Immunology Lecture Notes PDF

‫جلسه اول‬ ‫ایمونولوژی‬ ‫رفیعی‬ ‫گروه ‪ :10‬صائمه نعیم آبادی‪ ،‬وطن دوست‪ ،‬نادری‪ ،‬صادقیان‪ ،‬احمدی‬ ‫سیستم ایمنی‬...

‫جلسه اول‬ ‫ایمونولوژی‬ ‫رفیعی‬ ‫گروه ‪ :10‬صائمه نعیم آبادی‪ ،‬وطن دوست‪ ،‬نادری‪ ،‬صادقیان‪ ،‬احمدی‬ ‫سیستم ایمنی‬ ‫‪)۱‬ایمنی ذاتی‬ ‫‪)۲‬ایمنی اکتسابی‪:‬‬ ‫در ایمنی اکتسابی ما دوگروه از سلول ها را داشتیم ‪:‬‬ ‫‪)۱‬لنفوسیت های ‪: T‬مسئول ایمنی سلولی‬ ‫‪)۲‬لنفوسیت های ‪ :B‬مسئول ایمنی همورال‬ ‫سلول های ‪ T‬چه آنتی ژن هایی را مورد شناسایی قرار می دهد؟ آنتی ژن هر ماده ای چه میکروبی و چه غیرمیکروبی‬ ‫که توسط اجزای سیستم ایمنی اکتسابی بطور اختصاصی مورد شناسایی قرار بگیرد‪.‬‬ ‫لنفوسیت های ‪ B‬انواع مختلفی از آنتی ژن ها را در شکل آزاد و طبیعی خودش شناسایی می کنند‪.‬‬ ‫اما لنفوسیت های ‪ T‬اکثرا فقط آنتی ژن های پروتئینی را می شناسند‪ ،‬آن هم نه پروتئین های آزاد بلکه پروتئین هایی‬ ‫که توسط سلول های عرضه کننده آنتی ژن (‪ )APC‬برداشته شوند‪ ،‬پردازش شوند‪ ،‬با مولکول های ‪MHC class1‬‬ ‫همراه شوند و به سلول های ‪ T‬عرضه شوند‪.‬‬ ‫سلول های ‪ T‬از چه مسیری و چگونه می توانند آنتی ژن را شناسایی کنند؟‬ ‫میخواهیم درباره رسپتور سلول ‪ T‬صحبت کنیم که به آن ‪ T cells receptor=TCR‬می گوییم‪.‬‬ ‫پس در سطح سلول های ‪ T‬ما ‪TCR‬داریم ‪.‬‬ ‫هر ‪ TCR‬از دو زنجیره آلفا و بتا تشکیل شده‪.‬‬ ‫سلول های ‪ T‬را ما به دو دسته ‪:‬‬ ‫‪)۱‬سلول های ‪ T‬آلفا و بتا (درسطحشان ‪ TCR‬دارند که‬ ‫از دو زنجیره آلفا و بتا ساخته شده)‬ ‫‪)۲‬سلول های ‪ T‬گاما و دلتا )درسطحشان ‪ TCR‬دارند‬ ‫که از دو زنجیره گاما و دلتا ساخته شده)‬ ‫تقسیم بندی می کنیم‪.‬‬ ‫که گروه اول خود به دو گروه زیر تقسیم میشود‪:‬‬ ‫‪)۱‬سلول های ‪ T CD4+‬همان ‪T helper‬‬ ‫‪)۲‬سلول های ‪ T CD8+‬همان ‪T cytotoxic‬‬ ‫‪1‬‬  ‫جلسه اول‬ ‫ایمونولوژی‬ ‫رفیعی‬ ‫‪ ‬هر ‪ TCR‬که وظیفه شناسایی مجموعه پپتید‪ MHC-‬را دارد از دو زنجیره آلفا و بتا ساخته شده‪.‬‬ ‫‪ ‬انتهای آمین شان درقسمت خارج سلول قرار میگیرد و یک انتهای کربوکسیل داخل سلول ‪T‬‬ ‫هرکدام از زنجیره های آلفا و بتا در انتهای آمین شان یک قسمت متغییر دارند که با ‪V‬آلفا و ‪ V ß‬نشان داده می شوند‬ ‫و دومین های ثابت ‪C‬آلفا و ‪C ß‬‬ ‫یک قسمت لوال‪ ،‬اسیدهای آمینه سیستئین وجود دارد که باعث می شود بین زنجیره آلفا و ‪ ß‬یک پیوند دی سولفیدی‬ ‫وجود داشته باشد و یک دنباله کوتاه سیتوپالسمی ‪.‬‬ ‫قسمت های متغیر زنجیره آلفا و قسمت های متغیر زنجیره ‪ ß‬سطحی را درست میکنندکه بتوانند مجموعه پپتید‪-‬‬ ‫‪MHC‬را مورد شناسایی قرار بدهند‪.‬‬ ‫پس سلول ‪ T‬ازطریق ‪TCR‬مجموعه پپتید‪ MHC-‬را مورد شناسایی قرار میدهد‪.‬‬ ‫اگر بخواهیم با آنتی بادی مقایسه کنیم این شبیه کدام قسمت از آنتی بادی است؟ هر مولکول آنتی بادی از دو زنجیره‬ ‫سنگین و دو زنجیره سبک درست شده بود‪.‬‬ ‫دنباله سیتوپالسمی ‪ TCR‬کوتاه است و نمی تواند وظیفه انتقال پیام را برعهده بگیرد؛ یکسری پروتئین های دیگری‬ ‫باید به ‪ TCR‬کمک بکنند تا پیامی که حاصل شناسایی آنتی ژن است به داخل سلول منتقل شود و سلول درنهایت‬ ‫فعال بشود‪.‬دنباله سیتوپالسم بلندی دارند‪.‬‬ ‫پروتئین های ‪ :CD3‬از‪ ۳‬زنجیره با نام های اپسیلون و گاما و دلتا که در هر کمپلکس ‪ CD3‬ما ‪۲‬تا اپسیلون و ‪ ۱‬گاما و‬ ‫‪۱‬دلتا داریم پس عمال ما ‪ ۴‬تا زنجیره ‪ CD3‬داریم ‪.‬و زتا از طریق پیوندهای دی سولفیدی در کنارهم قرار گرفته اند ‪.‬‬ ‫‪TCR‬آنتی ژن را می شناسد اما وظیفه انتقال پیام برعهده ‪ CD3‬و زتا خواهد بود ‪.‬‬ ‫‪2‬‬  ‫جلسه اول‬ ‫ایمونولوژی‬ ‫رفیعی‬ ‫دردنباله سیتوپالسمی ‪ CD3‬و زتا ما یکسری موتیف های خاص را داریم که آیتم (‪ )ITAM‬نامیده می شوند‪.‬‬ ‫آیتم یکسری موتیف های تکرار شونده اند که اسید آمینه تیروزین دارند؛ برای اینکه سلول ‪ T‬فعال شود و پیام به سلول‬ ‫منتقل شود باید این تیروزین ها فسفریله شوند به همین دلیل به آیتم ها ‪ ،‬موتیف های فعال کننده بر پایه تیروزین‬ ‫میگوییم‪.‬‬ ‫یعنی وقتی که ‪ TCR‬مجموعه پپتید‪ MHC -‬را شناخت حاال ‪ CD3‬و زتا که در دنباله سیتوپالسمی شان موتیف های‬ ‫آیتم را دارند تیروزین هایشان فسفریله می شود‪ ،‬یکسری پروتئین های دیگر به این مجموعه اضافه می شود و بعد مسیر‬ ‫انتقال پیام به سمت جلو پیش خواهد رفت‪.‬‬ ‫هرکدام از زنجیره های ‪ CD3‬دردنباله سیتوپالسمی شان ‪ ۱‬موتیف آیتم دارند‪.‬‬ ‫ولی زنجیره های زتا در دنباله سیتوپالسمی شان ‪،‬هرکدام ‪ ۳‬موتیف آیتم دارند‪.‬‬ ‫بنابراین در یک کمپلکس ‪ TCR‬ما در مجموع چند موتیف آیتم داریم؟‪ ۱۰‬آیتم‬ ‫ما یکسری رسپتورها در سیستم ایمنی داریم که بجای موتیف آیتم موتیف آیتیم(موتیف های مهار کننده برپایه تیروزین)‬ ‫)‪ (ITIM‬دارند که وقتی تیروزین فسفریله می شود فسفاتاز ها فعال می شوند و پیام مهار کننده را به سلول ‪ T‬میفرستند‪.‬‬ ‫ما برای هومئوستاز درکنار رسپتورهای فعال کننده‪ ،‬به رسپتورهای مهار کننده هم نیاز داریم‪.‬‬ ‫سلولهای ‪ T‬به دو دسته تقسیم میشوند‪CD4+ :‬و‪CD8+‬‬ ‫منظور از‪CD4+‬سلول های‪ T helper‬هستند که در سطح خود این پروتئین ‪ CD4+‬را دارند‬ ‫‪ ‬هر مولکول ‪ CD4‬از چهار دومین خارج سلولی تشکیل شده است که به مولکول های‪MHC‬کالس ‪۲‬متصل می‬ ‫شود‪.‬‬ ‫‪ ‬سلولهای عرضه کننده آنتی ژن در سطح خودشان مولکول های‪MHC‬کالس‪۱‬و کالس‪۲‬را دارند و وقتی پپتیدی‬ ‫که قرار است ارائه شود به ‪MHC‬کالس دو متصل شود میتواند سلول های ‪T CD4 +‬را فعال کند و وقتی که‬ ‫به ‪MHC‬کالس یک متصل شود میتواند سلول های ‪ T CD8+‬فعال کند‪.‬‬ ‫‪ TCR ‬مجموعه پپتید‪ MHC-‬را شناسایی میکند و از طریق ‪ CD3‬و زتا پیام را به داخل سلول منتقل میکند‬ ‫و ‪CD3+‬و‪ CD4+‬در اینجا در نقش گیرنده کمکی عمل میکنند‪.‬‬ ‫‪ CD8‬از دو زنجیره آلفا و بتا ساخته شده است‬ ‫ﺗﻮﺟﻪ‪ 3 :‬ﺻﻔﺤﻪ ﺑﻌﺪ از ﺟﺰوه ‪ 99‬ﺑﺮاى ﺗﮑﻤﯿﻞ ﻣﻄﻠﺐ ﻗﺮار داده ﺷﺪه‪،‬‬ ‫ﺑﻌﺪ از اون اداﻣﻪ ﺟﺰوه ‪ 00‬رو ﺑﺨﻮﻧﯿﺪ‬ ‫‪3‬‬  ‫جلسه دوم‪-‬استاد رفیعی‬ ‫ایمونولوژی‬ ‫‪8‬‬ ‫یکی از کارهای دیگری که لنفوسیت های ‪ T‬سایتوتوکسیک انجام می دهند تولید سایتوکاین است که عالوه بر سایتوکاین‬ ‫اینترفرون گاما‪ ،‬سایتوکاینی اینترلوکین ‪ 17‬که در جلسه قبل بیان شد توسط سلول های ‪T CD8+‬تولید می شود یعنی‬ ‫سلول های ‪ T CD8+‬اجرایی هم میتوانند اینترفرون گاما تولید کنند که مقدار آن بسیار بیشتر است و هم در شرایطی می‬ ‫توانند اینترلوکین ‪ 17‬تولید کنند که مربوط به سلولهای ‪ T helper 17‬بود اینترفرون گامایی که تولید می شود مهمترین‬ ‫عملی که انجام می دهد فعال کردن ماکروفاژ هاست‪،‬ماکروفاژهایی که با اینترفرون گاما تولید شوند ماکروفاژ های ‪M1‬‬ ‫هستند که می توانند با قدرت زیادی آنتی ژنها را از بین ببرند و ضمن اینکه می توانند باعث التهاب و موارد دیگر شوند‬ ‫اینترفرون گاما میتواند موجب مهار نسخه برداری ویروس هم بشود ‪ ،‬یعنی مهار کننده ویروس هم هست و از طرف دیگر بیان‬ ‫مولکول های ‪ MHC‬کالس یک و همه ی عواملی که در پردازش آنتی ژن در مسیر سیتو پالسمی دخیل هستند را می تواند‬ ‫افزایش بدهد و به این ترتیب به افزایش بیان آنتی ژن ها همراه با مولکول های ‪MHC‬کالس یک کمک می کند ‪.‬‬ ‫پس اینترفرون گاما هم فعال کننده ماکروفاژ هاست ‪ ،‬به صورت مستقیم می تواند موجب مهار ویروس شود وقتی که بر سطح‬ ‫سلول هدف متصل بشود و پیام بفرستد ‪ ،‬از طرف دیگر باعث می شود که این سلول ها افزایش بیان مولکول های‬ ‫‪MHC‬کالس های یک را داشته باشند ‪ ،‬وقتی که افزایش بیان وجود داشته باشد مسلما لنفوسیت های ‪T‬سایتو توکسیک‬ ‫بیشتری هم می توانند این ها رو شناسایی بکنند و آن ها را از بین ببرند ‪.‬‬ ‫دو سایتو کاین توسط لنفوسیت های سایتو توکسیک تولید می شود ‪ ،‬یکی اینترفرون گاما که سایتو کاین مشخصه سلول‬ ‫های ‪ T helper1‬بود که این خیلی هم عجیب نیست به این دلیل که سلول های ‪ TCD8+‬هم فاکتور های نسخه برداری در‬ ‫آنها فعال می شود که در سلول های ‪T helper1‬هم فعال می شود و دیگری اینتر لوکین ‪17‬‬ ‫اینترفرون گاما سبب فعال شدن ماکروفاژ ها از مسیر کالسیک می شود ‪ ،‬یعنی باعث می شود ماکروفاژ ها به شکل کالسیک‬ ‫فعال بشوند‪.‬ماکروفاژهای ‪ M1‬از عوامل مختلف می توانستند کمک بگیرند و باعث از بین بردن پاتوژن هایی شوند که بلعیدند‬ ‫و همچنین با قدرت بیشتر میتوانستند سایتوکاین های التهابی تولید بکنند‪.‬‬ ‫اینترفرون ها کال کارهای ضد ویروسی انجام می دهند ‪ ،‬اما مهمترین اینترفرون هایی که کارهای ضد ویروسی انجام می دهند‬ ‫‪ ،‬اینترفرون تیپ یک هستند ‪ ،‬یعنی اینترفرون آلفا و بتا ‪،‬و اینترفرون گاما هم تا حدودی خاصیت ضد ویروسی دارد و می‬ ‫تواند موجب مهار ویروس به صورت مستقیم شود ‪.‬‬ ‫اینترفرون گاما می تواند موجب افزایش بیان مولکول های ‪MHC‬کالس یک شود یا افزایش بیان پروتئین هایی که در مسیر‬ ‫پردازش آنتی ژن های سیتوپالسمی دخیل هستند ‪.‬‬ ‫اینترفرون گاما موجب افزایش بیان مولکول های ‪MHC‬کالس دو هم می شود ‪ ،‬وقتی روی سلول های بیان کننده یا‬ ‫‪MHC‬کالس دو تاثیر می گذاشت ‪.‬یعنی ماکروفاژ ها ‪ ،‬لنفوسیت های ‪ B‬و‪DC‬ها در آنجا می توانست سبب افزایش بیان‬ ‫مولکول های ‪MHC‬کالس دو هم شود ‪.‬‬ ‫و االن بیان شد که میتواند سبب افزایش بیان مولکول های ‪MHC‬کالس یک هم بشود و از این طریق هم کمک بکند تا‬ ‫لنفوسیت های سایتوتوکسیک ‪T‬با قدرت بیشتری بتوانند آنتی ژن را شناسایی کنند ‪.‬‬ ‫‪bums‬‬  ‫جلسه دوم‪-‬استاد رفیعی‬ ‫ایمونولوژی‬ ‫‪9‬‬ ‫* در مورد اینکه سلول های ‪ CD8+‬حاال بعد از اینکه فعال شدن و تمایز پیدا کردن چه کارهایی می توانند در دفاع میزبان‬ ‫انجام بدهند ‪ ،‬ما یکسری ویروس هایی داریم که اینها سایتوپاتیک هستند یعنی بعد از اینکه وارد سلول میزبان شدند ‪ ،‬تکثیر‬ ‫پیدا می کنند و سلول را از بین می برند‪ ،‬ولی یکسری ویروس ها به صورت غیر سایتوپاتیک هستند و به حالت نهفته درمی‬ ‫آیند ‪ ،‬یعنی می توانیم بگوییم به طور بالقوه اثرشان کم تر است‪.‬مشکلی که وجود دارد این است که لنفوسیت های ‪T‬‬ ‫سایتوتوکسیک نمی توانند ویروس هایی را که سایتوپاتیک هستند از ویروس هایی که غیرسایتوپاتیک هستند تمایز بدهند‪.‬‬ ‫وقتی که ویروس وارد سلول شود و آنتی ژن های آن عرضه شود توسط ‪ MHC‬مولکول های کالس ‪ ، 1‬لنفوسیت های ‪T‬‬ ‫سایتوتوکسیک می توانند سلول را از بین ببرند‪.‬اینجاست که گاهی اوقات آسیب هایی که ایجاد میشود بیشتر مربوط به‬ ‫لنفوسیت ‪ T‬سایتوتوکسیک است تا خود ویروس ‪ ،‬چون اگر خود ویروس می بود اتفاقا سلول را از بین نمی برد‪.‬ولی حاال چون‬ ‫توسط لنفوسیت ‪ T‬سایتوتوکسیک شناسایی شده سلول از بین می رود ‪.‬‬ ‫در بعضی بیماری ها مثل بیماری های هپاتیت ‪ B‬و ‪ C‬همچین اتفاقی رخ میدهد لنفوسیت ‪ T‬سایتوتوکسیک ‪ ،‬سلول های‬ ‫آلوده رو از بین می برند و این در دراز مدت موجب ایجاد سایتوکاین هایی میشود ‪ ،‬التهاب هایی ایجاد میشود که می تواند‬ ‫موجب آسیب های کبدی شود ‪.‬بنابراین آسیبی که ایجاد می شود بیشتر مربوط به لنفوسیت ‪ T‬سایتوتوکسیک هست تا خود‬ ‫ویروس‪.‬‬ ‫* باز در این عفونت های ویروسی که بحالت مزمن در میاد سلول های ‪ T‬سایتوتوکسیک فعال می شوند ولی در اثر برخورد‬ ‫مداوم با آنتی ژن ها حالت فرسودگی یا خستگی پیدا می کنند ‪.‬سلول های ‪ T‬سایتوتوکسیکی که فرسوده شدند دیگر‬ ‫یکسری کار ها را نمی توانند انجام دهند ‪ :‬سایتوکاین اینترفرون گاما را دیگر نمی توانند تولید بکنند یا به مقدار بسیار کم‬ ‫تولید می کنند و تکثیر آنها کاهش پیدا می کند ‪.‬فاکتور‬ ‫های نسخه برداری را دارند ولی از لحاظ عملکردی‬ ‫غیرفعال هستند و یکسری رسپتور های مهار کننده را‬ ‫هم در سطح خودشان بیان می کنند مثل ‪ CTLA4‬و‬ ‫‪ PD-1‬که شما در جلسه فعال شدن سلول های ‪ T‬با این‬ ‫رسپتور های مهاری آشنا شدید‪.‬‬ ‫همه اینها باعث می شود که لنفوسیت ‪T‬‬ ‫سایتوتوکسیک وجود داشته باشد ولی نتواند ویروس را از‬ ‫بین ببرد که به این حالت‪ ،‬فرسودگی سلول های ‪T‬‬ ‫گفته می شود‪.‬‬ ‫قسمت اول تصویر شرایطی را نشان می دهد که‬ ‫لنفوسیت ‪ T‬سایتوتوکسیک باعث می شود سلول آلوده به‬ ‫ویروس دچار آپوپتوز شود و از بین برود اما قسمت دوم‬ ‫تصویر یک سلول فرسوده را نشان می دهد که علی رغم‬ ‫اینکه آنتی ژن را شناسایی می کند‪ ،‬اما به دلیل لیگاند های مهاری که در سطح آن وجود دارد و یک سری مشکالت‬ ‫دیگر‪،‬نمی تواند سلول آلوده به ویروس را از بین ببرد و این باعث می شود که عفونت مزمن شود‪.‬‬ ‫‪bums‬‬  ‫جلسه دوم‪-‬استاد رفیعی‬ ‫ایمونولوژی‬ ‫‪10‬‬ ‫‪ ‬سلول های ‪ T‬گاما و دلتا‬ ‫تا اینجا هرچه که در مورد سلولهای ‪ T‬صحبت کردیم در مورد آلفا و بتا بود‪.‬‬ ‫‪ TCR‬یعنی ‪ T Cell receptor‬که از دو زنجیره آلفا و بتا تشکیل شده و تا اینجا همه ‪T‬هایی که توضیح دادیم ‪ TCR‬آلفا و‬ ‫بتا را در سطح خود داشتند‪.‬این ‪ TCR‬ها محدود‬ ‫به مولکول های ‪ MHC‬هستند یعنی حتما آنتی‬ ‫ژن هایی را که عرضه شده باشند‪ ،‬توسط مولکول‬ ‫های ‪ MHC‬شناسایی می کنند‪.‬‬ ‫‪ TCR‬مجموعه شناسایی انتی ژنی را برعهده دارد‬ ‫ولی دنباله سیتوپالسمی‪ TCR‬کوتاه است ونمیتواند‬ ‫بعد از شناسایی آنتی ژن ‪،‬انتقال پیام را به داخل‬ ‫سلول انجام بدهد‪.‬‬ ‫انتقال پیام توسط یکسری مولکول های دیگه بنام‬ ‫‪ CD3‬و زتا انجام میشود که در کنار ‪TCR‬قرار میگیرند و پیام را در داخل سلول انتقال میدهند‪.‬‬ ‫‪ ‬مقایسه سلول های ‪ T‬آلفا و بتا با گاما و دلتا‬ ‫← ‪ TCR‬سلول های ‪ T‬گاما و دلتا دارای زنجیره های گاما و دلتا است ولی در آلفا و بتا دارای زنجیره های آلفا وبتا است‬ ‫← گاما و بتا تعداد بسیار کمی دارند‬ ‫← گاما و دلتا محدود به ‪ MHC‬نیستند و می توانند آنتی ژن های دیگری را شناسایی کنند‬ ‫← هم ‪TCR‬های الفا و دلتا و هم ‪TCR‬گاما و دلتا برای انتقال پیام وابسته و ‪CD3‬و زتا هستند‬ ‫‪ ‬یک تعدادی سلول های‪ T‬گاما و دلتا یا میتوانند یکسری مولکولهای فسفریله کوچکی را شناسایی کنند که توسط مولکول‬ ‫های شبه ‪ MHC‬کالس یک عرضه میشود که به صورت غیر کالسیک است‪.‬پس ‪MHC‬کالس ‪ 1‬که ما میشناسیم نیست و‬ ‫مشابه آن است‪.‬‬ ‫‪ ‬نتیجه فعال شدنشان ‪-‬هرچند که خیلی مشخص نیست‪ ← -‬هم ترشح سایتوکاین و هم اینکه می توانند سلول های آلوده‬ ‫را از بین ببرند‪.‬‬ ‫‪bums‬‬  ‫جلسه اول‬ ‫ایمونولوژی‬ ‫رفیعی‬ ‫چرا به ‪CD8+‬و‪CD4+‬گیرنده کمکی میگویند؟‬ ‫‪TCR‬مجموعه پپتید‪ MHC-‬را شناسایی میکند و ‪ CD8‬و ‪ CD4‬هم قسمتی از همان ‪ MHC‬را میشناسند که عمال‬ ‫لیگاندهایشان یکسان اند به همین دلیل به آنها گیرنده کمکی گفته میشود‪.‬‬ ‫در سطح سیتوپالسمی ‪ CD4‬و ‪ CD8‬به طور دائم آنزیم تیروزین کیناز وجود دارد به نام ‪LCK‬‬ ‫چون در دنباله سیتوپالسمی ‪CD4‬و ‪ CD8‬آنزیم تیروزین کیناز وجود دارد وقتی اینها به آنتی ژن ‪ MHC‬متصل‬ ‫میشوند نزدیک هم قرار میگیرند و وقتی بهم نزدیک شدند ‪ LCK‬که در دنباله سیتوپالسمی وجود دارد میتواند تیروزین‬ ‫های موتیف‪ ITAM‬را فسفریله کند و مسیر انتقال پیام شروع شود‪.‬‬ ‫سلول های حرفه ای عرضه کننده آنتی ژن‪:‬‬ ‫‪ DC )۱‬ها (دندرتیک سل ها)‬ ‫‪ )۲‬لنفوسیت های‪B‬‬ ‫‪ )۳‬ماکروفاژ ها‬ ‫‪ ‬این سه سلول مولکول های ‪ MHC‬کالس دو را در سطح خود عرضه میکنند‪.‬‬ ‫‪ ‬همه سلول های هسته دار بدن ‪MHC‬کالس یک در سطح خود عرضه میکنند‪.‬‬ ‫در نتیجه سه سلول باال هم ‪ MHC‬کالس دو دارند و هم ‪ MHC‬کالس یک و بقیه سلول های بدن فقط ‪MHC‬‬ ‫کالس یک را دارند‬ ‫از بین این سه سلول فقط ‪ DC‬ها میتوانند موجب فعال شدن سلول های ‪ T‬بکر بشوند(وقتی سلول ‪ T‬آنتی ژنی را‬ ‫نشناخته است) بعد از اینکه سلول ‪ T‬فعال شد میتواند آنتی ژن هایی را که توسط ماکروفاژ ها و لنفوسیت های ‪ B‬هم‬ ‫که عرضه شده مورد شناسایی قرار بدهد‬ ‫‪4‬‬  ‫جلسه اول‬ ‫ایمونولوژی‬ ‫رفیعی‬ ‫سلول های ‪T‬در تیموس تولید میشوند و بعد ازآن خارج و وارد جریان خون میشوند(سلول های ‪T‬بکر‪/‬سلول هایی که‬ ‫هنوز با آنتی ژن برخورد نکردند ) در مدتی که زنده هستند اگر آنتی ژنی را بشناسند فعال میشوند و به سلول اجرایی‬ ‫تمایز می یابند اما اگر نتوانند شناسایی کنند از بین میروند‪.‬‬ ‫تعداد سلول های ‪ T‬بکری که اختصاصی یک آنتی ژن باشد خیلی زیاد نیست‪.‬برای همین باید در داخل بدن مکانهایی‬ ‫وجود داشته باشد که شانس برخورد سلول های ‪ T‬با ‪ DC‬ها را افزایش بدهد و سلول های ‪ T‬فعال بشوند‪.‬‬ ‫سلول های‪T‬یک باز گردش لنفوسیتی طبیعی دارند یعنی به طور طبیعی وارد گره لنفی و طحال میشوند‪ ،‬درآنجا جستجو‬ ‫میکنند که آیا میتوانند آنتی ژن اختصاصی خود را بشناسند یا نه اگر توانستند فعال میشوند وگرنه به جریان لنف یا‬ ‫خون برمیگردند‪.‬‬ ‫به طور متوسط هر سلول ‪ T‬روزانه از یک گره لنفی عبور میکند‪.‬وارد گره لنفی که شد یکسری حرکات کوچک آمیبوار‬ ‫از خود نشان میدهد‪.‬این جستجو و توقف در گره لنفی ‪ ۲۴‬ساعت طول میکشد‪.‬اگر شناخت‪ ،‬به توقف خود ادامه میدهد‬ ‫و اگر نشاخت گره لنفاوی را ترک میکند‪.‬‬ ‫‪ DC‬ها هم به صورت استراتژیک در جاهایی قرار گرفتند که آنتی ژن ها وارد بدن میشوند‪.‬وقتی آنتی ژن وارد بدن شد‬ ‫‪ DC‬آنتی ژن را برمیدارد‪ ،‬زوائد خود را جمع میکند و به سمت گره لنفاوی حرکت میکند‪.‬اگر در داخل گره لنفاوی‬ ‫لنفوسیت ‪ T‬اختصاصی وجود داشته باشد مجموعه ‪-MHC‬پپتید را شناسایی میکند و فعال میشود‪.‬‬ ‫فعال شدن سلول های ‪T‬‬ ‫‪ )۱‬شناسایی آنتی ژن‬ ‫‪ )۲‬برهم کنش کمک تحریکی ها‬ ‫نکته‪ :‬در مورد فعال شدن و تکثیر‪ ،‬تعداد سایتو کاین ها زیاد نیست اما در مرحله تمایز تعداد سایتو کاین ها نیز زیاد‬ ‫میشود‪.‬‬ ‫اولین پیام فعال شدن برای‬ ‫سلول ‪ T‬همان شناسایی‬ ‫آنتی ژن است یعنی سلول‬ ‫‪ T‬بتواند از طریق ‪TCR‬‬ ‫آنتی ژن را بشناسد و از‬ ‫طریق ‪ CD3‬و زتا پیام را به‬ ‫داخل سلول بفرستد‪..‬‬ ‫برای فعال شدن در کنار‬ ‫پیام اول حتما نیازمند پیام‬ ‫های کمک تحریکی ها هم‬ ‫‪5‬‬  ‫جلسه اول‬ ‫ایمونولوژی‬ ‫رفیعی‬ ‫هستیم اگر سلول ‪ T‬پیام دوم را نگیرد نه تنها فعال نمیشود بلکه دچار آنرژی(بی پاسخی عملکردی) یا آپوپتوز می شود‪.‬‬ ‫در نتیجه پیام دوم برای فعالسازی ضروری است‪.‬‬ ‫ماهیت پیام دوم‬ ‫این پیام مربوط به کمک تحریکی هاست و مهم ترین کمک تحریکی در سلول های ‪T‬پروتئین ‪ CD28‬است که به‪B7-‬‬ ‫‪ 1&2‬متصل میشود‪.‬‬ ‫‪ CD28‬از دو زنجیره پلی پپتیدی ساخته شده است و با ‪B7-1‬و ‪ B7-2‬که در سطح ‪ APC‬یعنی سلول عرضه کننده‬ ‫آنتی ژن قرار دارد بر هم کنش میدهند‪.‬‬ ‫‪ B7-1, 2‬در سطح ‪ APC‬ها قرار دارد‪.‬برهمکنش ‪ CD28‬و ‪ B7-1,2‬پیام دوم را به سلولهای ‪ T‬می فرستد و آنها‬ ‫را فعال میکند‪.‬‬ ‫جمع بندی ‪ :‬تا اینجا در سطح ‪ DC‬یک دسته پپتید‪ MHC-‬داریم که آنتی ژن را عرضه می کنند‪.‬گروه دیگر ‪B7-‬‬ ‫‪ 1,2‬و از طرف دیگر روی ‪ T cell‬ها ‪ TCR‬داریم که پپتید‪ MHC-‬را دریافت میکند و همچنین دارای ‪ CD28‬است‪.‬‬ ‫حال می خواهیم ببینیم برآیند پیام اول و دوم در سلول‪ T‬چیست‪:‬‬ ‫‪ )۱‬باعث بیان پروتئین های ضد آپوپتوز در سلول‪T‬میشود‪.‬‬ ‫‪ )۲‬تولید سایتوکاینی به نام اینترلوکین‪ )IL-2(۲-‬و هم بیان زنجیره آلفای رسپتور آن که این موجب تکثیر سلول‬ ‫‪ T‬میشود‪.‬‬ ‫‪ )۳‬از طرفی پیام اول و دوم در تمایز به سلول های اجرایی هم نقش دارد که فعالً به آن کاری نداریم‪.‬‬ ‫سلول ‪ T‬فعال شده ابتدا در خود پروتئین های ضدآپوپتوز مثل ‪ BCL-2‬ایجاد میکند و مانع از آپوپتوز سلول میشود و‬ ‫از طرفی اینترلوکین‪ ۲-‬و زنجیره آلفای رسپتور آن را میسازد که در نتیجه اینترلوکین ‪ ۲-‬به گیرنده متصل شده و پیامی‬ ‫را به سلول می فرستد که باعث تکثیر سلول ‪ T‬میشود‪.‬‬ ‫مرحله بعد از تکثیر میشود مرحله ی تمایز که در جلسه بعد به آنها اشاره می کنیم که در آن سلول اجرایی ایجاد میشود‬ ‫اما االن وقتی پیام اول و دوم را گرفت و تکثیر شد اولین اتفاقی که میافتد تغییر در بیان بعضی از مولکول هاست که‬ ‫همه اینها به نفع فعال شدن و بعد از آن تمایز خواهد بود‪.‬‬ ‫اول درباره ‪ CD69‬صحبت می کنیم‪:‬‬ ‫ما یک لیپید جاذب شیمیایی داریم به نام اسفنگوزین یک فسفات(‪ )S1P‬که باعث فراخوانی سلول ها می شود‪ S1P.‬در‬ ‫داخل خون و لنف به مقدار زیادی وجود دارد ولی در بافت ها به علت وجود آنزیم تجزیه کننده آن کم است‪.‬سلول های‬ ‫‪ T‬در سطح خود برای ‪ S1P‬دارای گیرنده هستند که به آن اسفنگوزین یک فسفات رسپتور یک (‪ )S1PR1‬میگویند‪.‬‬ ‫تا وقتی که سلول ‪ T‬در داخل خون و لنف است چون مقدار‪ S1P‬زیاد است این سلول رسپتور را به داخل سلول میبرد‬ ‫پس بیان رسپتور آن کم است حال اگر این ‪ T‬بکر وارد گره لنفاوی شود عمالً در محیط بافتی با ‪ S1P‬کم قرار میگیرد‪،‬‬ ‫در فاصله ‪ ۲۴‬ساعتی که ‪ T cell‬آنجاست و به دنبال آنتی ژن میگردد متوجه میشود که در محیطی است که‪ S1P‬کمی‬ ‫‪6‬‬  ‫جلسه اول‬ ‫ایمونولوژی‬ ‫رفیعی‬ ‫دارد پس دوباره رسپتور خود را به سطح سلول می آورد با این کار میتواند از گره خارج شده و دوباره وارد لنف شود که‬ ‫‪ S1P‬در آن زیاد است (زیرا لیپید جاذب ماده ای است که سلول هایی را که رسپتور اش را داشته باشند به سمت خود‬ ‫میکشد‪).‬‬ ‫اما اگر سلول‪ T‬بکر وارد بافت شود و آنجا آنتی ژن را در سطح‪ DC‬بشناسد یعنی پیام اول را هم بگیرد و پیام دوم را‬ ‫نیز دریافت کند دیگر این سلول نباید بیرون برود یعنی باید دو تا سه روز آنجا باقی مانده و مراحل تکثیر و تمایز را طی‬ ‫کرده و اجرایی شده و سپس خارج شود‪.‬برای اینکه این اتفاق رخ دهد سلول ‪ T‬یک پروتئین به اسم ‪ CD69‬می سازد‬ ‫که به ‪ S1PR1‬متصل می شود و اجازه نمی دهد که به سطح سلول بیاید و در نتیجه ‪ T cell‬نمیتواند به جریان‪S1P‬‬ ‫پاسخ دهد و در گره لنفاوی باقی می ماند تا مراحل بعدی را بگذراند بعد از آنکه تمایز تمام شد ‪ CD69‬بیانش کاهش‬ ‫پیدا میکند و دوباره ‪ S1PR1‬به روی سطح سلول برمیگردد و در نتیجه ‪ T cell‬می تواند از گره لنفاوی خارج شود‪.‬‬ ‫سلول ‪T‬ای که پیام اول و دوم را دریافت کرد‪،‬زنده می ماند و تکثیر میشود و موارد زیر را بیان میکند‪:‬‬ ‫‪CD69)۱‬‬ ‫‪ CD40)۲‬لیگاند‬ ‫‪CTLA4)۳‬‬ ‫در شکل باال سلول ‪ T‬را با رنگ قرمز مشاهده میکنید که وقتی فعال شده ‪ CD40‬لیگاند را در سطح خود بیان میکند‪،‬‬ ‫از طرفی ‪ DC‬هم در سطح خود ‪ CD40‬دارد که برهم کنش ‪ CD40‬لیگاند و ‪ CD40‬ای که در سطح )‪APC(DC‬‬ ‫وجود دارد به ‪ DC‬پیام می فرستد‪.‬‬ ‫‪7‬‬  ‫جلسه اول‬ ‫ایمونولوژی‬ ‫رفیعی‬ ‫نتیجه این فرایند به دو اتفاق می انجامد‪:‬‬ ‫‪)۱‬افزایش مولکولهای کمک تحریکی (‪ B7‬یک و دو)‬ ‫‪)۲‬تولید سایتوکاین در سلول ‪ DC‬که در تمایز اثر می گذارد که این سایتوکاین‪ ،‬اینترلوکین ‪ ۲‬است که باید به رسپتورش‬ ‫وصل شود‪.‬‬ ‫سلولهای ‪T‬بکر در سطح خود اینترلوکین ‪ ۲‬ای را دارند که از دو زنجیره گاما و بتا درست شده است‪.‬‬ ‫تا وقتی که فقط بتا و گاما داشته باشد اینترلوکین ‪ ۲‬نمیتواند به طور کامل به رسپتور متصل شود اما پیام فعال شدن‬ ‫که به رسپتور برسد‪ ،‬باعث میشود سلول‪ T‬زنجیره آلفا(‪ )CD25‬را بسازد که همانطور که در شکل می بینید زنجیره‬ ‫آلفا کنار بتا و گاما قرار میگیرد و تبدیل میشود به رسپتوری با میل پیوندی باال به اینترلوکین ‪ ۲‬و به آن وصل میشود‪.‬‬ ‫یعنی سلول ‪T‬ای که فعال شده هم اینترلوکین ‪ ۲‬می سازد و هم زنجیره آلفا را‪.‬پس عمال اینترلوکین ‪ ۲‬روی سلول‬ ‫سازنده اش اثر میگذارد و پیامهایی را می فرستد که باعث افزایش پروتئین های ضد آپوپتوز (‪ )BCN2‬و تکثیر میشود‪.‬‬ ‫بیان ‪:CTLA4‬‬ ‫این نیز از همان خانواده ‪ CD28‬است و به همان ‪ B7‬یک و ‪ B7‬دو وصل میشود اما تفاوتش در این است که جزو‬ ‫رسپتور های مهارکننده است زیرا سلول ‪T‬ای که فعال شده بعد یک مدت باید مهار شود و تمایز یابد پس از این مراحل‬ ‫سلول ‪ T‬ای که اختصاصی آنتی ژن بود‪،‬بعد از دریافت پیامهای اول و دوم و مولکولهایی که بیان کرد‪،‬تکثیر پیدا میکند‬ ‫و حاال برای یک آنتی ژن تعداد زیادی سلول ‪ T‬را خواهیم داشت‪.‬‬ ‫‪8‬‬ ‫جلسه اول‬ ‫ایمونولوژی‬ ‫رفیعی‬ ‫‪9‬‬