation seit 2019 20 17. Klinik von anspruchsvollen Gram-negativen Stäbchen Haemophilus influenzae – Klinik und Impfung - H. Influenzae ist ein Erreger der ambulant erworbenen Pneumonie - Kinder unter 5 Jahren, ältere Personen und Immunsupprimierte sind betroffen. - Impfung wegen schweren Infektionen bei Säuglingen und Kleinkindern: Epiglottitis (Kehldeckentzündung) mit Erstickungsgefahr, Hirnhautentzündung (Meningitis) und Sepsis - Die Erkrankung kann trotz Anwendung wirksamer Antibiotika zu bleibenden Schäden wie Hörverlust oder geistiger und körperlicher Behinderung führen oder zum Tod führen - Weitere mittelschwere Infektionen: Otitis media, Sinusitis und Pneumonie - Impfung mit Serotyp b im Alter von 2, 4, 12 Monaten HACEK - HACEK ist ein Akronym für Haemophilus parainfluenzae, Aggregatibacter spp., Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella sp. (Sutonella (früher Kingella) indologenes dazu gezählt) - Gehören zur nomalen Mundflora - Endocarditis-Erreger (ca. 1% -3% aller Endocarditiden) - Früher zu Kultur-negativen Endocarditiden gezählt - In früheren Blutkultursystemen etwas verzögert gewachsen, in modernen Blutkultursystemen aber innert 6 Tagen Wachstum - Risiko: Zahnbehandlung, vorgeschädigte Klappen - Endocarditis lenta (langsam, Gegenteil von akut) - 2 Wochen bis 6 Monate bis zur Diagnose - Grosse Vegetationen - Tendenz zu Embolien, deshalb muss oft operiert werden - Nativ- und Kunstklappen betroffen - Gute Prognose, wenn Therapie (Beta-Laktam und Aminoglykosid) Weitere klinische Aspekte von HACEK - Erregern - Haemophilus parainfluenzae und Aggregatibacter aphrophilus - Endocarditis, sekundäre Meningitis nach Embolie, Hirnabszesse, Epiduralabszesse, Infekte in Hals- und Kopfbereich, septische Arthritis, intraabdominale Abszesse - Aggregatibacter actinomycetemcomitans – bei Zahnärzten als AAC bekannt - Endocarditis lenta, Periodontitis, juvenile Paradontitis - Eikenella corrodens - Respirationstrakt und Gastrointestinaltrakt - Endocarditis - Wundinfektionen, nach Bissen, auch nach Menschenbissen - Kingella kingae - Knochen-, Gelenksinfektionen bei Kindern - Endocarditis bei Erwachsenen - Kingella denitrificans - Wächst auf TMA-Platte, welche an sich selektiv für Gonokokken ist (falsche ID) - Katalase ist negativ, während Gonokokken extrem stark positiv sind – Superoxoltest + Capnocytophaga canimorsus - Sepsis nach Hunde- / Katzenbiss, intravasale Gerinnung. - Risiko: fehlende Milz, Aethyl Orale Capnocytophaga - Bakteriämie. Risiko: Neutropenie Pasteurella spp. - Vor allem bei Kontakt mit Tieren  in Wunden und Bindegewebe - Selten auch respiratorische und systemische Erkrankung - Pasteurella multocida ssp. multocida  Respiratorische Infekte Pasteurella multocida ssp. septica  Wundinfekte - Speziell bei Katzenbiss, häufiger als bei Hundenbiss Campylobacter fetus - Vor allem bei HIV-Patienten Bakteriämie - Arthritis, Aborte, Peritonitis, Salpingitis (Eileiterentzündung) Helicobacter pylori – Urea positiv, mikroaerophil - Gastritis, Magenulcus, welches Magencarcinom verursachen kann; Pfizerbild Ulcus pylori und normal Brucella melitensis und Francisella tularensis - Höchste Gefahr für Labor – niedrige Infektionsdosis - Bereits bei der Durchführung der Katalase Gefahr. Ein Bakterium genügt für Infektion - Brucella melitensis - Bakteriämie, subfebrile Temperaturen  Blutkultur!!!, ev. Serologie - Fieber kann undulierend sein, auf und ab - Francisella tularensis - Tularämie –Hasenpest – ulceroglanduläre mit Fieber, Kopfweh, Husten, Lymphknoten vergrössert, ev. mit Pneumonie und typhoide Form mit hohem Fieber, Hepatosplenomegalie - In Lymphknoten Nachweis mit PCR – Kultur schwierig, aus Blut auch Kultur 21 18. Meningokokken-Meningitis Klinische Aspekte auch von Pneumokokken / H. influenzae - Meningitis - Klinische Zeichen sind Kopfweh, Nackensteifigkeit, Schmerzen, allenfalls vorher respiratorischer Infekt - Infektionswege für Pneumokokken, Meningokokken und H. influenzae - Wenige Prozente der Normalbevölkerung sind im Nasen-Rachenraum kolonisiert - Zugang in die Blutbahn möglich - Absiedelung in den Meningen (weiche Hirnhäute) - Vermehrung im Subarachnoidalraum («leerer Raum» zwischen Dura mater und Hirnhaut) - Stimulation von Entzündungszellen - Gemeinsamer Virulenzfaktor obiger drei Bakterien: Polysaccharidkapsel  Phagozytose erschwert  Dissemination erleichtert - Bakterien können direkt über angrenzende anatomische infizierte Strukturen zu den Meningen gelangen  Meningitis, Abszesse - Tröpfchenübertragung von Mensch zu Mensch möglich - Dies ist vor allem bei Meningokokken wichtig, weil Kontaktpersonen eines Erkrankten pro- phylaktisch mit Antibiotika innert 3 Tagen geschützt werden müssen, Chinolone/Rifampicin Pathogenese der überschiessenden Entzündung bei Menigokokken - Bei Meningokokken kommt es zur Freisetzung LPS bei Autolyse (Auflösung der Bakterien) - Risiko bei Komplementdefekten, Asplenie (keine Milz) und Antikörpermangel - Freisetzung von Interleukin-1 und Tumor Nekrose Faktor (TNF) – komplizierter Prozess - Waterhouse-Friderichsen-Syndrom (Letalität unbehandelt 50%, behandelt 5%) - Gelegentlich nur Arthritis / Dermatitis mit Bakteriämie - Prinzipiell gehören Meningokokken zur Gruppe 2, aber invasive Isolate müssen im Labor sehr vor- sichtig unter der Sicherheitskabine bearbeitet werden - Meldepflichtig durch Labor und Arzt Therapie und Serogruppen - Bis jetzt sind alle Meningokokken in der Schweiz Ceftriaxon empfindlich - In ca. einem Drittel eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Penicillin - Wenn immer möglich, muss ein Cortison gegen die überschiessende Entzündung gegeben werden, weil nicht nur das Bakterium das Hirngewebe schädigt, sondern auch der Überdruck im Kopf, weil sich der Schädel nicht ausdehnen kann - Bei Kontaktpersonen muss Rachenbesiedelung verhindert werden - In der Schweiz jährlich 30 – 60 Fälle; Pneumokokkenmeningitis häufiger - Es gibt Möglichkeit einer Impfung, aber bis 2020 nicht gegen Serogruppe B - Seit August 2020 ist in der Schweiz ein neuer Impfstoff zum Schutz vor Meningokokken der Serogruppe B für Personen im Alter von 11–24 Jahren zugelassen (4CMenB, Bexsero®) Impfung - Indikation 2022 (als Information, nicht Prüfungsstoff - Die Impfungsempfehlung mit dem Konjugatimpfstoff gegen Meningokokken der Serogruppen A, C, W und Y bleibt bestehen gemäss Impfplan 2022 - Zusätzlich Tabelle 1 und 2 (komplizierte Impfung) 22 19. Urethritis-Erreger und normale Flora der Urethra wie auch STD-(sexually transmitted disease) Übersicht Urethritis als Differentialdiagnose zu Harnwegsinfekt - Normalflora der Urethra - Corynebakterien wie auch coryneforme Bakterien (ähnliche Morphologie, aber nicht Corynebakterien), Koagulase-negative Staphylokokken, wenig Enterobacteriaceae, bei der Frau Lactobazillen, ev. auch wenig Gardnerella vaginalis und Hefen, bei Mann ev. wenig Mycoplasma hominis - Erreger, die als STD gelten - Neisseria gonorrhoeae - Chlamydia trachomatis - Herpes genitalis - Weitere Erreger, die an sich nicht als STD gelten, aber sexuell teilweise übertragen werden können - Gardnerella vaginalis - Mycoplasma genitalium - Trichomonas vaginalis - Candida albicans und andere Candida spp. Keime der Urethritis können zur Vaginitis mit aufsteigenden Infektionen führen, beim Mann Epididymitis und Prostatitis Vulvovaginitis mit bakterieller Vaginose – siehe bei Mikrobiologie Bei Mann Möglichkeit von Prostatitis durch Gonokokken und C. trachomatis - Dysurie, Fieber, Druckgefühl, häufiges Wasserlösen - kann auch chronisch werden, wobei dann verschiedene Faktoren (auch Bakterien) mitspielen Cervicitis – Symptome mit Ausfluss, aber oft asymptomatisch - Neisseria gonorrhoeae - Chlamydia trachomatis - Herpes genitalis Bei Überschreiten der Bakterien durch Cervixschleim, kann es zur Endometritis (Infektion der Gebärmutterschleimhaut) und zur Eileiterentzündung kommen - Neisseria gonorrhoeae - Chlamydia trachomatis - Enterobacteriaceae und Anaerobier können auch beteiligt sein – Abszess - Weitere Erreger möglich Treponema pallidum und weitere STD, welche mit einem Ulcus einhergehen - Herpes simplex Virus, auch Herpes genitalis genannt - Andere Herpesviren, die nicht klassisch zu STD gehören Treponema pallidum (bei Serologie noch einmal detailliert) - Übertragung durch Patient mit Frühsyphilis (Ulcus mit Bakterien), siehe Bild - Drei Stadien – Inkubationszeit 3 Wochen, zuerst schmerzloses Ulcus an Inokulationsstelle - Schmerzlose Lymphknotenschwellung beim Einzugsgebiet - Zweites Stadium Dissemination über Blutbahn, Fieber und Unwohlsein - Verschiedenste Hautmanifestationen – Exanthem, Pigmentverlust, Condylomata lata (Bild) - Syphilis latens, keine klinische Symptome - Nach ca. einem Jahr unbehandelt drittes Stadium mit verschiedenen klinischen Bildern – Malum perforans (Bild) Tropische STD mit Ulcera - Haemophilus ducreyi – Ulcus molle - Klebsiella granulomatis – Donovanosis mit vergrösserten Lymphknoten der Leiste 20. AmpC – -Laktamasen, chromosomal AmpC – Beta-Laktamase, chromosomal bei Enterobacter cloacae, aber zuerst als Abgrenzung SHV-1, welche keine AmpC-Beta-Laktamase ist, sondern ein Vorläufer von ESBL darstellt. In den Originalfolien ist die Geschichte der Entdeckung von AmpC anhand von E. coli erwähnt, aber dort andere AmpC-Regulation Klebsiella pneumoniae hat eine chromosomale -Laktamase (SHV-1) - Das entsprechende Gen codiert eine einfache -Laktamase, welche Ampicillin spaltet - Diese -Laktamase kann durch Clavulansäure gehemmt werden, so dass Augmentin (Amoxicillin/Clavulansäure) noch wirksam bleibt, da das Amoxicillin durch die blockierte - Laktamase nicht mehr gespalten (hydrolysiert) werden kann - Eine einzige Punktmutation im Genom kann dann das Enzym SHV so verändern, dass es nicht nur Ampicillin, sondern auch Cephalosporine der dritten Generation spalten kann, z.B. Ceftazidim - Man nennt dies dann Extended Spectrum -Laktamase – ESBL - Aber zum Glück wird diese ESBL durch Clavulansäure auch gehemmt (blockiert), so dass Amoxicillin/Clavulansäure – aber insbesondere Piperacillin/Tazobactam (Tazobactam blockiert wie die Clavulansäure die -Laktamase) noch wirksam bleiben 23  Enterobacter cloacae wie auch Citrobacter freundii (und viele mehr) haben nun chromosomal eine andere -Laktamase (AmpC genannt), welche Ampicillin spaltet, aber durch Clavulansäure nicht gehemmt wird - Deshalb ist auch Amoxicillin/Clavulansäure nicht mehr wirksam Die chromosomale AmpC -Laktamase bei Enterobacter cloacae hat einen anderen Regulations- mechanismus als Escherichia coli. E. cloacae produziert normalerweise auf tiefem Niveau die -Laktamase, welche Ampicillin und Amoxicillin spaltet und durch Clavulansäure nicht gehemmt wird. Die Produktion der AmpC -Laktamase kann durch Regulatoren aber so stark hochreguliert werden, dass Dritt-Generations-Cephalosporine (3.G. CF) (Ceftazidim und Ceftriaxon) schnell resistent werden, wenn sie eingesetzt werden Dieser Mechanismus wird Induktion genannt - Man kann auf der Resistenzplatte diese Induktion mit Imipenem, aber auch anderen Antibiotika erreichen - Dies wird dann durch einen ANTAGONISMUS – analog zur induzierbaren MLS-Resistenz – sichtbar (Antagonismus ist Gegenteil von Synergie, z.B. bei ESBL) - Diese induzierbare AmpC-Resistenz kann durch eine zusätzliche Mutation in einem Regulatorgen konstitutiv werden, also die Resistenz ist auch ohne Induktion da  Konstitutive Resistenz - AmpC – Beta-Laktamase bei Enterobacter cloacae u.a. - induzierbare Resistenz als Antagonismus sichtbar und nach Therapie mit 3. G. CF 14 Tage später konstitutive Resistenz ohne Induktion - Bild Linke Platte mit Bemerkung «vor» ist vor Therapie (induzierbare AmpC-Resistenz), rechte Platte mit Bemerkung «nach» ist nach Therapie (konstitutive AmpC-Resistenz) 21. Bacillus anthracis Epidemiologie der Zoonose (Bilder und CDC-Definition nur als Illustration) - Milzbrand primär bei Tieren, aber Übergang auf Menschen  mässig ansteckende Zoonose - Bakterien überleben nicht besonders, aber Sporen - Infektion über verseuchtes Futter oder Weideland Sporen keimen im Darm aus  Erreger vermehrt sich  Ödembildung  Bakterien gehen ins Blut und in Milz (dunkel)  Septisches Krankheitsbild - bei ungeordneter Tierkörperbeseitigung kommt es zu Verlusten bei Schaf- und Rinderhaltung, in Afrika noch aktuell - Schema von Bundesamt für Gesundheitswesen und Institut für Veterinär-Bakteriologie Uni Bern Klinische Aspekte beim Menschen - Hautmilzbrand bei Mensch - Mensch ist wenig empfänglich - Vor allem berufsbedingt möglich - Gerber und allenfalls Metzger, bei Wolleverarbeitung und Schlachten - Hautmilzbrand bei Kontakt mit Haut - Nach 2-3 Tagen Rötung an der Eintrittspforte - Anschliessend Blasenbildung (Toxine) - Im Zentrum der Papel  blau-schwarzer Nekrose - ohne Therapie in 20% tödlich Lungenmilzbrand - Aufnahme von Sporen durch die Atmung - Die Sporen müssen die richtige Grösse haben - Tröpfcheninfektion auch denkbar Darmmilzbrand - Genuss von infiziertem Fleisch - innerhalb einer Woche schwere Bauchfellentzündung  Tod - vor allem in Entwicklungsländern, ohne Behandlung in 25 % tödlich Pasteur hat 1883 Impfstoff gegen Anthrax entwickelt, weiterhin verfügbar 24 22. Corynebacterium diphtheriae – Klinik der Toxinkrankheit Lokale Infektion Invasion vor allem der Mukosa der Tonsillen und/oder der Nase. Auch Wunden und Hautläsionen. Entstehen der diphtheritischen Pseudomembran Systemische Intoxikation Vor allem Parenchymdegeneration von Herzmuskel, Leber, Nieren, Nebennieren. Lähmungen der motorischen Kopfnerven Inkubationszeit 2-5 Tage Symptome Erhöhte Temperatur, Krankkeitsgefühl Pseudomembranöse Angina mit Belegen Regionäre Lymphknoten geschwollen Progredienter Verlauf Krupp (gestörtes Husten) mit Einengung der Luftwege Erschwertes Ausatmen, Patienten bläulich und blass Bösartiger Verlauf Erhöhte Temperatur persistiert Toxisches Kreislaufversagen Myokarditis (Entzündung des Herzmuskels) Schwellung des Halses 23. Fremdkörperassoziierte Infekte Übersicht über die verschiedenen Fremdkörperassoziierten Infekte - Bakterien können alle Fremdkörper besiedeln i. v. Katheter-assoziierte Infektionen - Kontamination von Kolonisation abgrenzen; Maki-Ausrollmethode, d.h. die Katheterspitze wird auf einer Schafblutplatte ausgerollt; wenn weniger als 15 Kolonien  Kontamination der Haut beim Ziehen/Entfernen des Katheters; wenn mehr als 15 Kolonien  Kolonisation, welche mit einer Katheter-assoziierten Infektion (lokal oder Bakteriämie) einhergehen kann Dauerkatheter-assoziierte HWI  Mikrobiologische Abklärung nur in Ausnahmen ZNS-Shunt-assozierte Infektionen, z. B. 1996 - 2000 - Koagulase-negative Staphylokokken > 100 - Enterokokken 38 - Staphylococcus aureus 28 - Cutibacterium acnes 26 - Im gleichen Zeitraum Meningitis-Erreger - Meningokokken 30 - Pneumokokken 25 - Haemophilus influenzae 6 - Listerien 1 - Escherichia coli 7 - Streptokokken der Gruppe B 5 Prothesenendocarditis/Gefässersatzinfektion – ähnliche Erreger wie bei Nativ-Klappen-endokarditis, aber mehr Koagulase-negative Staphylokokken, Cutibacterium acnes und verschwindend wenig vergrünende Streptokokken; PCR hilfreich, wenn vorbehandelt Periprothetische Infektionen - Infektion von aussen - oft normale Hautkeime wie Staphylococcus spp., Cutibacterium spp. - innerhalb eines Jahres auftretend  meistens intraoperative Inokulation - Sekundäre hämatogene Infektion ist seltener - Bei Bakteriämie mit S. aureus kommt es in einem Drittel Gelenkprotheseninfekt - Bakterien in Lösung zeigen einen schnellen Stoffwechsel mit erfolgreicher Kultur - Bakterien an Fremdkörper (Biofilm) - Ausbreitung auf der Oberfläche  Infektion des Gewebes - Langsamer Stoffwechsel, ruhende Keime (intrazellulär) - Lange Generationszeit  Kultur schwierig (small colony variants) - Fremdkörper werden durch Matrix-Proteine (Fibronektin, Fibrinogen) überzogen. Bakterien können sich spezifisch binden  Produktion von extrazellulärer Polymersubstanz, sehr gut bekannt bei Staphylococcus epidermidis, so dass Phagozytose verhindert ist - Bakterien sind in Biofilm vor Antibiotika geschützt Periprothetische Infektionen – Herkunft der Erreger nach Zeit - Frühinfektion – weniger als 3 Monate – perioperative Inokulation - Hautkeime und S. aureus - Verzögerte Infektion – auch perioperative Inokulation - Hautkeime: Koagulase-neg. Staphylokokken, Corynebacterium spp., Cutibacterium (Propionibacterium) acnes 25  - C. acnes äusserst wichtig - gehört zur Normalflora, vor allem wo viel Talgdrüsen - Tendenz zu chronischen Infektionen mit geringer Symptomatik - ZNS-, Kunstklappen-, Gelenksinfektionen, exogene Endophthalmitis, Spondylitis - Risikofaktor: Fremdmaterial nach Chirurgie - Prinzipiell gut empfindlich gegen die meisten Antibiotika - Spätinfektion - Diverse Keime kommen über hämatogene Streuung - Bei Bakteriämie mit S. aureus kommt es in 1/3 zu Gelenkprotheseninfekt - (Murdoch et al. CID 2001 32:647-9) Spezielle diagnostische Verfahren – Lösen von Biofilm - Zur Diagnostik müssen mehrere Gewebeproben gemörsert und kultiviert werden - Der Biofilm muss von Fremdkörper – Metalle – mit Ultraschall gelöst werden, um die Bakterien kultivieren zu können; die Interpretation immer zusammen mit den Kulturen der Gewebeproben; die eubakterielle PCR kann unterstützen (Spezifitätskontrolle) - Teilweise gibt es auf dem Metall sogenannte small colony Varianten von S. aureus und Koagulase-negativen Staphylokokken, sieht wie Mischkultur aus - Langsames Wachstum, Wachstumfaktoren-abhängig (X-Faktor, Vit. K) - Teilweise werden diese durch Gentamicin im Knochenzement induziert - Resistent gegen Gentamicin (Aminoglykosid), intracellular gelegen Bilder zur Sonikation von Metallen als Demonstration zu Biofilmentfernung 24. Klinik spezieller Bakterien: Coxiella burnetii, Leptospiren, Bartonellen – Serologie/PCR zur Diagnose Coxiella burnetii (Schema der Übertragungswege als Illustration) - Krankheitsbilder - Akutes Q-Fieber mit Pneumonie - Chronisches Q-Fieber mit Endocarditis - 1935 erstmals in Australien beschrieben - Schlachthofmitarbeiter - Quelle für Mensch: Rind, Schaf, Ziege - Placenta nach Aborten, Euter befallen  Staub und Milch Quelle für Mensch - Inkubation 2-4 Wochen (ev. länger) - Akutes klinisches Bild - Fieber, Kopfweh, Schüttelfrost - Asymptomatisch - Pneumonie, Hepatitis, Neuritis - Chronisch: Endocarditis Bild von veteriankey.com - 1983: Val de Bagnes: 415 Personen erkrankt - Aktuell in der Schweiz bei Mensch und Tier je 100 Fälle pro Jahr Leptospirose beim Mensch - 1886 von Weil in Heidelberg beschrieben: Gelbsucht und Nierenversagen - Die weltweit vorkommende Leptospirose gilt heute als eine der global häufigsten Zoonosen. Alleinige Infektionsquellen sind – erkrankte – Nagetiere und Haustiere, welche den Erreger im Urin ausscheiden. - Berufskrankheit: Gefährdet sind Bauern, Metzger, Zooangestellte etc. - Epidemiologie - Chronische Niereninfektionen (Tubuli) bei Trägertieren (Ratten) ist Quelle  Ausscheidung der Bakterien  Übertragung auf andere Tiere und Mensch - Weltweit zweistellige Millionenanzahl an humanen Fällen - Regensaison in Tropen, Sommer bis Herbst in gemässigten Zonen - Übertragung direkt über Trägertiere (Urin, Blut oder Gewebe) - Infektionen bei Opfern von Umweltkatastrophen - Wassersportler - Tropenreisende - Übertragung indirekt über Kontakt mit Urin von Ratten (Serovar Icterohaemorrhagica) und Mäusen (Serovar Ballum) in Gewässer in Reisfelder etc. 26  Bartonella henselae - Erreger der Katzenkratzkrankheit (KKK) oder cat scratch disease (CSD) - B. henselae wird durch Flöhe auf Katzen übertragen - Traditionelle Kriterien der KKK (3 von 4) - Katzenkontakt und Primärläsion - Keine anderen Ursachen einer Lymphknotenvergrösserung - Positiver Hauttest (ähnlich wie der Tuberkulintest) - Charakterische histopathologische Veränderungen - In den USA 20’000 Fälle pro Jahr - Papel nach 4-6 Tagen - Vergrösserte regionale Lymphknoten innert 2-3 Wochen - Typische Histologie (Illustration) (links Übersicht, rechts ein Granulom vergrössert) - Diagnostik primär Serologie, allenfalls PCR Bartonella quintana - Bartonella quintana wird mit Läusen übertragen - Grabenfieber während des 1. Weltkrieges - Fünftagefieber (periodisch alle 3-5 Tage Fieberschübe) - Sepsis, welche auch zu Endocarditis führt - Heute vor allem Endocarditis bei Obdachlosen - Im Rahmen der HIV-Epidemie haben Patienten Hautmanifestationen gezeigt – Bazilläre Angiomatose (BA) - Gefässproliferation - In diesem Zusammenhang hat man auch erstmals Antikörper gegen Bartonella henselae entdeckt - Rechts Bild einer BA mit B. henselae, bei der das erste Angiom herausgeschnitten wurde; anschliessend satelittenartige Streuung - Histologie zeigt Gefässwucherung – - Silberfärbung zeigt Bakterien - Solche Angiome auch bei inneren Organen (B. henselae) - PCR ist spezifisch für Nachweis - Serologie zeigt Kreuzreaktionen mit B. henselae und Coxiella burnetii, teilweise auch mit Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae 25. Carbapenemasen und Resistenz gegen Carbapeneme ohne Carbapenemasen Carbapeneme sind Beta-Laktame - Siehe Imipenem mit Beta-Laktam – Ring (nur Illustration) - Carbapenemasen können diese spalten - Die meisten werden vom Ausland importiert - Bereits vor 20 Jahren ein Problem in der Türkei, Griechenland, Israel, Ferner Osten, aber auch in Amerika, teilweise in Italien, in der Schweiz quasi nicht - Vor 10 Jahren zunehmend auch bei uns. Jetzt jährlich in der Schweiz gegen 200 – 300 Isolate - Viel häufiger ist aber die Resistenz gegen Carbapeneme, welche durch natürlicherweise resistente Keime im Spital auftreten: Stenotrophomonas maltophilia, resistente Nonfermenter wie Acinetobacter baumannii Am häufigsten ist aber die Carbapenemresistenz bei Enterobacteriaceae, welche nicht auf Carbapenemasen beruht, sondern auf Porinmutationen bei solchen Stämmen, welche bereits den ESBL und/oder AmpC Mechanismus tragen - typisch bei Enterobacter cloacae mit überexprimierten AmpC, d.h. konstitutiver Resistenz (Seite 24) 26. Aminoglykoside - Antibiotika mit hoher abtötender Wirkung – Bakterizidie Gentamicin ist das klassische Aminoglykosid - Aminoglykoside sind Naturprodukte, die teilweise modifiziert werden - Wie der Name sagt, aus Aminogruppen und Zuckern bestehend (siehe Bild oben) - Aminoglykoside wirken auf die kleine Ribosomen Einheit an die ribosomale RNA, so dass die falsche tRNA mit den falschen Aminosäuren gebunden werden und die sogenannte Translokation gehemmt wird  Stopp der Translation MLS-Antibiotika wie Erythromycin greifen bei der grossen Ribosomen-Einheit an, so dass die AS-Kette nicht verlängert werden kann, Translation gehemmt Streptokokken und Enterokokken sind natürlicherweise wegen der Zellwand niedrig resistent gegen Aminoglykoside - Kombination mit Zellwandaktivem Antibiotikum nötig  klassische klinische Synergie bei Endocarditis – Therapie; Beta-Laktam «löchert» Zellwand und Gentamicin geht hinein und tötet Bakterium (Bakterizidie) 27 27. Übersicht Resistenzmechanismen - Genügt für unsere Bedürfnisse Zerstörung bzw. Modifikation des Antibiotikums - Spaltung des Antibiotikums, z. B. Beta-Laktamase, ESBL, AmpC, Carbapenemase - Modifikation des Antibiotikums, z. B. bei Aminoglykoside - Modifiktionen Veränderung des Angriffspunktes der Antibiotika - Punktmutation in Gen, wo Antibiotikum angreift, - Gyrase-Gen, was zur Resistenz gegen Chinolone führt - Gen der DNA – abhängige RNA-Polymerase, was zur Resistenz gegen Rifampicin führt - Verändertes Penicillin-bindendes Protein - Klassisches Beispiel mecA-Gen (MRSA), welches PBP2’ codiert. Dieses bindet Oxacillin nicht - veränderte Penicillin-bindende Proteine (Transpeptidasen) - Penicillin-Resistenz – Pneumokokken - Veränderung bei Vancomycin-resistenten Enterokokken von d-Ala-d-Ala zu d-Ala-d-Lac - dank vanA/vanB wird statt d-Ala-d-Ala nun d-Ala – d-Lac gebildet, Vancomycin bindet nicht Effluxpumpen für viele Antibiotika - Erworbene Pumpen können Antibiotika hinauspumpen Veränderung der Poren in der äusseren Zellmembran von Gram-negativen Stäbchen - Viele Antibiotika kommen gar nicht rein - VISA bei Staphylococcus aureus, auch hier kommt das Vancomycin nicht zur Stelle der Mureinsynthese - Es geht nicht um Poren, aber Vancomycin dringt nicht durch das verdickte Mureingerüst 28. Übersicht der Wirkung der Antibiotika (mit Nebenwirkungen NW) - Absolutes Minimum der Antibiotikawirkungen, genügt aber für unsere Bedürfnisse Sulfamethoxazol (Sulfonamid) Folsäurestoffwechsel in Kombination mit Trimethoprim NW: Thymidin - Mangel (Cotrimoxazol – Handelsname Baktrim) Wirkung auf STOFFWECHSEL Beta-Laktame – Penicilline Zellwandsynthese NW: Allergie Cephalosporine Hemmung der Transpeptidasen Carbapeneme Wirkung auf ZELLWAND Vancomycin / Teicoplanin (Glykopeptide) Zellwandsynthese Wirkung auf ZELLWAND Aminoglykoside (Gentamicin) Ribosom kleiner Teil, NW: Nieren Innenohr Wirkund auf TRANSLATION NW: Nieren, Innenohr MLS (Makrolid-Erythromycin; Clindamycin) Ribosom grosser Teil Wirkung auf TRANSLATION Tetrazyklin Ribosom NW: Gelbe Zähne Wirkung auf TRANSLATION NW: Gelbe Zähne Chinolone (Ciprofloxacin) DNA-Gyrase Wirkung auf REPLIKATION Rifampicin DNA-abhängige RNA-Polymerase Wirkung auf TRANSSKRIPTION - Übersicht der Antibiotika nach Kayser et al. (als Information bei Originalfolien) Hinweis auf EUCAST- Tabelle - https://www.eucast.org/  zu Clinical breakpoints Beispiel der Erklärungen -notes Seite 6 der EUCAST-Unterlagen, ab 1.1.2023 wieder angepasste Listen Beispiel von Liste für Enterobacteriaceae 28 29. Borrelia burgdorferi – Klinik Wird durch Zecken übertragen - Lyme-Borreliose (Stadt Lyme – Connecticut, USA erstmals beschrieben) - Verschiedene Zeckenstadien können Borrelia burgdorferi übertragen - In Europa vor allem Ixodes ricinus - Holzbock - Nymphen sind sehr klein und werden später bemerkt, so dass Übertragung häufiger ist - Adulte Zecke wird eher bemerkt - Bis zur Hälfte der Zecken sind mit Borellia burgdorferi infiziert - In der Schweiz kommen Zecken überall in den Wäldern und Hecken unter 1500m vor - Reservoir sind Wildtiere (Mäuse, Hirsche) - Zecken lassen sich von den Sträuchern, Hecken, sogar hohem Gras auf nackte Haut der Spazier- gänger fallen und mit einem Stich haften sie sich zum Saugakt an – Übertragung innert eines Tages; schnelle Entfernung kann ev. Borrelien-Übertragung verhindern Verschiedene Stadien ähnlich zu Lues - Stadium 1 – Tage – Wochen nach dem Zeckenstich mit Erythema migrans mit allgemeinen Symptomen - Stadium 2 – Wochen bis Monate mit Neuroborreliose (d.h. Meningitis, Facialisparese - häufig bei Kindern), Ausfälle von Nerven des Rückenmarks, Karditis mit AV-Block (Leitungssystem der Herzströme von Vorhof (A) zu Ventrikel (V) ist gestört) - Stadium 3 – Monate bis Jahre nach Zeckenstich mit Arthritis, Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) oder progrediente Enzephalitis, Neuroborreliose Verschiedenen Borrelien mit verschiedenen klinischen Bildern assoziiert - Borrelia burgdorferi sensu lato – häufig Arthritis – vor allem in den USA – Lyme Arthritis - Borrelia afzelii – häufig Hautmanifestationen - Erythema migrans (EM), ACA (Eurasien) - Borrelia garinii – häufiger neurologische Manifestationen (Eurasien) Erythema migrans ist typisch für Stadium 1 – Serologie noch negativ - Bild von Pfizerbroschüre einer Zecke, die Blut saugt und grösser wird - Rötung um die Stichstelle, Rötung breitet sich aus – Erythema migrans (EM) ist pathognomonisch (d.h. typisch) - PCR wäre positiv, Serologie anfangs negativ - Wenn Therapie früh einsetzt, erscheinen die IgG nicht, nur IgM sind nachweisbar Arthritis ist typisch für Stadium 2 – Serologie positiv - Bild von Pfizerbroschüre, Knie, Schulter, Hüfte, insbesondere oberes Sprunggelenk betroffen - Ein Gelenk oder mehrere Gelenke Acrodermatitis chronica atrophicancs (ACA) ist typisch für Stadium 3 - Bild von Pfizerbroschüre von ACA der Hand - Serologie klar positiv ohne IgM Neuroborreliose vor allem bei Stadium 3, aber bei Kindern auch Stadium 2 - Therapie mit Ceftriaxon im relativ frühen Stadium erfolgreich - Serologische Kreuzreaktion mit Lues möglich, aber TPHA negativ 30. Treponema pallidum – Klinik Stadium 1: Primäraffekt nach 2-10 Wochen Inkubation - PCR aus Ulcus oder Dunkelfeldmikroskopie Stadium 2: Makulopapulöser Ausschlag - Serologie im 2. Stadium stark positiv Stadium 3: 2-5 Jahre nach Infektion bei einem Drittel der Unbehandelten - Organschäden - Stadium 3 ist nicht mehr infektiös, Diagnostik mit Serologie, Aktivitätsmarker; die Borrelienserologie (ELISA) ist auch positiv; bei pos. Borrelien ev. Lues 31. Übersicht zu Zecken-übertragbare Krankheiten (ohne FSME – Frühsommerenzephalitis) Borrelia burgdorferi  Lyme Borreliose, bei uns Ixodes ricinus (Holzbock) Borrelia spp.  Rückfallfieber- verschiedene Arthropoden, auch I. ricinus Anaplasma phagoyctophilum – Humane granulomatöse „Ehrlichiose“ (HGE) Rickettsien - Zeckenbissfieber-Gruppe (englisch „spotted fever“) Francisella tularensis, speziell im Raum Winterthur - Fieber ist bei allen im Vordergrund – oft auch Hautmanifestationen 32. Antibiotika – Bereinigung – Angriffspunkte beim Ribosom für Translation Aminoglykoside – MLS-Antibiotika und Tetrazyklin mit verschiedenen Angriffspunkten (siehe Seiten 27/28) - Aminoglykoside blockieren die A-Stelle beim kleinen Ribosomanteil  Fehlablesung (Miscoding) - Makrolid – Erythromycin stört beim grossen Ribosomanteil die Verlängerung der Peptidkette 29  - Tetrazyklin blockiert auch die A-Stelle wie Aminoglykoside, ebenfalls das Initiationsribosom Aminoglykoside sind bakterizid, während Tetrazyklin bakteriostatisch ist Clindamycin hat ähnlichen Angriffspunkt wie Makrolide  induzierbare MLS-Resistenz (Antagonismus) - Die induzierbare MLS-Resistenz bei Clindamycin kann durch eine Mutation konstitutiv werden 33. Nocardia spp. – klinische Aspekte Nocardien verursachen vor allem respiratorische Infekte, welche durchaus gewisse Ähnlichkeiten mit dem klinischen Bild der Tuberkulose hat - Nocardien können auch bei Verletzungen Hautmanifestationen verursachen, insbesondere ist Nocardia farcinica (speziell resistent) bei Gartenarbeiten Nocardia asteroides-Komplex - Nocardia brasiliensis 34. Mycobacterium tuberculosis – Komplex Robert Koch (1843 – 1910), 1882 Entdeckung des Erregers der Tuberkulose – oft als TB benannt BCG-Impfung – Bacille Calmette-Guérin Endemisches Vorkommen weltweit - Inzidenz in entwickelten Ländern 5 – 15 pro 100’000 Einwohner pro Jahr - Schweiz einige Hundert pro Jahr, junge Zuwanderer und ältere Schweizer (~100) - Zahlen weltweit. Ca. 9 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr - In den letzten Jahren dank Rückgang der HIV-Epidemie eher rückläufig - Afrika und Asien weiterhin hohe Zahlen Pathogenese und Klinik - Am Startpunkt der Infektion steht meistens eine aerogene Übertragung von Bakterien von einem Erkrankten mit offener Tuberkulose (Husten-Tröpfchen) - In der Lunge werden die Tuberkelbakterien (dichterisch, korrekt M. tuberculosis, im Französischen Bacille de Koch) von den Alevolar-Makrophagen «gefressen» - Lipidreiche Zellwand vermittelt Schutz (Pathogenitätsfaktor) - Das phagozytierte Bakterium wird in einem sogenannten Phagosom eingepackt und mit einem Lysosom (voller Enzyme für die Abtötung des Bakteriums) zu einem Phagolysosom verbunden, was die Bakterien abtötet oder kontrolliert - M. tuberculosis kann die Ausreifung des Phagosom verhindern und intrazellulär persistieren (Virulenzfaktoren) und sich vermehren  Primäraffekt mit Granulom Meistens kann der menschliche Organismus die Bakterien in Schach halten - In 5-10% der infizierten Individuen kommt es zum TB-Krankheitsbild - In - 5% innerhalb von 1-2 Jahren, dies insbesondere bei Jungen um 20 Jahre - In - 5% nach Jahrzehnten, wenn Immunsystem schwächelt Primärtuberkulose – also unmittelbar nach Infektion - Primäraffekt (Granulom) nach 2-3 Wochen mit Befall lokaler Lymphknoten - Primärkomplex bezeichnet man Primäraffekt und vergrösserte Lymphknoten - Vom Primäraffekt kann es innerhalb von 2-3 Monaten zu einer lymphogenen / hämatogenen Aussaat kommen, wobei alle Organe betroffen sein können - Prinzipiell hämatogen Streuung in alle Organe möglich, z.B. Knochentuberkulose Postprimärtuberkulose – also sekundär nach 1-2 Jahren oder Jahrzehnten - Eine Reaktivierung von einem Granulom führt zu Postprimärtuberkulose Symptome der Tuberkulose sind oft Ausdruck der Pathogenese - Am Anfang ist der Wettlauf zwischen der Vermehrung der Tuberkulose-bakterien und der spezifischen Abwehr / Allergie mit Entzündung mit unspezifischen Symptomen assoziiert – hier leicht Fieber - In späteren Phasen der Infektion kann es zu produktivem Husten, Fieber, Nachtschweiss und Gewichtsverlust kommen - Insbesondere ältere Personen, welche früher eine stumme Infektion durch- gemacht haben, müssen daran denken, wenn obige Symptome auftreten - Marker einer latenten Tuberkulose ist der positive IGRA – Quantiferon oder T-Spot Offene Tuberkulose – Granulom (verkäsende Nekrose) bekommt Anschluss mit Bronchus – Husten Risikofaktoren der Tuberkulose - Armut und sozialer Status, Abgeschwächtes Immunsystem (HIV, Drogenabhängigkeit, Alter, Kachexie) - Onkologische Erkrankungen wie auch angeborene Immundefizienz, anti-TNF-Antikörper Prophylaxe und Therapie - Die wichtigste Prophylaxe ist ein adäquater Ernährungszustand mit einer gesunden Ernährung und eine adäquate Wohnsituation (Obdachlose sind sicher exponierter als gut situierte Personen) - Allerdings war früher der gute soziale Status noch keine Sicherheit - Isolierung von Personen mit einer offenen Tuberkulose (Masken) BCG-Impfung brachte einen guten Schutz gegen schwere Verläufe, aber nicht gegen die Infektion an sich 30  Die prophylaktische Therapie gegen eine Tuberkulose ist angezeigt bei einer Konversion (IGRA-Resultat von negativ auf positiv) nach Kontakt mit einem Kranken - Prophylaxe mit einem Tuberkulostatikum während mehreren Monaten, ev. 2 T-Stat. über 3 Monate Behandlung der Tuberkulose (bei nachgewiesenem Bakterium); wieso mehrere? - Rechnung: Jedes Bakterium hat pro Zellteilung die Chance von 1:1’000’000 (10-6) gegen ein Mittel resistent zu werden. Die Chance, gleichzeitig gegen 2 Tuberkulostatika resistent zu werden, ist 10-12, gegen 3 ist 10-18 - Ein Tuberkuloseherd kann 1 Gramm sein, was theoretisch 1012 Bakterien sind. Bei zwei Medikamenten ist also die Chance da, dass eine Resistenz auftritt. Bei drei Wirkstoffen nicht mehr - Rifampicin blockiert die DNA – abhängiger RNA-Polymerase; 1 Gen-Punktmutation führt zu Resistenz! Problem weltweit sind die multiresistenten Tuberkulosebakterien (XDR) Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) - Die Klinik hängt von den verschiedenen Arten ab - Lunge bis Weichteil, oft auch eine Lymphknotenvergrösserung an palpierbarer Oberfläche des Körpers - Risikofaktoren sind chronische pulmonale Erkrankungen (z.B. CF), Fremdkörperassoziiert Infektionen (z.B. Mamaplastik), mangelhafte Asepsis (Instrumente), chirurgische Eingriffe (Herzoperationen), Immunschwächen - Haut- und Weichteilinfektonen durch Mycobacterium marinum (Aquarium) - Wund- und Fremdkörperinfektionen durch Mycobacterium fortuitum - Behandlung mit normalen Antibiotika wie Makrolide, Aminoglykoside, Chinolone, aber auch klassische Tuberkulostatika wie Ethambutol / Rifabutin (Rifampicin-ähnlich) - Problem der Resistenzentwicklung unter Therapie mit Einzelsubstanzen 35. Spitalhygiene Ignaz Semmelweis (1818-1865) darf als der Begründer der Spitalhygiene betrachtet werden Epidemiologische Begriffe, teilweise Wiederholung für Spitalhygiene - Opportunisten (oder fakultativ pathogene Mikroorganismen) können Krankheit bei abwehrgeschwächten Individuen verursachen, wenn die Situation "opportun" ist - Es handelt sich dabei oft um normalerweise vorkommende Bakterien  „Normalflora“ genannt - Infektion / Infekt  Eindringen von Mikroorganismen in einen Wirt, Vermehrung des Erregers im Wirt und Reaktion des Wirts - Infektionskrankheit  Infektion mit klinischer Symptomatik - Infektionsdosis  Minimale Anzahl von Mikroorganismen (MO), di