Stradanje 2024 - XOK 3 PDF

STRADANJE Sergej Pirkmajer, Tomaž Marš, Zoran Grubič 1 Uvod Človeški organizem si lahko predstavljamo tudi kot biokemični stroj, ki iz svoje okolice jemlje določene snovi in jih presnavlja po reakcijskih poteh, ki jih po eni strani določajo in usme...

STRADANJE Sergej Pirkmajer, Tomaž Marš, Zoran Grubič 1 Uvod Človeški organizem si lahko predstavljamo tudi kot biokemični stroj, ki iz svoje okolice jemlje določene snovi in jih presnavlja po reakcijskih poteh, ki jih po eni strani določajo in usmerjajo geni oziroma z njih prepisani produkti, po drugi pa razmere v zunanjem in notranjem okolju. Gledano biološko oziroma evolucijsko je osnovni smoter presnavljanja v živih organizmih zagotoviti razmere, v katerih lahko pride do razploda in s tem do nadaljevanja vrste. Pri višjih organizmih nastopajo obdobja plodnosti sorazmerno pozno in so časovno omejena. Če vzamemo kot merilo žensko plodnost, se pri človeku to obdobje prične v povprečju med 12. in 14. letom (menarhe) in se konča med 40. in 50. letom (menopavza), potomci pa potrebujejo več let, da postanejo sposobni za samostojno življenje. Pri takšnih organizmih lahko zato razmnoževanje, ki zadostuje za ohranitev vrste, poteka le, če je za dalj časa zagotovljeno preživetje posameznih predstavnikov vrste. Da je to možno, mora biti organizem urejen na način, da prek vrste homeostatskih zank ves čas uravnava notranje okolje tako, da kljub takim ali drugačnim spremembam v zunanjem okolju, preživi (glej tudi poglavji Uvod v patološko fiziologijo – povratna zveza in Nespecifični obrambni odziv organizma na stres). Pri tem je pomembno vedeti, da se tkiva v organizmu ves čas obnavljajo in da je kompleksno zgrajeno strukturo, ki jo srečamo tako na celični ravni kot tudi na ravni celotnega organizma, možno ohranjati le s stalnim vnosom energije. Organizem torej lahko preživi le, če uspe iz okolja vnesti dovolj ustreznih snovi, da zadosti svojim energijskim, strukturnim in fiziološkim potrebam. Kadar je vnos snovi, ki so potrebne za delovanje "biokemičnega stroja", moten, je prizadeto njegovo normalno delovanje, ob dovolj hudi motnji pa pride do odpovedi in torej do smrti. 2 Stradanje in oblike podhranjenosti O stradanju govorimo, kadar je pomanjkljiv vnos kalorično pomembnih hranil, med katere uvrščamo ogljikove hidrate, maščobe in beljakovine. Stradanje je lahko neposredno (primarno), ko hrane ni, ali pa posredno (sekundarno), ko so hranila sicer dostopna, vendar je na neki stopnji moten njihov vstop v organizem (npr. anoreksija, motnje v prebavnem traktu itn.). Stradanje je lahko splošno ali delno. V prvem primeru manjkajo vsi kalorični viri in v takih primerih govorimo o kaloričnem stradanju oz. proteinsko-kaloričnem stradanju kot pogosto označujejo ta, sicer najbolj pogost tip stradanja v svetu. Če pri tem ni prav nobenega vnosa hrane, govorimo o popolnem stradanju. Sodobna delitev podhranjenosti upošteva, ali je pri osebi, ki ji primanjkuje kaloričnih virov, prisotna še kakšna druga bolezen oziroma vnetje. Delitev je pomembna, ker se patofiziološki mehanizmi, ki prispevajo k nastanku podhranjenosti razlikujejo. Poenostavljeno lahko razdelimo podhranjenost na: Podhranjenost, ki se pojavlja brez vnetja Podhranjenost se v tem primeru razvije zaradi pomanjkljivega vnosa kaloričnih virov. Pomanjkljiv vnos je lahko, kot je opisano zgoraj, posledica pomanjkanja hrane ali motenj, ki zmanjšajo vnos hrane v telo (anoreksija nervoza, nekatere bolezni prebavil). To vrsto podhranjenosti v nadaljevanju obravnavamo v podpoglavju o popolnem (enostavnem) stradanju. Podhranjenost s pridruženo boleznijo in vnetjem To obliko delimo na podhranjenost ob kronični bolezni s prisotnostjo vnetja (kaheksija) in na podhranjenost ob akutni bolezni ali poškodbi s prisotnostjo vnetja (kvašiorkorju podobno stanje). 3 Temeljna načela organizacije presnovnih procesov in pripadajoči mehanizmi Človeški organizem je sestavljen iz približno 30–37 × 1012 celic. Gre za družino celic, kakršna se je izoblikovala kot rezultat milijone let trajajočih evolucijskih procesov. Ta je danes še vedno več ali manj takšna, kot je bila pred kakimi 6 milijoni let, ko lahko začnemo govoriti o človeku kot posebni vrsti, in je po osnovni zgradbi in delovanju tudi zelo podobna organizmom ostalih sesalskih vrst. Med prilagajanjem na okolje, ki je temeljno načelo preživetja v evolucijskem procesu, je prišlo do specializacije posameznih celic za različne funkcije, vzporedno s tem pa do specializacije presnovnih procesov v teh celicah. Tako najdemo v celicah posameznih tkiv tipične vzorce presnovnih poti, ki so podlaga za njihovo funkcionalno pa tudi morfološko identiteto. Kot rezultat omenjene specializacije se je razvil tudi organizacijski sistem, ki je namenjen za koordinacijo presnovnih procesov med posameznimi tkivi in za njihovo prilagoditev na različne spremembe v okolju. Organizacija presnove v bistvu pomeni urejanje presnovnih poti na tak način, da ob vsakem času na pravih mestih (v pravih organih) potekajo procesi, ki preprečujejo ogrožajoče odklone od normalnega presnovnega stanja. Pri tem opazimo v človeškem organizmu naslednje značilnosti: Kadar gre za akutno preživetje, se izkaže, da niso vse celice in vsi organi enako pomembni. V kritičnih razmerah se, podobno kot obtočila, tudi presnovni procesi organizirajo tako, da ostane čim manj prizadeto delovanje vitalnih organov, torej živčevja in srčne mišice, četudi na škodo drugih tkiv. Ker lahko v normalnih razmerah celice živčevja pridobivajo energijo skoraj izključno iz glukoze in ker vstopa glukoza v te celice s pospešeno difuzijo, je prvi cilj organizacije presnovnih procesov prav preprečevanje padca koncentracije glukoze v krvi ali – povedano drugače – preprečevanje hipoglikemije. Čeravno so osnovni mehanizmi pridobivanja energije v vseh celicah organizma v načelu enaki, se celice tudi v tem pogledu med seboj razlikujejo. V tem smislu opazimo v organizmu naslednje značilnosti oziroma posebnosti: − Živčevje pridobiva v normalnih razmerah energijo praktično le z oksidativno razgradnjo glukoze do ogljikovega dioksida in vode (C6H12O6 + 6O2 → 6CO2 + 6H2O). 1  − Tako imenovana glikolitična tkiva se preskrbujejo z energijo po glikolitični poti in torej prav tako z glukozo (C6H12O6 → 2C3H6O3). Med celicami teh tkiv so najštevilnejši eritrociti, ki predstavljajo tudi sicer večinski delež celic v organizmu, sem pa sodijo še sredica ledvic in hitra – glikolitična skeletna mišična vlakna. Kot končni produkt glikolitične razgradnje nastaja iz glukoze v teh tkivih laktat, ta pa se v jetrih presnovi nazaj v glukozo. Temu kroženju pravimo Corijev ciklus (ali tudi ciklus Corijevih 1, ker sta ga odkrila zakonca s tem priimkom), njegov pomen pa je varčevanje z glukozo za potrebe živčevja. Ker poteka pretvorba laktata v glukozo v jetrih, energijo v obliki ATP, ki je za to potrebna, pa hepatociti pridobijo z oksidacijo maščob, omogoča Corijev ciklus, da tudi glikolitična tkiva posredno živijo od energije, ki nastane z oksidacijo prostih maščobnih kislin (PMK). − Druga tkiva in organi kot npr. miokard, maščevje, skorja ledvic, skeletna mišična vlakna kot tudi jetra, se v navadnih, aerobnih razmerah, pretežno oskrbujejo z energijo, ki nastaja pri oksidaciji PMK. Glukoza, ki mora biti ves čas v zadostni koncentraciji na razpolago možganom, večino časa sploh ne more prestopiti membran skeletnih mišičnih vlaken in adipocitov. To se zgodi le pod vplivom inzulina, ki sproži premik glukoznih transporterjev tipa GLUT4 na površino celic (glej poglavje Mehanizmi nastanka in zapletov sladkorne bolezni), pri mišičnih vlaknih pa se to zgodi tudi med telesno aktivnostjo, ko se GLUT4 premestijo na površino vlakna prek mehanizmov, ki jih sproži elektromehanična aktivnost skeletnih mišičnih vlaken. − Jetra imajo poseben položaj v urejanju presnove. Med vsemi tkivi premorejo hepatociti najširši spekter možnih presnovnih procesov. Njihov anatomski položaj med portalnim in sistemskim venskim obtokom jim omogoča, da si prvi "ogledajo" hranljive snovi, ki se absorbirajo iz črevesa, jih privzamejo, ustrezno presnovijo in razpošljejo naprej v obtok glede na potrebe organizma. Uravnavanje presnove zahteva tudi ustrezno koordinacijo presnovnih procesov med posameznimi tkivi. To vlogo opravljajo presnovni hormoni. Po modernejših spoznanjih se v to vpletajo tudi razne druge signalne molekule, kot so na primer razni citokini, različni ligandi t. i. jedrnih receptorjev, rastni dejavniki in še nekateri drugi. V tem poglavju opisujemo predvsem vlogo presnovnih hormonov, saj drugi dejavniki delovanje teh hormonov le modulirajo, obravnava njihovih učinkov pa bi presegla okvire tega poglavja. Na vsako spremembo ali dražljaj iz okolja, ki poseže v presnovne procese, naj gre za vnašanje hrane, stradanje, telesno delo ali za akutne oziroma kronične strese, odgovori organizem s primerno kombinacijo plazemskih koncentracij presnovnih hormonov in drugih dejavnikov, ki prilagodijo presnovne procese tem stanjem. Na sliki 1 so prikazane nekatere najpomembnejše presnovne poti v človeškem organizmu, v razpredelnici 1 pa so navedeni presnovni hormoni in njihovi učinki na te presnovne poti. Mehanizem hormonskega urejanja presnove temelji na značilnostih posameznih hormonov in njihovega delovanja, te značilnosti pa tudi določajo pomen in vlogo posameznega hormona pri tem urejanju. Med take značilnosti spadajo: dejavniki, ki sprožijo izločanje, dejavniki, ki zavirajo izločanje, vrsta tarčnih celic na katere hormon deluje, čas delovanja pa tudi čas med dražljajem za izločanje in učinkovanjem. Za presnovne hormone, ki so v največji meri odgovorni za uravnavanje na sliki 1 prikazanih procesov, so nekatere njihove značilnosti navedene v razpredelnici 1. Študentu svetujemo, da si na tem mestu vzame čas za podrobnejši pregled in premislek te razpredelnice; še posebej naj premisli, kako hormonsko delovanje, ki je opisano v razpredelnici 1, usmerja procese, prikazane na sliki 1. Pri tem mu bo v pomoč znanje, ki si ga je pridobil pri študiju biokemije. 1 Carl Ferdinand Cori (1896–1984) in Gerty Theresa Cori (1896–1957) sta leta 1947 prejela Nobelovo nagrado za fiziologijo ali medicino za svoje delo na področju presnove glikogena. Kot zanimivost povejmo, da je bil Carl F. Cori pravnuk Frana Viljema Lipiča (1799–1845), enega najpomembnejših ljubljanskih zdravnikov, avtorja knjige Bolezni Ljubljančanov (1828), ki je bil med drugim imenovan tudi za profesorja na prestižni Medicinski fakulteti v Padovi. 2 Slika 1. Shema nekaterih najpomembnejših presnovnih poti v človeškem organizmu. Za boljše razumevanje tematike, ki jo obravnavamo v tem poglavju, jih je smiselno razdeliti v tri skupine: 1.) katabolne poti, v katerih se aminokisline, monosaharidi in PMK razgrajujejo v smeri ogljikovega dioksida in vode. Glavni pomen teh poti je preskrba organizma z energijo v obliki ATP in toplote; 2.) anabolne poti, v katerih iz nizkomolekularnih nastajajo višjemolekularne snovi kot so glikogen, trigliceridi in beljakovine in 3.) glukoneogenezna pot, v kateri nastaja glukoza iz nesladkornih virov. Substrati glukoneogeneze so aminokisline (neposredno predvsem alanin), glicerol kot razgradni produkt trigliceridov in laktat kot del Corijevega ciklusa. Posamezne spojine se lahko presnavljajo ena v drugo. Tako lahko iz glukogenih aminokislin nastajajo monosaharidi in iz vseh teh glukoza, prav tako pa lahko z aminiranjem oziroma transaminiranjem ketokislin, ki so vmesni produkti presnove glukoze in drugih monosaharidov, nastanejo aminokisline. Deset aminokislin je esencialnih; teh na ta način ne moremo dobiti ali pa je njihova sinteza v organizmu nezadostna in jih je zato treba vnesti s hrano. To so: arginin, histidin, izolevcin, levcin, lizin, metionin, fenilalanin, treonin, triptofan in valin. Iz aminokislin in monosaharidov lahko nastajajo maščobe. Po drugi strani pa vidimo – in to je za čas preživetja v razmerah stradanja zelo pomembno – da ni preprostih načinov, po katerih bi lahko iz PMK nastajali ostali dve skupini osnovnih komponent. Če izvzamemo glicerol, ki predstavlja manjši del maščob, in PMK z lihim številom atomov C (ki pa predstavljajo le 5 % vseh PMK), torej ni mogoče, da bi v človeškem organizmu iz maščob nastajale pomembnejše množine glukoze. Acetil-CoA, ki nastaja v β-oksidaciji PMK s sodim številom atomov C, ima namreč 2 atoma C, kot vidimo na sliki, pa se prav toliko atomov C prek dveh molekul CO2 izgubi v ciklusu trikarboksilnih kislin (CTK) na poti do oksaloacetata, ki je del glukoneogenezne poti (glej tudi razpredelnico 2). 3 Razpredelnica 1. Pregled pomembnejših učinkov presnovnih hormonov: a: učinki inzulina in b: učinki njegovih antagonistov. V prvi koloni so poleg imena hormona podane tudi vrednosti razpolovnih časov v plazmi.↑k: zvišana koncentracija v plazmi; t: tonus; j: jetra; mi: skeletno mišičje; ma: maščevje; ↑akt.: zvečana aktivnost; inh.: inhibicija; rec.: receptor; AK: aminokisline; ATGL: triglicerid lipaza ATGL (adipose triglyceride lipase); KK: ketonske kisline; PMK: proste maščobne kisline; ACTH: kortikotropin (ali adrenokortikotropni hormon); GABA: γ–aminomaslena kislina; GHRH: somatoliberin (ali rastni hormon sproščevalni dejavnik); TSH: tirotropin; T4: tiroksin; T3: trijodtironin. O inkretinih in njihovi vlogi govorimo v poglavju Mehanizmi nastanka in zapletov sladkorne bolezni. izločanje hormon (t½) izločanje zavira pomembni učinki pomembni mehanizmi pospešuje a: inzulin ↑k. glukoze ↑t. simp. in antikatabolični: jetra inzulin (3–5 min) ↑k. AK ↑k. adrenalina ↓lipoliza (ma, j) inh. jetrne fosforilaze, ↑t. vagusa (prek α2 – rec.) ↓glikogenoliza (j, mi) ↓množine in akt. piruvat-karboksilaze, inkretini ↑k. somatostatina ↓glukoneogeneza (j) fosfoenolpiruvat-karboksikinaze, ↓ketogeneza (j) fruktoza-1,6-bisfosfataze,glukoza-6- ↓razgr. beljak. (mi) fosfataze, ↑akt. acetil-CoA-karboksilaze, anabolični: inh. karnitin-palmitoil-transferaznega ↑glikogeneza (j,mi) sistema, ↑sinteza PMK (ma, j) ↑akt. glukokinaze in glikogen-sintaze ↑sinteza glicerola (ma) maščevje ↑akt. lipoprotein-lipaze, ↓akt. hormonsko senzitivne lipaze, ↓ATGL, ↑vstop glukoze v adipocit skeletno mišično vlakno ↑vstop glukoze in ↑glikogenskih rezerv, ↑vstop AK, ↑sinteza beljakovin b: glukagon ↓k. glukoze ↑k. PMK in KK ↑glikogenoliza (j) ↑akt. jetrne fosforilaze prek cAMP antagonisti (3–6 min) ↑k. AK ↑k. somatostatina ↑glukoneogeneza (j) ↑delež plazemskega alanina, ki vstopi v inzulina ↑k. adrenalina ↑k. glukoze ↑ketogeneza (j) jetra (prek – β-rec.) ↑k. GABA iz – celic β adrenalin ↓k. glukoze ↓t. simpat. ↑glikogenoliza (mi, j) ↑akt. jetrne in mišične fosforilaze prek (~ 2 min) ↑t. simpat. ↑glukoneogeneza (j) cAMP, ↑lipoliza (ma) ↑akt. hormonsko senzitivne lipaze, ↑ATGL, ↓izločanje inzulina, ↑izločanje glukagona kortizol ↑k. ACTH ↑glukoneogeneza (j) ↓odzivnost skeletnih mišičnih vlaken in (60–90 min) ↑katabolizem adipocitov na inzulin, beljakovin (mi) ↑sinteza glukoneogeneznih encimov, ↓vstop glukoze (mi, ↑hiperglikemični odgovor na adrenalin ma) in glukagon, ↑lipolitični odgovor na adrenalin in rastni hormon rastni hormon ↑GHRH ↑k. somatostatina ↑lipoliza (ma) ↓odzivnost skeletnih mišičnih vlaken in (somatotropin) ↓k. glukoze ↓vstop glukoze (mi, adipocitov na inzulin (30–60 min) ↑k. AK ma) ščitnični ↑TSH ↑poraba kisika v tkivih splošno ↑hitrost oksidacijskih procesov, hormon; ↑bazalna presnova zato ↑potreba po energetskih virih, T4, T3 ↑absorpcija glukoze iz zato ↑število mitohondrijev in (T3 – 1 dan, GIT ↑katabolizem v organizmu T4 – 7 dni) ↑glikoliza, glukoneogeneza ↓zaloge lipidov 4 4 Popolno (enostavno) stradanje V tem podpoglavju obravnavamo homeostatske mehanizme, ki so ključni za preživetje človeškega organizma v razmerah, ko ni nobenega vnosa hrane, medtem ko je promet vode in elektrolitov normalen. Tak tip stradanja je sicer v praksi redek. Srečamo ga le pri prostovoljnem postu, gladovnih stavkah, pri prostovoljnem hujšanju ljudi z ekstremno debelostjo pod zdravniško kontrolo na klinikah, česar danes praktično ne izvajajo več. Ko govorimo o stradanju večjih populacij ljudi v nekaterih državah sveta, gre običajno za delno stradanje. Ti ljudje še vedno zaužijejo nekaj hrane, le da je ta po sestavi in količini nezadostna. Do hude podhranjenosti lahko pride pri osebah z anoreksijo nervozo, duševno motnjo, ki se kaže med drugim kaže z zelo zmanjšanim vnosom kaloričnih virov. Podhranjenost je pogosta tudi pri osebah, ki zaradi motenega delovanja prebavil ne morejo zaužiti dovolj hrane. Čeravno klasično popolno stradanje klinično ni pomembno, je spremljanje presnovnih sprememb, ki jih najdemo pri sicer zdravem človeku, ki popolnoma strada, najboljši način za spoznavanje mehanizmov, ki urejajo presnovne procese pri človeku. Prav s temi mehanizmi ima zdravnik opraviti pri vrsti patoloških stanj in to tudi pri takih, pri katerih ne gre za primarno motnjo presnove. Zdravnik se srečuje tudi z bolj neposrednimi okvarami teh mehanizmov, kot sta npr. sladkorna bolezen pa tudi z njo povezana debelost (glej poglavji Mehanizmi nastanka in zapletov sladkorne bolezni in Debelost). Ko gledamo na presnovne mehanizme s stališča evolucijskega načela prilagajanja na okolje, moramo upoštevati, da je bila ena od značilnosti okolja, na katerega se je skozi svoj razvoj prilagajal človek, tudi nestalen, občasen dostop do hrane. Take razmere so narekovale razvoj sistema, ki omogoča skladiščenje energijskih virov v obdobju, ko so ti v presežku, in uporabo teh skladišč v ostalih obdobjih. Ta fiziološki sistem, ki ga v medsebojnem prepletanju uravnavajo celično-presnovni, endokrini in živčni dejavniki, je dokaj učinkovit, saj omogoča človeku, da preživi okrog mesec dni in več, brez vsakega vnosa kaloričnih virov. Kot smo že omenili, je prednostna naloga tega sistema vzdrževanje koncentracije glukoze na ravni, ki omogoča normalno delovanje živčevja. Glukozna homeostaza se zato ureja ciklično, pri čemer se takoj, ko zunanji viri več ne zadoščajo za vzdrževanje normalne koncentracije glukoze, vključijo notranje rezerve, nabrane v obdobjih kaloričnih presežkov. Glede na značilnosti in prevladujoče mehanizme pri urejanju presnove, delimo čas od zadnjega obroka hrane dalje v fiziološko opredeljena obdobja: takoj po obroku govorimo o absorptivnem obdobju, ki po nekaj urah preide v postabsorptivno obdobje. Po približno 12 urah po obroku se prične kratkotrajno stradanje, po kakem tednu dni pa to preide v dolgotrajno stradanje. Nekateri avtorji govorijo o petih obdobjih, pri čemer obdobje dolgotrajnega stradanja glede procesov, ki uravnavajo glukostazo, delijo na začetno in polno razvito obdobje. Našteta obdobja imajo naslednje značilnosti: 4.1 Absorptivno obdobje Opredeljeno je kot obdobje, ko v organizmu prevladujejo učinki inzulina in traja nekaj ur po zaužitem obroku. Čeravno so razmere fiziološke, potekajo že v tem obdobju procesi, ki so bistveni za obrambo pred stradanjem. Iz razpredelnice 1 (a: inzulin) lahko razberemo, da je glavni pomen in skupni imenovalec teh procesov skladiščenje presežnih energijskih virov (tistih, ki presegajo trenutno "povpraševanje") v energijske zaloge, kar je eden od temeljnih mehanizmov obrambe pred stradanjem in hipoglikemijo. Zalogo energije, ki jo najdemo pri povprečnem (70-kilogramov težkem) moškem in njeno razporejenost kaže razpredelnica 2. Kot vidimo je razmerje oblik, v kakršnih energijo skladiščimo (okrog 90 % vseh kaloričnih zalog v obliki trigliceridov in samo okrog 1 % v obliki ogljikovih hidratov), bistveno drugačno od razmerja, v kakršnem energijske vire vnašamo (pribl. 60 % ogljikovi hidrati, pribl. 30 % maščobe, ostalo pa beljakovine). Organizem torej pretvarja zaužite ogljikove hidrate v maščobe. Gre za proces, v katerem se ogljikovi hidrati, ki se po obroku razgradijo v prebavnem traktu do di- in monosaharidov, najprej prek črevesne sluznice kot monosaharidi prenesejo v kri, nato pa po portalni veni pripotujejo do jeter. Ta "zajamejo" velik del tja prispele glukoze in drugih monosaharidov in jih v hepatocitih pod vplivom inzulina pretvarjajo v trigliceride. Proces poteka tako, da se del glukoze, v katero se po posebnih poteh lahko pretvorijo tudi drugi monosaharidi, usmeri v glikogenezo, ko pa so zaloge glikogena polne, se viški glukoze preusmerijo v glikolizo, torej v pretvorbo do piruvata. Acetil-CoA, ki v nadaljnji stopnji nastane iz piruvata, se v takih razmerah usmeri v sintezo maščobnih kislin, ki se nato zaestrijo z glicerolom (glej sliko 1 in razpredelnico 1). Tako nastali trigliceridi se nato iz jeter v obliki delcev VLDL s krvjo prenesejo do maščevja, kjer z delovanjem encima lipoprotein-lipaze poteka njihovo skladiščenje v adipocite. Fiziološki pomen te pretvorbe energijskih virov je v shranjevanju energije na način, ki omogoča, da se ob isti količini uskladiščenih kalorij čim manj poveča telesna masa, pri čemer imajo trigliceridi bistveno prednost pred glikogenom (v 1 g ogljikovih hidratov shranimo samo 4 do 5 kcal, v 1 g trigliceridov pa okrog 9 kcal). V evolucijskem smislu lahko v tem vidimo prilagoditev na okolje, kjer je za preživetje pomembna tudi gibljivost, ta pa je ob manjši obremenitvi skeletnomišičnega sistema z energijskimi zalogami boljša. 5 4.2 Postabsorptivno obdobje Opredeljeno je kot obdobje, ko je pomemben vir glukoze za preskrbo živčevja jetrna glikogenoliza. Delovanje inzulina, katerega fiziološki pomen je skladiščenje energijskih virov, vodi k zmanjševanju koncentracije glukoze v krvi in bi v načelu moralo pripeljati do hipoglikemije. Pri zdravem človeku se to ne zgodi, ker to preprečijo zelo učinkoviti hormonski in celični presnovni mehanizmi. Na hormonski ravni je pri tem pomembno že samo prenehanje izločanja inzulina, do česar pride zaradi zniževanja koncentracije glukoze v krvi. S tem prenehajo antikatabolni učinki inzulina, kar požene v tek procese jetrne glikogenolize, glukoneogeneze in lipolize, ki jih inzulin sicer zavira. Prehod iz absorptivnega obdobja v postabsorptivno je torej urejen zelo smotrno in elegantno. S padcem koncentracije glukoze je odpravljen glavni dražljaj za izločanje inzulina in ker ima ta zelo kratek razpolovni čas, pade s tem tudi njegova koncentracija v plazmi, s tem pa izzvenijo tudi njegovi učinki. Le pri stanjih, kjer grozi nevarnost večjih padcev koncentracije glukoze v krvi (npr. zaradi porabe glukoze v skeletnem mišičju med telesno aktivnostjo) in je zaradi tega nevarnost hipoglikemije večja, se pomembno zveča tudi koncentracija glukagona, adrenalina, rastnega hormona (somatotropina) in kortizola v plazmi. V postabsorptivnem obdobju k vzdrževanju normalne koncentracije glukoze v krvi prispevata glikogenoliza in glukoneogenza. Pomembno (posredno) vlogo ima pri tem tudi pospešena lipoliza, ki zagotovi energijo v obliki PMK večini organov v telesu in tako omogoča varčevanje z glukozo za potrebe živčevja (razpredelnica 1; glej tudi poglavje Hipoglikemija). 4.3 Kratkotrajno stradanje Opredeljeno je kot obdobje, ko je glavni vir energije oziroma glukoze za preskrbo živčevja jetrna glukoneogeneza. Postabsorptivno obdobje se v normalnih razmerah konča z novim obrokom hrane in torej z novim absorptivnim obdobjem. K temu pripomorejo tudi opozorilni mehanizmi kot je vzdraženje centra za lakoto prek znižanja koncentracije glukoze in signalov, ki jih prispevajo kontrakcije praznega želodca. Ti dražljaji skupaj s še drugimi mehanizmi na ravni centralnega živčevja (glej poglavje Debelost) vodijo k vnosu novega obroka hrane, kadar pa iz kakršnih koli razlogov do tega ne pride, se začne organizem boriti proti hipoglikemiji z vključevanjem novih mehanizmov. Proces jetrne glikogenolize lahko oskrbuje celice živčevja le kratek čas (približno 12 ur), saj so zaloge jetrnega glikogena sorazmerno majhne (razpredelnica 2). Kot vir glukoze začne zato čedalje bolj prevladovati edini alternativni vir za endogeno pridobivanje glukoze, to pa je glukoneogeneza, ki je opredeljena kot proces, v katerem iz treh nesladkornih virov: glicerola, aminokislin (predvsem iz alanina) in laktata nastaja glukoza (slika 1). Prav prevladovanje glukoneogeneze kot vira plazemske glukoze za potrebe živčevja je presnovna značilnost obdobja kratkotrajnega stradanja, s čimer je le-to tudi opredeljeno. V normalnih razmerah poteka glukoneogeneza predvsem v jetrih in v obdobju kratkotrajnega stradanja je njena hitrost dva do trikrat večja kot v postabsorptivnem obdobju. Kot primarni mehanizem, ki je odgovoren za povečanje te hitrosti, omenjajo zvečan delež plazemskega alanina, ki vstopi v jetra. Pospeši se tudi poraba trigliceridnih zalog, kar poveča količino glicerola, ki vstopi v proces glukoneogeneze. Po treh dneh stradanja se poveča tudi hitrost vstopa in porabe PMK v jetrih in to za dvakrat v primerjavi s postabsorptivnim obdobjem. Pri tem je treba zopet opozoriti, da iz maščobnih kislin v človeškem organizmu praktično ni mogoče sintetizirati glukoze in da gre njihova poraba v jetrih predvsem v smer razgradnje v ciklusu trikarboksilnih kislin in torej pridobivanja ATP ter v smer tvorbe ketonskih teles. Med ketonska telesa prištevamo tri spojine: primarno ketonsko telo je ketokislina acetoacetat, ki nastane s konjugacijo dveh molekul acetil-CoA, njegov hidroksi analog je β-hidroksibutirat, iz acetoacetata pa v pljučih nastaja kot tretje ketonsko telo aceton; ta nima kislinske skupine in zato ne pripomore h ketoacidozi, izloča pa se z izdihanim zrakom in s svojim značilnim vonjem opozarja na ketoacidozo. Razlog za nastajanje ketonskih teles v takih razmerah je med drugim tudi preusmeritev oksaloacetata v hepatocitih v glukoneogenezno pot, s tem pa acetil-CoA izgubi vezavno molekulo, prek katere vstopa v ciklus trikarboksilnih kislin na ravni tvorbe citrata (glej sliko 1). Obe ketonski kislini lahko ob dovolj visoki koncentraciji povzročita ketoacidozo, vendar se med stradanjem pri zdravem človeku to ne zgodi, ker se ketonski kislini deloma izločita prek urina, deloma pa prehajata iz krvi v periferna tkiva, kar skupaj uravnoteži njuno nastajanje. V tkivih se acetoacetat razgradi nazaj do acetil-CoA, ki nato z vstopom v ciklus trikarboksilnih kislin služi kot vir energije na enak način kot PMK. Tudi presnovne poti, ki jih najdemo v razmerah kratkotrajnega stradanja, so posledica odsotnosti učinkov inzulina, čemur se ob znižanju koncentracije glukoze pod spodnjo mejo normalnih vrednosti pridružijo še učinki njegovih antagonistov (glej poglavje Hipoglikemija). Glukoneogeneza ima kot vir glukoze večjo kapaciteto kot glikogenoliza, saj je njenih substratov, predvsem beljakovin v skeletnih mišicah, bistveno več. Ob omenjeni kombinaciji presnovnih hormonov se v obdobju kratkotrajnega stradanja izoblikuje dnevni promet presnovkov, kot ga kaže slika 2a (študentu priporočamo, da za vajo razloži ta promet s podatki iz razpredelnice 1). 6 Razpredelnica 2. Zaloga energije v človeškem organizmu. Prikazane so približne vrednosti za povprečno težkega odraslega moškega (70 kg). Pri ženskah je delež trigliceridov nekoliko večji. Za razliko od trigliceridov in glikogena, ki služita praktično le skladiščenju energije, opravljajo beljakovine (največ jih je v skeletnem mišičju) v organizmu vsaka svojo funkcijo in jih zato ne moremo smatrati kot neposredno skladišče. Ker pa človeški organizem lahko preživi izgubo beljakovin (in njihovih funkcij), ki ni večja od 50 % vseh beljakovin, lahko to polovico (okrog 3 kg suhe, brezvodne teže) prištejemo k zalogam energije. Kot je razvidno iz desne kolone, ki prikazuje razporejenost energije (% kcal) po posameznih skladiščih, je večina energije spravljena v maščevju v obliki trigliceridov, pri čemer ima 95 % maščobnih kislin, ki so zaestrene z glicerolom, sodo število ogljikovih atomov. kcal: kilokalorije. vir energije tkivo količina energijska vrednost (kcal) odstotek energijskih zalog maščobe maščevje 11–17 kg 100.000–150.000 ~ 90 % ~ 6 kg ~ 24.000 beljakovine skeletno mišičje (izguba ~ 3 kg še ~ 7–10 % (~ 12.000) združljiva z življenjem) jetra 0,07 kg ~ 280 ~ 0,2 % glikogen skeletno mišičje 0,20 kg ~ 800 ~ 0,7 % zunajcelična glukoza 0,02 kg ~ 80 < 0,1 % tekočina 7 Slika 2. Shematski prikaz dnevnega prometa presnovkov po (a): treh dneh in (b): petih do šestih tednih popolnega stradanja. Številke pomenijo dnevni promet v gramih. G: glukoza; GLI: glicerol; KK: ketonske kisline; L: laktat; PMK: proste maščobne kisline; TG: trigliceridi. Na levi so tkiva, od koder prihajajo energijski viri oziroma substrati zanje, na desni pa porabniki teh virov, kjer so v posameznih poljih od zgoraj navzdol prikazani možgani, glikolitična tkiva in tkiva, ki pridobivajo energijo v oksidacijskih procesih do ogljikovega dioksida in vode. 8 4.4 Dolgotrajno stradanje Račun pokaže, da bi ob ekonomičnem izkoriščanju vseh energijskih zalog v organizmu (razpredelnica 2) in ob povprečni porabi energije okoli 2000 kcal/dan (~ 1700 kcal za bazalno presnovo, ~ 300 kcal pa bi ob zmanjšanju telesne aktivnosti zadostovalo za ostale potrebe) povprečen moški lahko preživel brez vnosa hrane približno 50 do 80 dni. Pričakovali bi, da bo čas preživetja še daljši, saj pride z dolgotrajnim stradanjem do upočasnitve porabe energije na račun zmanjšanja bazalne presnove za okoli 20 %. Gre za pomemben prilagoditveni ukrep za katerega je zaslužna sprememba v presnovi tiroksina do njegovih monodejodiranih derivatov v tarčnih tkivih. V takih razmerah nastaja namreč manj aktivnega trijodtironina in več neaktivnega reverznega trijodtironina, kar upočasni hitrost oksidacijskih procesov v teh tkivih. Med stradanjem so izmerili 50-odstoten padec koncentracije aktivnega trijodtironina (glej poglavje Patofiziologija ščitnice). Ob upoštevanju razpoložljivih zalog energije in njihove zmanjšane porabe bi torej moral človeški organizem zdržati brez vsake hrane kake tri mesece, kar pa se ne ujema z razpoložljivimi podatki. Vir teh podatkov so sicer razne gladovne stavke s smrtnim izidom, ki so se dogajale v preteklosti. Ker gre za nekontrolirane razmere, so ti podatki precej neenotni, v povprečju pa vodijo k oceni, da lahko brez vsakega vnosa hrane, ob normalnem prometu vode in elektrolitov, povprečen moški preživi le okrog 40 dni 2. Razlago za očitno neekonomičnost pri izkoriščanju energijskih zalog najdemo v mehanizmih za vzdrževanje normalne koncentracije glukoze. Predvideni čas preživetja, ki ga izračunamo iz celotnih zalog energije, se namreč močno skrajša, če v računu upoštevamo dnevno izgubo telesnih beljakovin, ki so kot substrat za glukoneogenezo. Za zagotovitev okrog 140 g glukoze za potrebe možganov je treba samo na ravni skeletnih mišic na dan razgraditi 70 do 80 g beljakovin (glej sliko 2a), ob razgradnji beljakovin še v drugih tkivih pa je dnevna izguba beljakovin še večja. Hitra poraba beljakovin za potrebe glukoneogeneze pomeni, da je ob dnevnem prometu presnove, kakršno so ugotovili med kratkotrajnim stradanjem (slika 2a), čas preživetja pravzaprav omejen s količino razpoložljivih beljakovin in ne s količino trigliceridov, kjer imamo uskladiščene največ energije. Po nekaterih ocenah bi ob dnevnem prometu, kot so ga ugotovili v obdobju kratkotrajnega stradanja, čas preživetja ne presegal tri do štiri tedne. Zasluga za to, da je čas preživetja vendarle daljši, kot bi sklepali iz te ocene, gre prilagoditvam, ki se polno izrazijo v organizmu po kakem tednu popolnega stradanja in ki fiziološko opredeljujejo obdobje dolgotrajnega stradanja. Ob pregledu dnevnega prometa presnovkov v obdobju dolgotrajnega stradanja (slika 2b) opazimo, da se je – v primerjavi z obdobjem kratkotrajnega stradanja (slika 2a) – zelo zmanjšala količina iz jeter izločene glukoze: od 180 g na vsega 80 g. Kot vidimo na sliki 2b, pride do te spremembe zaradi upočasnjene glukoneogeneze. Razgradnja beljakovin, ki so njen najpomembnejši substrat, se je v mišicah zmanjšala od 75 g v času kratkotrajnega stradanja, na samo 20 g. Ugotovili so, da se pri tem zmanjša koncentracija plazemskega alanina, medtem ko frakcija alanina, ki vstopi iz plazme v jetra, ostane nespremenjena. Jetra izplavijo v tem obdobju le še 40 g glukoze na dan, kot glukoneogenezni organ pa se jim pridružijo ledvice s praktično enakim deležem izplavljene glukoze. Predlagano je bilo, da spodbuja glukoneogenezo v ledvicah ketonurija. Pomen tega mehanizma naj bi bil pufranje ketonskih kislin v seču z izločanjem amoniaka iz tubulnih celic, amoniak pa nastaja kot stranski produkt v procesu oksidativne deaminacije, v kateri nastajajo obenem z amoniakom tudi predhodniki glukoneogeneze. Zmanjšano nastajanje glukoze v jetrih omogoča zmanjšana poraba glukoze v živčevju. V celicah živčevja namreč v fazi dolgotrajnega stradanja pride do preklopa na drug energijski vir. Kot vidimo na sliki 2b, krije živčevje v tem obdobju okoli 50 % svojih energijskih potreb z oksidacijo ketonskih kislin to pa pomeni, da je posredno tudi to tkivo začelo kot vir energije uporabljati PMK, ki predstavljajo največji delež energetskih zalog (razpredelnica 2). Ta prilagoditev podaljša čas preživetja iz treh do štirih tednov, kot bi jih lahko preživeli ob ureditvi presnove kakršno srečamo med kratkotrajnim stradanjem (slika 2 a), na prej omenjenih povprečnih 40 dni. Mehanizem, ki pripelje do porabe ketonskih kislin v živčevju, naj bi bila njihova zvišana plazemska koncentracija in ne indukcija presnovnih poti za njihovo razgradnjo, saj so ugotovili, da so encimi, ki oksidirajo ketonske kisline v možganih, aktivni že v postabsorptivnem obdobju. Ugotovili so tudi, da plazemska koncentracija ketonskih kislin v času štiri- do pettedenskega stradanja postopoma narašča, čeprav doseže plazemska koncentracija PMK svoj vrh že po treh do desetih dneh popolnega stradanja. Ker je hitrost nastajanja ketonskih kislin odsev plazemske koncentracije PMK, lahko iz teh podatkov sklepamo, da obstajajo mehanizmi, ki omogočijo, da koncentracija ketonskih kislin v plazmi raste ob nespremenjeni ketogenezi, to pa je možno le, če se zmanjša poraba ketonskih kislin v perifernih tkivih in/ali se poveča njihova ledvična reabsorpcija, kar bi lahko prav tako predstavljalo del adaptacije v obdobju dolgotrajnega stradanja. V obdobju, ko pride do prehoda iz kratkotrajnega v dolgotrajno stradanje, niso opazili pomembnih sprememb v koncentracij presnovnih hormonov. To kaže, da so te spremembe uravnavane drugače kot prehod iz absorptivnega v postabsorptivno obdobje, za katerega je odgovoren padec koncentracije inzulina in, če grozi hipoglikemija, še dvig koncentracije njegovih antagonistov. Tudi z ugotovljenimi spremembami koncentracij drugih hormonov: prehoden dvig koncentracije rastnega hormona (somatotropina), blag padec koncentracije kortizola, blag dvig koncentracije noradrenalina ob nespremenjenem adrenalinu, ki so jih opazili med popolnim stradanjem, ni bilo mogoče pojasniti opisanih sprememb. Kaže, da v tem primeru ne gre za hormonsko regulacijo in da je prehod uravnavan na drugi ravni. Nemara je hiperketonemija sama signal, ki upočasni razgradnjo beljakovin v mišicah. To potrjujejo poskusi, v katerih so pri prostovoljcih, v obdobju dolgotrajnega stradanja, uspeli zmanjšati množino izločene sečnine z infuzijo β-hidroksibutirata. 2 Opisani pa so primeri oseb z ekstremno debelostjo, ki so brez kaloričnega vnosa preživele tudi več kot 100 dni. Znan je npr. primer bolnika A. B., ki je stradal 382 dni in pri tem shujšal z 207 kg na 82 kg. Med stradanjem, ki je potekalo pod zdravniškim nadzorom, je A. B. užival le vodo, elektrolite in vitamine. 9 4.5 Smrt zaradi popolnega stradanja Opisani glukostatični mehanizmi so tako učinkoviti, da človek, ki popolnoma strada, ne umre zaradi hipoglikemije, ampak že prej zaradi sekundarnih motenj, ki nastopijo zaradi obrambnih procesov proti hipoglikemiji. Pri tem gre predvsem za razgradnjo beljakovin, za katero smo ugotovili, da poteka z namenom zagotoviti dovolj substratov za glukoneogenezo. Navadno zaporedje dogodkov je pri tem naslednje: izguba beljakovin → oslabelost dihalnih mišic in obrambnih sistemov proti okužbam → atelektaza → pljučnica → smrt. Izguba beljakovin ni povsod enaka: ugotovili so, da med dolgotrajnim stradanjem izgubijo večji delež svoje teže mišice, vranica in tudi jetra, medtem ko ostane teža možganov in srca več ali manj ohranjena. 4.6 Zdravljenje podhranjenega bolnika in sindrom ponovnega hranjenja (refeeding sindrom) Pri bolniku, ki je hudo podhranjen, je potrebno uvesti normalno prehrano postopoma. Ob intenzivnem uvajanju prehrane, še zlasti, če gre za hitre intravenske infuzije glukoze, se namreč lahko razvije sindrom ponovnega hranjenja ("refeeding" sindrom), ki se lahko konča tudi smrtno. Glavni mehanizem nastanka tega sindroma je nenadno zvišanje koncentracije inzulina, ki pri podhranjenem bolniku spodbudi anabolne procese in povzroči izrazit premik fosfata in kalija iz zunajcelične v znotrajcelično tekočino in posledično hipofosfatemijo in hipokaliemijo. Ob tem sta pogosta tudi hipomagneziemija in pomanjkanje tiamina (in drugih vitaminov). Ob pomanjkanju tiamina se zaradi motenega vstopanja v glikolizi nastalega piruvata v Krebsov cikel lahko razvije tudi laktacidoza (presnova piruvata se preusmeri v laktat). Tiamin je namreč pomemben za delovanje piruvat dehidrogenaze. Opisane spremembe lahko vodijo v motnje srčnega ritma, krče, mišično šibkost in dihalno odpoved. 5 Podhranjenost ob kronični bolezni s prisotnostjo vnetja (kaheksija) Stradanje je treba ločiti od stanja kaheksije, ki sicer kaže videz izstradanosti, najdemo pa jo pri hudo bolnih. Za kaheksijo je značilno, da se razvije ob kronični bolezni in da jo spremlja vnetje, ki za enostavno stradanje ni značilno. V sodobni klinični literaturi se v povezavi s kaheksijo uporablja tudi izraz podhranjenost ob kronični bolezni s prisotnostjo vnetja. Kaheksijo lahko vidimo pri bolnikih z rakom, kroničnimi vnetnimi stanji, kronično srčno ali ledvično odpovedjo, revmatoidnim artritisom ali kronično obstruktivno pljučno boleznijo. Kaheksija je zapleten presnovni sindrom, za katerega je značilna izguba mase skeletnih mišic z ali brez izgube maščevja. Osnovna patofiziološka značilnost kaheksije sta negativna energijska in beljakovinska bilanca, h katerima različno prispevata nezadosten vnos hranil in presnovne spremembe, ki jih spremljajo znaki kroničnega vnetja. Medtem ko se pri stradanju večina telesne teže izgubi na račun maščevja in manjši delež na račun izgube skeletnega mišičja, je za kaheksijo značilna hkratna obsežna izguba skeletnega mišičja. Izgubo mase in funkcije skeletnih mišic imenujemo sarkopenija. Sarkopenija se lahko razvije tudi ob sorazmerno dobro ohranjeni masi maščevja oziroma celo pri debelosti (tj. sarkopenična debelost). Ugotavljanje sarkopenije je pomembno, ker neugodno vpliva na kvaliteto življenje in potek bolezni. Pri umrlem kahektičnem bolniku s pljučnim karcinomom, ki je izgubil 30 % svoje predbolezenske teže, so tako ugotovili 85-odstotno izgubo maščevja in približno enako (75-odstotno) zmanjšanje teže na račun mišičnih beljakovin. Za kaheksijo je značilno, da se telesna teža bolnika zmanjša tudi ob normalnem vnosu hrane, kar kaže na izrazito neuravnoteženost med anabolizmom in katabolizmom v korist slednjega. Kaheksijo pogosto spremlja anoreksija, ki pa sama zase ne pojasnjuje hudega padca telesne mase in nastanka sarkopenije. Kot smo videli, so pri stradanju zdrave osebe procesi, ki jih pretežno uravnavajo ustrezna razmerja koncentracij presnovnih hormonov, naravnani tako, da se normoglikemija, katere vzdrževanje je prednostna naloga presnovnih mehanizmov, ohranja ob razmeroma ekonomični izrabi kaloričnih zalog. Pri kaheksiji se v uravnavanje presnove močno vplete signaliziranje prek vnetnih citokinov. Tako najdemo, za razliko od stradanja, pri kaheksiji tudi zvišane koncentracije dejavnika tumorske nekroze (TNF-α), interlevkina-1, -6, -8 (IL-1, IL-6 in IL-8) in še nekaterih drugih dejavnikov (npr. C-reaktivnega proteina), ki so sicer značilni za vnetja in so jih v preteklosti povezovali predvsem s tem procesom (glej tudi poglavje Nespecifični obrambni odziv organizma na stres). Prav citokini imajo poleg lipolitičnega tudi izrazito proteolitično delovanje, kar pojasnjuje prej omenjene razlike med stradanjem in kaheksijo. Provnetni citokini naj bi bili odgovorni tudi za anoreksijo. Na ravni celičnega uravnavanja beljakovinske razgradnje so ugotovili, da je od treh sistemov, ki sodelujejo pri tej razgradnji, to so: sistem katepsinskih proteaz, od kalcija odvisen kalpainski proteolitični sistem in od ATP odvisen ubikvitin-proteasomski sistem, v stanju kaheksije najbolj pospešen slednji. Omeniti je potrebno še, da kaheksija ni edini razlog za nastanek sarkopenije. Ta se namreč lahko razvije tudi zaradi staranja, hormonskih sprememb, živčno-mišičnih bolezni itd. 6 Podhranjenost ob akutni bolezni ali poškodbi s prisotnostjo vnetja Podhranjenost se je tradicionalno delilo na marazem (gr. marainein pomeni propadati), ki nastane zaradi pomanjkanja kalorij in proteinov (navadno stradanje), in kvašiorkor (beljakovinsko stradanje), ki nastane zaradi pomanjkanja proteinov (esencialnih aminokislin) ob (relativno) normalnem vnosu kalorij. Marazem se lahko v vseh starostnih obdobjih, a je v praksi najbolj pogost pri manj kot leto dni starih otrocih v stradajoči populaciji. V populaciji, ki beljakovinsko strada, so prav tako najbolj prizadeti otroci, ker ti beljakovin ne potrebujejo le za normalno beljakovinsko premeno (ang. turnover), ampak tudi za rast in razvoj. Na to kaže tudi ime kvašiorkor, ki naj bi v afriškem jeziku Ga pomenil bolezen otroka otroka, ko pride drugi otrok. Torej bolezen, ki se pojavi, ko otrok preneha uživati beljakovinsko zadostno materino mleko in preide na prehrano odraslih, ki je v takih okoljih pretežno rastlinska in enolična. 10 Za hrano, ki jo prizadeti otroci uživajo, velja, da ima majhno "biološko vrednost". Po definiciji ima največjo biološko vrednost tista hrana, ki je je treba najmanj za preprečitev negativne dušikove bilance, pri čemer pa o biološki vrednosti ne odloča le sestava hrane, ampak tudi njena prebavljivost. Uživanje enolične rastlinske hrane privede do pomanjkanja esencialnih aminokislin, kar onemogoča normalno beljakovinsko sintezo. To se zgodi tudi, če gre za pomanjkanje ene same esencialne aminokisline, ker praktično ni beljakovine, v kateri ne bi sodelovalo vseh 20 aminokislin in torej tudi vse esencialne. V takih razmerah postanejo edini vir manjkajočih esencialnih aminokislin telesne beljakovine. Te se razgrajujejo v okviru svoje normalne premene in tako prispevajo svoje aminokisline v aminokislinski zbir (ang. pool). Ta vir esencialnih aminokislin je – upoštevaje še njihovo vstopanje v druge procese – premajhen, da bi lahko nadomestil pomanjkanje esencialnih aminokislin v prehrani, kar – iz že omenjenih razlogov – še posebej velja za otroke. Ker zaradi pomanjkanja posamezne ali več esencialnih aminokislin ostale aminokisline ne morejo vstopiti v beljakovinsko sintezo, predstavljajo ostale aminokisline v zbiru viške, ki se deaminirajo, dušik pa se kot sečnina izloči v seč in daje tisti presežek med vnesenim in izločenim dušikom, ki ga opišemo s pojmom "negativna dušikova bilanca". Pri bolniku s kvašiorkorjem bo pomanjkanje esencialnih aminokislin odsevalo tudi v razmerju plazemskih koncentracij neesencialnih in esencialnih aminokislin; to razmerje se lahko iz normalne vrednosti okrog 2:1 pomakne na 10:1. Klinično pride pri kvašiorkorju do motenj predvsem v tistih organih oziroma delih organizma, kjer je za normalno funkcijo bistvena živahna beljakovinska sinteza. Značilne za to bolezen so torej: upočasnjena rast, mišična atrofija, spremembe na koži, anemija, edemi (k njihovemu nastanku prispeva tudi pomanjkljiva sinteza albumina v jetrih) in patološke spremembe v jetrih, predvsem v smislu maščobne infiltracije zaradi motenj v prometu lipoproteinov. Nastajanje edemov je ena izmed glavnih kliničnih značilnosti, ki ločuje kvašiorkor od marazma, pri katerem edemi običajno ne nastanejo. Pomanjkljiv vnos beljakovin ob zadostnem vnosu kalorij je le poseben primer v spektru sprememb, ki jih najdemo med normalno prehranjenostjo (normalen vnos beljakovin in kalorij) in marazmom (nezadosten vnos beljakovin in kalorij). V razvitem svetu takšne primere srečamo zaradi napak pri prehranjevanju dojenčkov. Običajno je vzrok za to nepoučenost staršev, ki dojenčka prehranjujejo z neustreznimi nadomestki mleka, ki ne vsebujejo zadostnih koncentracij esencialnih aminokislin. Ker takšna prehrana vsebuje dovolj ogljikovih hidratov, dojenček sicer dobi ustrezno količino kalorij, vendar se zaradi pomanjkanja esencialnih aminokislin ob tem razvije kvašiorkor s klasično klinično sliko. Za kvašiorkor, ki se razvije v revnih okoljih, je bolj običajno, da v večji ali manjši meri poleg beljakovin primanjkuje tudi kalorij. Kaj določa, da se pri podhranjenem otroku razvije kvašiorkor ali marazem ni povsem jasno. Klasična razlaga poudarja individualne razlike (reaktivnost organizma) in relativno razmerje med pomanjkanjem esencialnih aminokislin in kalorij. Novejša spoznanja pa kažejo, da je za razvoj kvašiorkorja še posebej pomembno vnetje, ki za marazem ni značilno. Kvašiorkor se torej pokaže pri podhranjenem otroku ob akutnem zagonu vnetja (npr. ob okužbi), med katerim se zaradi delovanja vnetnih dejavnikov zmanjša sinteza albumina v jetrih in zveča prepustnost kapilar za albumin, kar znižuje njegovo plazemsko koncentracijo in vodi v nastanek edemov. Čeprav se izraz kvašiorkor v strokovni literaturi še vedno pogosto uporablja, je za opis takšnega stanja primernejši izraz podhranjenost ob akutni bolezni ali poškodbi s prisotnostjo vnetja. Delitev podhranjenosti na marazem in kvašiorkor, ki je poudarjala predvsem razliko v razmerju med vnesenimi kalorijami in beljakovinami, se torej opušča. Nadomestila jo je delitev, ki upošteva prisotnost vnetja oziroma bolezni (gl. podpoglavje o oblikah podhranjenosti) Kvašiorkorju podobno stanje se pojavlja tudi pri odraslih. Gre na primer za bolnike, ki so v akutnem stresnem stanju zaradi obsežne poškodbe ali sepse, in se v bolnišnici zdravijo na oddelkih za intenzivno terapijo. Zaradi stresnega odziva, ki vključuje sproščanje stresnih hormonov in citokinov, se pospešita bazalna presnova in razgradnjo mišičnih in drugih beljakovin. V takšnih razmerah ima bolnik povečane potrebe po energiji in beljakovinah. Nezadosten vnos esencialnih aminokislin (npr. če bolnik prejema le infuzije glukoze), ki ga lahko spremlja tudi nezadosten vnos energije (kalorij), skupaj s stresom povzročenimi spremembami v delovanju presnove (stresna presnova), privede do kvašiorkorju podobnega stanja, ki se pokaže z edemi, izpadanjem las, slabim celjenjem ran in okužbami; v laboratorijskih izvidih je značilno znižanje koncentracije albumina, transferina in odsotnost kožnih reakcij pri testiranju z alergeni (kar kaže na oslabelost imunskega sistema). Za nastanek klinične slike lahko zadoščata že dva tedna prehrane, ki vključuje samo glukozo. Če se pri bolniku razvije kvašiorkorju podobno stanje, to poslabšuje potek osnovne bolezni. Za preprečevanje in zdravljenje tega stanja je potrebna intenzivna prehranska podpora, ki vključuje tudi nadomeščanje esencialnih aminokislin. 7 Izpitne teme Primerjaj organizacijo presnove v absorptivnem z organizacijo presnove v postabsorptivnem obdobju. Kaj je značilno za obdobje kratkotrajnega stradanja? Kaj je značilno za obdobje dolgotrajnega stradanja? Mehanizmi, ki so odgovorni za organizacijo presnove med dolgotrajnim stradanjem. Kaj je običajni vzrok smrti pri popolnem stradanju in kakšni so mehanizmi, ki v organizmu privedejo do tega stanja? Opiši značilnosti kaheksije. Kako je opredeljeno beljakovinsko stradanje in kakšne so motnje, ki jih najdemo pri tej obliki stradanja? 8 Viri Božič T, Rotovnik Kozjek N. Sindrom ponovnega hranjenja. V: Vajd R, Gričar M, ur. Urgentna medicina – izbrana poglavja, 2017: 191–3. Cahill GF. Starvation in man. New England J Med 1970; 282: 668–75. 11 Cederholm T, Barazzoni R, Austin P, Ballmer P, Biolo G, Bischoff SC, Compher C, Correia I, Higashiguchi T, Holst M, Jensen GL, Malone A, Muscaritoli M, Nyulasi I, Pirlich M, Rothenberg E, Schindler K, Schneider SM, de van der Schueren MA, Sieber C, Valentini L, Yu JC, Van Gossum A, Singer P. ESPEN guidelines on definitions and terminology of clinical nutrition. Clin Nutr 2017; 36(1): 49–64. Chaney SG. Principles of nutrition I: macronutrients. In: Devlin TM, ed. Textbook of biochemistry – with clinical correlations. 6th ed. New York: Wiley- Liss, 2006: 1071–89. Davis SN. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacology of the endocrine pancreas. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill, 2006; 1613–45. Heimburger DC. Malnutrition and Nutritional Assessment. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison's Online. Featuring the complete contents of Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th ed. Mc Graw-Hill, 2008. Febbraio MA and Pedersen BK. Contraction-induced myokine production and release: is skeletal muscle an endocrine organ? Exerc Sport Sci Rev 2005; 33: 114–9. Felig P, Havel RJ, Smith LH Jr. Metabolism. In: Smith LH Jr, Thier SO, eds. Pathophysiology – the biological principles of disease. Philadelphia: Saunders, 1985; 321–439. Funk JL. Disorders of the endocrine pancreas. In: McPhee SJ, Ganong WF, eds. Pathophysiology of disease, an introduction to clinical medicine. 5th ed. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006; 513–42. Grubič Z. Presnova v človeškem organizmu in stradanje. Med Razgl 1980; 19: 303–14. Grubič Z. Fiziološke osnove presnovnih procesov pri človeku. V: Mlinarič A, Kristl J, ur. Prehranska dopolnila – zdravila ali hrana. Fakulteta za farmacijo, 2002; 24–38. Grubič Z. Patofiziologija maščobnega tkiva. V: Pfeifer M, Rotovnik-Kozjek N, ur. Debelost 2006: 10–4. Harris RA, Crabb DW. Metabolic interrelationships. In: Devlin TM, ed. Textbook of biochemistry – with clinical correlations. 6th ed. New York: Wiley- Liss, 2006: 849–90. Heimburger DC. Malnutrition and Nutritional Assessment. In: Kasper DL, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison’s online (featuring the complete contents of Harrison’s Principles of Internal Medicine), 19th ed., 2015. Mrevlje F, ur. Bolezni presnove. V: Košnik M, Mrevlje F, Štajer D, Koželj M, Černelč P, ur. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta, 2011; 769–849. Mrevlje Ž, Pokorn D, Prehrana. V: Košnik M, Mrevlje F, Štajer D, Koželj M, Černelč P, ur. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta, 2011; 725–68. Ryden M, Arner P. Fat loss in cachexia – is there a role for adipocyte lipolysis? Clin Nutr 2007; 26(1): 1–6. Sobotka L, ur. Basics in clinical nutrition. 4th ed., Prague: Galen, 2011. 12