Valdoxan® - Produto PDF

Eduardo O Duque-Estrada MD, MSc MBA  Valdoxan® é uma inovação1,2 1. A agomelatina é: I. Agonista dos receptores melatonérgicos MT1 e MT2 II. Antagonista dos receptores serotoninérgicos 5-HT2C 2. A agomelatina induz: ✓ Aumento de dopamina e noradrena...

Eduardo O Duque-Estrada MD, MSc MBA  Valdoxan® é uma inovação1,2 1. A agomelatina é: I. Agonista dos receptores melatonérgicos MT1 e MT2 II. Antagonista dos receptores serotoninérgicos 5-HT2C 2. A agomelatina induz: ✓ Aumento de dopamina e noradrenalina no córtex frontal sem alterar níveis de serotonina ✓ Ressincronização dos ritmos circadianos 1. J. Sadek, Clinician’s Guide to Psychopharmacology. © Springer Nature Switzerland, AG 2021 pp 37-38 doi: 10.1007/978-3-030-60766-1_2 2. Stahl SM. CNS Spectrums (2014), 19, 207-212.  Valdoxan® é Agomelatina1 1. Agomelatina é análogo estrutural da melatonina e foi desenvolvida pela empresa europeia Servier Laboratories Ltd (Neuilly-sur-Seine, França). 2. Aprovada em 2009 na União Europeia (EU) e comercializada sob marca Valdoxan® ou Thymanax® 3. Agomelatina pertence a classe farmacológica única. Ao contrário de outros antidepressivos disponíveis, a agomelatina é um agonista da melatonina dos receptores MT1 e MT2 e antagonista serotoninérgico por ação em 5HT2c. 4. Ação da agomelatina: Efeito melatonérgico que ressincroniza ritmos circadianos Bloqueia a inibição GABA que resulta na liberação de norepinefrina e dopamina com efeito antidepressivo no CPF 1. Sansone RA, Sansone LA. Agomelatine: a novel antidepressant. Innov Clin Neurosci. 2011 Nov;8(11):10-4.  Valdoxan® - indicação e Posologia INDICAÇÃO 1. Transtorno Depressivo Maior em adultos (TDM) 2. Transtorno de Ansiedade Generalizada em adultos (TAG) DOSE EFETIVA 25mg / dia (1 cp ao deitar) Na 2a semana se não houver melhora sintomatica titular para 50mg (2cps/dia juntos) ao deitar. IMPORTANTE 1. Tratamento por pelo menos 6 meses 2. NÃO demanda retirada gradual = não induz Síndrome de Descontinuação  Valdoxan® - FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO E BIODISPONIBILIDADE A agomelatina é rápida e bem absorvida por via oral (≥ 80%) O pico plasmático é de 1-2 horas após a administração oral A biodisponibilidade absoluta é < 5% pós VO com variabilidade interindividual considerável A biodisponibilidade é mais elevada nas mulheres do que nos homens A biodisponibilidade aumenta associada a contraceptivos orais e reduzida pelo fumo A alimentação normal (ou gordurosa) não modifica a biodisponibilidade ou a taxa de absorção  Valdoxan® - FARMACOCINÉTICA BIOTRANSFORMAÇÃO Por VO é rapidamente metabolizada principalmente por via hepática CYP1A2; As isoenzimas CYP2C9 e CYP2C19 também estão envolvidas mas com baixa contribuição. Os principais metabólitos não são ativos (agomelatina hidroxilada e desmetilada) ELIMINAÇÃO A eliminação é rápida. Meia-vida plasmática entre 1 e 2 horas. Clearance total é elevado (cerca 1100 mL/min) A excreção é principalmente urinária (80%) sob a forma de metabólitos. A excreção urinária de compostos inalterados é desprezível. A cinética não é modificada após administração repetida  Valdoxan® - ADVERTÊNCIAS IDOSOS / DISFUNÇÃO RENAL Sem necessidade de ajuste de dose para idosos ou disfunção renal CONTRA-INDICAÇÕES 1. Hipersensibilidade à substância ativa ou excipientes 2. Insuficiência hepática (ex. cirrose, dça hepática ativa) ou transaminases séricas acima 3x limite superior ao normal 3. Uso concomitante de inibidores potentes da CYP1A2: fluvoxamina, ciprofloxacino SUPORTE CIENTÍFICO PARA USO CLÍNICO  Valdoxan® é uma inovação pelo Modo de ação (MoA) ÚNICO e SINÉRGICO 1-5 Diferentemente dos outros antidepressivos (Tricíclicos, iMAOs, iSRSs, iRSNs), VALDOXAN® NÃO tem afinidade significativa para 1. “Bomba” e recaptação das monoaminas (serotonina, dopamina, noradrenalina) 2. Receptores adrenérgicos, colinérgicos, histaminérgicos, dopaminérgicos e benzodiazepínicos 1. Rang, H. P. Dale, M. M. Ritter, J.M. Flower, R. J. Rage & Dale: Farmacologia. Tradução da 6a edição. Rio de Janeiro : Elsevier, 2007 2. Stephen M. Stahl (2014). CNS Spectrums, 19(3), pp 207-212. 3. Stahl, Stephen. 4th edition. United States of America: Cambridge University Press, 2011. 4. Lôo, H.; Hale, A.; D'haenen, H. International Clinical Psychopharmacology: September 2002 - Volume 17 - Issue 5 - p 239-247 5. Bula profissional - Valdoxan (agomelatina) 25mg  Valdoxan® - Modo de ação (MoA) ÚNICO e SINÉRGICO 1,2 Valdoxan® Agonista Antagonista MT1 MT2 5-HT2C Sinérgico ↑ NA e ↑ DA no cortex pre-frontal Eficácia ↑ BDNF Melhora Humor deprimido ↑ Neurogenese SEM ↑ 5-HT ↓ Glutamato Prazer/interesse Sintomas ansiosos* Cognicao Vida sexual DA: Dopamina NA: Noradrenalina BDNF: Fator Neurotrofico derivado do cerebro 5-HT: Receptor de serotonina 1. Stahl S, 2014; *Sintomas ansiosos associados ao Transtorno Depressivo Maior 2. Racagni G, et al. 2011.  Valdoxan® - Modo de ação (MoA) ÚNICO e SINÉRGICO 1,2 Valdoxan® Agonista Antagonista MT1 MT2 5-HT2C Sinérgico ↑ NA e ↑ DA no cortex pre-frontal ↑ BDNF ↑ Neurogenese SEM ↑ 5-HT ↓ Glutamato DA: Dopamina NA: Noradrenalina BDNF: Fator Neurotrofico derivado do cerebro 5-HT: Receptor de serotonina 1. Stahl S, 2014; *Sintomas ansiosos associados ao Transtorno Depressivo Maior 2. Racagni G, et al. 2011.  Valdoxan® é uma inovação pelo Modo de ação (MoA) ÚNICO e SINÉRGICO 1 I. Ações antidepressivas da agomelatina são atribuídas às suas ações promotoras do sono e cronobióticas mediadas pelos receptores MT1 e MT2 presentes no núcleo supraquiasmático e seus efeitos no bloqueio dos receptores 5-HT2c. II. O bloqueio dos receptores 5-HT2c causa a liberação de noradrenalina (NA) e dopamina (DA) nas vias fronto-corticais. III.Ações da agomelatina nos receptores MT1/MT2 e 5-HT2c facilitam a ressincronização de ritmos circadianos alterados e padrões de sono anormais, sendo eficaz no tratamento da depressão maior. 1. De Berardis D, et al. Agomelatine beyond borders: current evidences of its efficacy in disorders other than major depression. Int J Mol Sci. 2015 Jan 5;16(1):1111-30. doi: 10.3390/ijms16011111  Porquê Valdoxan® é uma inovação?1,2 1. Liu, Yi et al. “Emotional Roles of Mono-Aminergic Neurotransmitters in Major Depressive Disorder and Anxiety Disorders.” Frontiers in psychology vol. 9 2201. 21 Nov. 2018 2. Millan MJ. Et al. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther 2003 Sep;306(3):954-64. doi: 10.1124/jpet.103.051797  METABOLIZAÇÃO X INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Sem interação com fármacos comumente usados em pacientes em tratamento para depressão Inibidores potentes da CYP1A2 Inibidores moderados da CYP1A2 Fluvoxamina e Ciprofloxacino Estrógenos – Propranolol - Enoxacino CONTRA-INDICAÇÃO1 PRECAUÇÃO DE USO1 podem aumentar significativamente A co-prescrição requer cuidado a exposição à Valdoxan. 1. Bula profissional - Valdoxan (agomelatina) 25mg  Valdoxan® - ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Aumento reversível de transaminases (enzimas do fígado) As transaminases podem aumentar em consequência de alguns medicamentos, hepatite, consumo de álcool, cirrose, etc. Com a interrupção do tratamento as transaminases usualmente retornaram a níveis normais Monitorização Monitorização Referência Fase aguda Final da Fase aguda Final da Fase manutenção das das enzimas Antes iniciar 3ª semana 12ª semana 24ª semana enzimas hepáticas* hepáticas* (Fase (Fase do do tratamento) tratamento) Se houver indicação clínica ou aumento de dose a qualquer momento *Bula profissional - Valdoxan (agomelatina) 25mg  Valdoxan® - ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Acompanhamento e Resultados das Transaminases Se aumento das transaminases > 3x Interromper o tratamento com Valdoxan® e acompanhar transaminases até a normalização. limite superior normal Sem sinais de doença hepática em potencial - Repetir transaminases Se aumento das pelo médico em 48h regularmente até a normalização. transaminases < 3x Com sinais de doença hepática em potencial (ex: urina escura, fezes limite superior normal brancas, olhos ou pele amarelados, etc) - Interromper o tratamento e acompanhar as transaminases regularmente até a normalização *Bula profissional - Valdoxan (agomelatina) 25mg  Valdoxan® - ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Cuidados especiais quanto a condições hepáticas específicas CONTRA-INDICADO: NÃO INICIAR VALDOXAN® Transaminases no início do tratamento > 3x limite superior da normalidade USO COM CAUTELA DE VALDOXAN® I. Transaminases entre o valor normal e até 3x o limite superior da normalidade: II. Presença de fatores de risco hepáticos: obesidade, sobrepeso, esteatose hepática (“gordura no fígado”), diabetes, abuso de álcool ou uso concomitante de outros produtos com risco hepático *Bula profissional - Valdoxan (agomelatina) 25mg  Valdoxan® - CONSIDERAÇÕES ESPECIAIS EM SEGURANÇA DE USO Aumento de transaminases comparado a outros ADs “Não se identificou risco aumentado de lesão hepática grave associado ao uso de IRSNs (incluindo venlafaxina e duloxetina) ou "outros antidepressivos" (incluindo mirtazapina e agomelatina) quando comparados com ISRSs na prática da vida real.”1 2018 n= 5.000 “Quase todos antidepressivos podem induzir toxicidade mesmo em doses terapêuticas. As lesões são geralmente idiossincráticas, imprevisíveis com aparente falta de relação com a dose e geralmente aparecem entre vários dias a 6 meses após o início do medicamento.”1 2017 Aumento de transaminases em Estudos Observacionais: Um estudo em metanálise que envolveu n= 9.000 4 estudos observacionais demostrou que apenas 3% da população do estudo (n=30/9.061) apresentou aumento de transaminases hepáticas em 12 semanas de acompanhamento.2 1. Billioti de Gage S, et al. M. CNS Drugs. 2018 Jul;32(7):673-684. 2. Laux, Gerd et al. Advances in Therapy, v. 34, n. 4, p. 895-914, 2017.  Valdoxan® - Alta Tolerabilidade1 e Segurança2 MELHOR ADESÃO AO TRATAMENTO1 Não altera pressão arterial e frequência cardíaca2 Preserva função sexual3 Segurança em pacientes idosos até 75 anos4 Sem ganho de peso5 Sem síndrome de descontinuação6 1. CIPRIANI, Andrea et al. THE LANCET v.391 n.10128, p.13571366, April 07, 2018. 2. MEDVEDEV, Vladimir E. Neuropsychiatrie Disease and Treatment 2017:13 1141-1151. 3. SERRETTI, Alessandro; CHIESA, Alberto. Journal of clinical psychopharmacology, v. 29, n. 3, p. 259-266, 2009. 4. HEUN, Reinhard et al. The Journal of clinical psychiatry, v. 74, n. 6, p. 587-594, 2013. 5. KENNEDY, Sidney H.; RIZVI, Sakina J CNS drugs, v. 24, n. 6, p. 479-499, 2010. 6. Bula Profissional - Valdoxan (Agomelatina) 25mg  Valdoxan® - Tolerabilidade e Segurança1 2020 Diretrizes de prática clínica do Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists para transtornos de humor 1. Efeitos colaterais (+) comuns e limitam ouso dos antidepressivos (ADs) 2. Em cada efeito colateral citado e os ADs com menor probabilidade de causar estes sem ordem específica. 3. Estes efeitos 2os podem ocorrer com estes agentes mas são menos prováveis de ocorrer em comparação a outros ADs. Malhi GS, Bell E, Bassett D, et al. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry. 2021;55(1):7-117. doi:10.1177/0004867420979353  Durante o tratamento as EXPECTATIVAS DOS MÉDICOS muitas vezes diferem das EXPECTATIVAS DOS PACIENTES  EXPECTATIVAS DOS PACIENTES vs. EXPECTATIVAS DOS MÉDICOS* EXPECTATIVAS DOS PACIENTES EXPECTATIVAS DOS MÉDICOS Quanto sua vida é significativa Sentimentos negativos: tristeza, desespero, ansiedade, depressão Quanto você aproveita a vida Sensação de tristeza, depressão ou desamparo Quanto você está satisfeito consigo mesmo Pouco interesse ou prazer ao realizar atividades Quanto você consegue se concentrar Sintomas atrapalham a vida social/o lazer Sentimentos negativos: tristeza, desespero, ansiedade, depressão Sintomas de cansaço ou de pouca energia Sensação de cansaço ou de pouca energia Quanto você está satisfeito consigo mesmo Sensação de tristeza, depressão ou desamparo Quanto você aproveita a vida Sensação de força Sintomas atrapalham o trabalho Quanto você está satisfeito com suas relações pessoais Quanto sua vida é significativa Sensação de que você é ativo Quanto você está satisfeito com suas relações pessoais *DEMYTTENAERE, Koen et al. Journal of Affective Disorders, v. 174, p. 390-396, 2015.  “VOLTAR A SER QUEM ERAM ANTES” É o maior desejo dos pacientes1,2* FGLB, sexo masculino, 57 anos MLP, sexo masculino, 36 anos GPLR, sexo feminino, 43 anos *Um estudo com 200 participantes demonstra que os principais objetivos dos pacientes com TDM são: se sentir melhor, melhora da saúde física, do funcionamento cognitivo, além da melhora dos aspectos sociais, interpessoais e ocupacionais. 1. KENNEDY, Sidney H. Beyond Response: Aiming for Quality Remission in Depression. Advances in Therapy, v. 39, n. 1, p. 20-28, 2022. 2. MCNAUGHTON, Emily C. et al. Patient attitudes toward and goals for MDD treatment: a survey study. Patient preference and adherence, v. 13, p. 959, 2019. Pacientes em uso de agomelatina a partir de prescrição médica durante o tempo de tratamento previsto em bula. Casos clínicos reais com divulgação autorizada pelo paciente. As imagens são ilustrativas e não representam os pacientes reais.  UMA NOVA DIREÇÃO PARA O TRATAMENTO DE TDM E TAG TOMADA DE DECISÃO COMPARTILHADA IOM (Institute of Medicine). 2013. Best care at lower cost: The path to continuously learning health care in America. Washington, DC: The National Academies Press.  SÓLIDA EFICÁCIA ANTIDEPRESSIVA TDM moderado a grave na vida real Alteração na pontuação total do HAM-D17 desde a Alteração na pontuação CGI-S desde a baseline até a última visita (1 ano) 6 baseline até a última visita (1 ano) 30 Total de pacientes (n=1.263) Total de pacientes (n=1.252) 5,1 24,9 4,9 Pacientes com TDM moderado a 25 Pacientes com TDM moderado a 5 Pontuação média total HAM-D17 22,0 grave no início do estudo (n=915)* grave no início do estudo (n=926)* 20 4 Pontuação média de CGI-S 15 3 2,8 2,8 2,3 2,4 9,4 10 8,4 2 7,1 6,2 5 1 0 0 Baseline Última visita com agomelatina Última visita após o final do Baseline Última visita com agomelatina Última visita após o final do (25–50 mg/dia) tratamento com agomelatina (25–50 mg/dia) tratamento com agomelatina A maioria dos pacientes foi tratada com agomelatina 25 mg/dia (n=1,213/1,484; 81.7%); 271 de 1,484 pacientes (18.3%) foram tratados com agomelatina 25–50 mg/dia. *TDM moderado foi definido como uma pontuação HAM-D 17 ≥18 and ≤24, e TDM grave como uma pontuação HAM-D17 ≥25. CGI-S=Impressão clínica global – Gravidade; HAM-D17=17- Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton; TDM= Transtorno depressivo maior. GORWOOD, Philip et al. Agomelatine in standard medical practice in depressed patients: results of a 1-year multicentre observational study in france. Clinical Drug Investigation, v. 40, n. 11, p. 1009-1020, 2020.  Eficácia Antidepressiva de Valdoxan® em estudos de “Vida Real” Revisao de estudos europeus da “vida-real” Recuperação acima 65% em todos estudos RWE n = 18.939 Adaptado de: Laux G. 2015;25 Laux G. 2014;26 Gorwood P, et al. 2012; Gorwood P, et al. 2014;29 Ivanov SV, et al. 2014.30 29  EFICACIA DE Valdoxan® NA RESTAURACAO DO PRAZER E DO INTERESSE Eficacia superior de Valdoxan em reduzir anedonia e tambem maior melhora clinica global (CGI)  Valdoxan® PERMITE RECUPEREAR CLAREZA DE PENSAMENTO E MELHORA DA FUNÇÃO COGNITIVA Beneficio ao paciente - pacientes tratados com Valdoxan® tem menor lentificação psicomotora e melhor cognição, o que Beneficio ao paciente - pacientes tratados com Valdoxan® pode ajudar a melhorar seu desempenho na vida cotidiana tem melhor funcionamento cognitivo, o que pode contribuir para o retorno das atividades diárias.  MELHORA DA PRODUTIVIDADE NO TRABALHO PROPORCIONADA PELO Valdoxan® Beneficio ao paciente - com Valdoxan® pacientes depressivos podem recuperar o desempenho e voltar ao trabalho mais precocemente com uma produtividade maior. Adaptado de: Kennedy S H, et al. 2016.21  VALDOXAN® PRESERVA AS EMOÇÕES DOS PACIENTES MAThyS – Escala de classificação Beneficio ao paciente - Valdoxan preserva as emocoes dos pacientes de forma substancial e superior ao escitalopram. Adaptado de: Gorwood P, et al. 2015.35  VALDOXAN® PRESERVA AS EMOÇÕES DOS PACIENTES Escitalopram 10 mg-20 mg (n = 25) ValdoxanR 25 mg-50 mg (n = 20) Beneficio ao paciente - Porcentagem de pacientes concordando com a sentença na 24ª Semana Adaptado de: Corruble E, et al. 2013.34  Porquê VALDOXAN® é uma inovação?* VALDOXAN® EVITA A SÍNDROME SEROTONINÉRGICA Síndrome Serotoninérgica (SS) é o conjunto de sintomas observados com a administração de dois ou mais medicamentos que aumentam a concentração de serotonina.1 Não alterar níveis de serotonina é muito importante: A Síndrome Serotoninérgica (SS) é uma reação Não adversa medicamentosa deixa o paciente “embotado” potencialmente fatal com Evitaaumento doscolaterais outros efeitos níveis de serotonina no SNC e no SNP gerando perda da homeostase corporal, com a tríade clássica de disfunção autonômica, excitação neuromuscular e alteração no estado mental.2 1. Volpi-Abadie, Jacqueline et al. “Serotonin syndrome.” The Ochsner journal vol. 13,4 (2013): 533-40. 2. Rodrigues L. de L., et al. (2020). Manejo da síndrome serotoninérgica no contexto da urgência: uma revisão narrativa. Rev Elet Acervo Saúde 12(9), e4325. https://doi.org/10.25248/reas.e4325.2020  Porquê VALDOXAN® é uma inovação?* VALDOXAN® EVITA A SÍNDROME SEROTONINÉRGICA SINTOMAS DA SÍNDROME SEROTONINÉRGICA * Instabilidade autonômica Alterações neurológicas Alterações mentais Diaforese Tremores Alteração da consciência Diarréia Vertigem Agitação Febre Hiperreflexia Hipomania Taquicardia sinusal Mioclonia Letargia Hipertensão/hipotensão Convulsões Insônia Taquipnéia Rigidez muscular Alucinações Dilatação das pupilas Reflexo de Babinski Hiperatividade Rubor Opistótonos Cãimbras abdominais Ataxia Hipersalivação Coma *Boyer EW, Shannon M (March 2005). "The serotonin syndrome" (PDF). The New England Journal of Medicine. 352 (11): 1112–20. doi:10.1056/NEJMra041867.  EF IC ÁC IA N O T R ATAM EN TO D O TAG E D O T D M METANÁLISE CIPRIANI, 2018 THE LANCET Background: O transtorno depressivo maior é um dos transtornos psiquiátricos em adultos mais comuns e caros de tratar em todo o mundo. Estão disponíveis tratamentos farmacológicos e não farmacológicos; no entanto, devido à insuficiência de recursos, os antidepressivos são utilizados com mais frequência do que as intervenções psicológicas. A prescrição destes agentes deve ser baseada nas melhores evidências disponíveis Esta revisão sistemática e meta-análise de rede baseia-se em: 522 estudos clínicos randomizados 116 477 pacientes incluídos, randomizados para 21 diferentes ativos ou placebo. Método: Incluidos ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, publicados e não publicados, desde seu início até 8 de janeiro de 2016. Incluímos ensaios comparativos e controlados por placebo de 21 antidepressivos usados para o tratamento agudo de adultos (≥18 anos de idade e de ambos sexos) com transtorno depressivo maior diagnosticado de acordo com critérios padrão. Excluídos ensaios quasi-randomizados e/ou estavam incompletos ou incluíram 20% ou mais de participantes com transtorno bipolar, depressão psicótica ou depressão resistente ao tratamento; ou pacientes com uma doença médica concomitante grave. Cipriani A, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1357-1366. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7. METANÁLISE DE CIPRIANI, 2018 THE LANCET Cipriani A, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1357-1366. 03/8/20XX doi: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7. 38  E F I C Á C I A N O T R ATA M E N T O D O TA G E D O T D M METANÁLISE DE CIPRIANI, 2018 THE LANCET Cipriani A, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1357- 1366. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7. 03/8/20XX 39 METANÁLISE DE CIPRIANI, 2018 THE LANCET Cipriani A, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1357-1366. 03/8/20XX doi: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7. 40  E F I C Á C I A N O T R ATA M E N T O D O TA G E D O T D M METANÁLISE DE CIPRIANI, 2018 THE LANCET Cipriani A, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1357- 1366. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7. 41  Possue a maior revisão contemporânea e meta-análise de rede em TAG METANÁLISE DE SLEE, 2019 THE LANCET Background: O Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) é uma doença que pode causar importante impacto funcional. O tratamento farmacológico é muitas vezes a primeira escolha para os médicos, devido ao custo e às restrições de alternativas de tratamento psicológico. Entretanto, ainda há uma escassez de informações comparativas para as múltiplas opções de medicamentos disponíveis. Esta revisão sistemática e meta-análise de rede baseia-se em: 89 estudos clínicos randomizados 25.442 pacientes incluídos, randomizados para 22 diferentes ativos ou placebo. Método: Pacientes adultos ambulatoriais com TAG; Placebo e ensaios de controle ativo; Resultados primários: eficácia (diferença média na escala HAM-A) e aceitabilidade (descontinuação por qualquer causa). Retirado de: SLEE, April et al. Pharmacological treatments for generalised anxiety disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet, v. 393, n. 10173, p. 768-777, 2019. METANÁLISE DE SLEE, 2019 THE LANCET N=25.442 N=número total de pacientes; T=número de ensaios SLEE, April et al. Pharmacological treatments for generalised anxiety disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet, v. 393, n. 10173, p. 768-777, 2019.  Possue a maior revisão contemporânea e meta-análise de rede em TAG METANÁLISE DE SLEE, 2019 THE LANCET Conclusão Duloxetinaa, Pregabalinab, Venlafaxinac e Escitalopramd foram mais eficazes que Placebo com tolerabilidade razoável. Quetiapinae demonstrou maior eficácia (HAM-A), porém, com perfil de tolerabilidade ruim (OR 1,44; IC: 95%: 1,16 a 1,80), assim como paroxetina e benzodiazepínicos. Agomelatinaf, Mirtazapinag, Sertralinah, Fluoxetinai e Buspironaj mostraram-se eficazes e bem toleradas. a. (MD: -3,13; IC 95%: -4,13 a -2,13); b. (MD: –2,79; IC 95%: –3,69 a –1,91); c. (MD: –2,69; IC 95%: –3,50 a –1,89); d. (MD: –2,45; IC 95%: –3,27 a –1,63); e. (MD: –3,60; IC 95%: –4,83 a –2,39); f. (MD: -3,55; IC 95%: -5,83 a -1,26); (OR 0,67; IC 95%: 0,37 a 1,18); g. (MD: -3,12; IC 95%: -4,43 a -1,80); (OR 3,36; IC 95%: 0,67 a 19,07); h. (MD: -2,88; IC 95%: -4,17 a -1,59); (OR 0,94; IC 95%: 0,65 a 1,35); i. (MD: -2,43; IC 95%: -3,74 a -1,16); (OR 1,36; IC 95%: 0,57 a 3,15); j. (MD: -2,37; IC 95%: -3,83 a -0,91); (OR 0,76; IC 95% 0,47 a 1,25). SLEE, April et al. Pharmacological treatments for generalised anxiety disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet, v. 393, n. 10173, p. 768-777, 2019.  EFICÁCIA COMPROVADA EM TAG - 3 Estudos Clínicos (12 SEMANAS)1-3 ESTUDO STEIN 2008, 2014, 2017 Eficácia a curto prazo da agomelatine versus placebo pelo escore total de HAM-A 14 Agomelatina Em todos os três ensaios de curto prazo, o 25 mg/dia (p