TEMA 5: COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (PDF)

TEMA-5.pdf VeteComplu Microbiología e Inmunología 2º Grado en Veterinaria Facultad de Veterinaria Universidad Complutense de Madrid Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la trans...

TEMA-5.pdf VeteComplu Microbiología e Inmunología 2º Grado en Veterinaria Facultad de Veterinaria Universidad Complutense de Madrid Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  TEMA 5. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Introducción El complejo mayor de histocompatibilidad es un conjunto de genes que codifican moléculas indispensables para el reconocimiento de antígenos por parte de los linfocitos T y, por tanto, el comienzo de la respuesta inmune. Entre las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad son importantes: Moléculas de clase I (CMH I). Son péptidos procesados de forma endógena (víricos o tumorales) que se presentan a linfocitos Tc (CD8+). Se localizan en casi todas las células nucleadas del organismo. Moléculas de clase II (CMH II). Son péptidos procesados de forma exógena (bacteriano, otros) que se presentan a linfocitos Th (CD4+). Cabe destacar que las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad son muy polimórficas y tienen diferencias entre individuos. El sistema inmune nos protege de los cuatro tipos de patógenos: Bacterias extracelulares, parásitos y hongos. Bacterias intracelulares y parásitos. Virus. Siempre tienen que ser intracelulares porque necesitan una célula para replicarse. Nemátodos parásitos. Son extracelulares. CMH I y CMH II son glicoproteínas que se expresan en la membrana de las células. Las CMH I están en caso todas las células nucleadas, mientras que las CMH II solo en las células presentadoras de antígenos, es decir, en linfocitos B, macrófagos y células dendríticas. Los genes para estas glicoproteínas se encuentran en distintos genes dependiendo de la especie. El complejo mayor de histocompatibilidad cambia de nomenclatura dependiendo de la especie: HLA en humanos, BoLA en bóvidos, SLA en suidos, DLA en perro y CMH en ratones. Hay una tercera clase (CMH III), que es un grupo mixto de proteínas incluyendo componentes de complemento y proteínas relacionadas. Son importantes las aportaciones de Doherty y Zikernagel por el reconocimiento dual o restricción mediada por el CMH, recibiendo el premio Nobel en 1996. Extrajeron células citolíticas, que son las que lisan, y se vio que las células de un ratón podían lisar las de su misma condición genética pero no de otra. Así es como se descubrió el rechazo a los trasplantes. Son genes poligénicos, hay varios genes CMH de clase I y II que codifican distintas moléculas, y son polimórficos, hay una alta variabilidad en los genes de CMH. Funciones de moléculas CMH I y CMH II Permitir la discriminación entre lo propio y lo extraño. Presentación y reconocimiento de antígenos por linfocitos T, sobre todo la CMH II. Por ejemplo, para lisar el antígeno. 15 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10800207 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  Son imprescindibles para el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa, que es la contraria a la innata. Se determina la capacidad de la respuesta inmunitaria del individuo frente a diversos patógenos (ve qué epítopos pueden ser reconocidos) y procesos tumorales, las CMH II se unen a los epítopos. Determina la intensidad de la respuesta inmune. Determina la susceptibilidad a determinadas enfermedades. Moléculas del CMH I Son moléculas que se insertan en una membrana. Tiene dos cadenas con unión no covalente y se encuentran en casi todas las células nucleadas. Son reconocidas por linfocitos T CD8+. La cadena pesada (α) es una glicoproteína muy polimórfica con tres dominios externos (α1- α3). α1 y α2 tienen zonas hipervariables, mientras que el α3 está muy conservado (es reconocido por CD8). La cadena ligera (microglobulina β2) es necesaria su asociación con α3 para la expresión de CMH I en membrana. Los dominios α1 y α2 se pliegan formando un surco abierto de unión al antígeno entre los aminoácidos 7 y 11. Las paredes del surco son variables y determinan el antígeno que se une. Moléculas del CMH II Son similares a los de la clase I y solo están presentes en las células presentadoras de antígenos. Son reconocidos por los linfocitos T CD4+ y tiene dos cadenas (heterodímero) unidas por fuerzas no covalentes: α. Dos dominios externos (α1 y α2). β. Dos dominios externos (β1 y β2). Los dominios distales α1 y β1 forman un surco de unión al péptido antígeno (péptidos de 10 a 20 residuos). Las paredes del surco son zonas variables que determinan el tipo de antígeno, mientras que el suelo está formado por una lámina beta. Presentación de antígenos Las moléculas del CMH pueden presentar tanto antígenos exógenos como propios, pero siempre las proteínas son procesadas en péptidos, que se unen a las moléculas del CMH de forma no covalente. La presentación y el ensamblaje del péptido antígeno por CMH I o CMH II va a depender de la ruta por la que el antígeno penetra en la célula. Hay dos vías la exógena y la endógena, es decir, pueden presentar tanto antígenos exógenos como propios. Las células presentadoras de antígeno poseen células de clase I y II y tienen un mecanismo para evitar la unión de antígenos a ambas clases de moléculas. Puede tener una ruta endógena o exógena, dependiendo de dónde se encuentra en antígeno (dentro o fuera). 16 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10800207 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  Ruta endógena 1. La proteína antigénica se fragmenta en proteosoma y los péptidos viajan al Retículo Endoplásmico Rugoso asociados a proteínas TAP. 2. La cadena α del CMH se asocia en el Retículo Endoplásmico Rugoso con la proteína calnexina. 3. Luego, la microglobulina β2 se una a la cadena α (desplazando a la calnexina). 4. El péptido se une a la clase I del CMH y adquiere la configuración definitiva. 5. Por último, el CMH I unido al antígeno péptido, abandona el Retículo Endoplásmico Rugoso en forma de vesículas para ir a la superficie celular, donde son expuestos para el reconocimiento por los linfocitos T CD8+. Ruta exógena Esta ruta es importante para que se destruya el antígeno por los linfocitos T. 1. Se capta el antígeno por endocitosis o fagocitosis. 2. Se produce la fragmentación del antígeno en péptidos (endosomas). 3. La cadena α y β del CMH II se asocian en el Retículo Endoplásmico Rugoso con la proteína invariante. 4. Se fusiona el CMH II en el endolisosoma y se produce la digestión de la proteína I (CLIP). 5. Se sustituye el CLIP por el péptido antigénico y los linfocitos T colaboradores (helper) se unen al antígeno. Por tanto, cuando la molécula de clase II se encuentra unida al antígeno, es lo que se denomina presentación y permite que el linfocito se una a estos. La unión del complejo antigénico con el CMH no es tan específica como la de antígeno- anticuerpo. Una molécula de CMH puede unir selectivamente varios péptidos, que tienen similitud estructural. Las CMH I y CMH II tienen un polimorfismo extremo, es decir, que la zona polimórfica de las moléculas del CMH se encuentra en el surco de unión al péptido antigénico y hay una ventaja heterocigótica (reciben del padre y de la madre). La especificidad de la unión la proporciona el TCR (receptor de linfocito T), que reconoce tanto al péptido como a la molécula de CMH. Polimorfismo Cada persona puede expresar distintos tipos de moléculas de clase I en cada célula, ya que contienen cadenas derivadas de los alelos de los genes HLA-A, HLA-B y HLA-C, heredados de la madre y el padre. Esto tiene relación con la resistencia a las enfermedades infecciosas. CMH y supervivencia Se ha investigado sobre las relaciones entre CMH I y receptores olfatorios de feromonas y se ha descubierto que hay una disminución del polimorfismo del CMH en especies no sociales. Como es hereditario, si tu CMH es fuerte evolucionarás más rápidamente. En mamíferos, ciertas enfermedades se asocian con determinados alelos de los CMH, ya que cuando el CMH no funciona bien produce estados de enfermedad. 17 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10800207 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.