Primera semana del desarrollo humano - Embriología clínica PDF

Cita Compartir Compartir Guardar en la colección CAPÍTULO DE LIBRO Primera semana del desarrollo humano - Embriología clínica Moore, Keith L., BA, MSc, PhD, DSc (OSU), DSc (WU), FIAC, FRSM, FAAA; (Vid) Persaud, T.V.N., MD, PhD, DSc, FRCPath (Lond.), FAAA; Torchia, Mark G., MSc, PhD; Embriología cl...

Cita Compartir Compartir Guardar en la colección CAPÍTULO DE LIBRO Primera semana del desarrollo humano - Embriología clínica Moore, Keith L., BA, MSc, PhD, DSc (OSU), DSc (WU), FIAC, FRSM, FAAA; (Vid) Persaud, T.V.N., MD, PhD, DSc, FRCPath (Lond.), FAAA; Torchia, Mark G., MSc, PhD; Embriología clínica, 2, 11-36 Ver detalles del libro Añadir a Bookshelf El desarrollo humano comienza con la fecundación, cuando un espermatozoide se fusiona con un ovocito (óvulo) para formar una célula única que se denomina cigoto. Esta célula totipotencial (capaz de generar cualquier tipo de célula) y sumamente especializada indica el comienzo de cada persona como un individuo único. El cigoto, visible a simple vista, contiene cromosomas y genes que proceden de la madre y del padre. El cigoto se divide numerosas veces y se transforma progresivamente en un ser humano multicelular a través de los procesos de división, migración, crecimiento y diferenciación celulares. Guardar en la colección Share Gametogénesis La gametogénesis (formación de los gametos) es el proceso a través del cual se forman y desarrollan células germinativas o gametos (ovocitos o espermatozoides) a partir de células germinales primordiales bipotenciales. Este proceso, en el cual participan los cromosomas y el citoplasma de los gametos, prepara a estas células sexuales para la fecundación. Durante la gametogénesis , el número de cromosomas se reduce a la mitad y se modifica la forma de las células ( fig. 2.1 ). Un cromosoma se define por la presencia de un centrómero, que es la parte constreñida existente en el propio cromosoma. Antes de la replicación del ADN, en la fase S del ciclo celular, los cromosomas están constituidos por una única cromátida ( fig. 2.2 ). Una cromátida (una del par de hebras cromosómicas), está formada por cadenas de ADN paralelas. Tras la replicación del ADN, los cromosomas presentan dos cromátidas. Fig. 2.1 Diagrama simple que muestra la gametogénesis normal: conversión de las células germinales en gametos (células sexuales). En la figura se comparan la espermatogénesis y la ovogénesis. No aparecen las ovogonias ya que se diferencian en ovocitos primarios antes del nacimiento. En cada fase se muestra el complemento cromosómico de las células germinales. La cifra indica el número de cromosomas, incluyendo los cromosomas sexuales después de la coma. Notas: 1) tras las dos divisiones meióticas, el número diploide de cromosomas (46) queda reducido al número haploide (23); 2) a partir del espermatocito primario se forman cuatro espermatozoides mientras que al final del proceso de maduración de un ovocito primario solamente se forma un ovocito maduro, y 3) el citoplasma se conserva durante la ovogénesis para formar una célula grande, el ovocito maduro ( v. fig. 2.5 C). Los corpúsculos polares son pequeñas células no funcionales que finalmente degeneran. Fig. 2.2 Representación esquemática de la meiosis. Se muestran dos pares de cromosomas. A a D, Fases de la profase de la primera división meiótica. Los cromosomas homólogos se aproximan entre sí y se emparejan; cada miembro de la pareja está constituido por dos cromátidas. Se puede observar el entrecruzamiento simple en un par de cromosomas con intercambio de los segmentos de las cromátidas. E, Metafase. Los dos miembros de cada pareja se orientan en el huso meiótico. F, Anafase. G, Telofase. Los cromosomas migran hacia los polos opuestos. H, Distribución de las parejas de cromosomas de los progenitores al final de la primera división meiótica. I a K, Segunda división meiótica. Es similar a la mitosis, excepto por el hecho de que las células son haploides. Los espermatozoides y los ovocitos (gametos masculinos y femeninos, respectivamente) son células sexuales altamente especializadas. Cada una de estas células contiene un número de cromosomas que es la mitad (número haploide) del existente en las células somáticas (corporales). El número de cromosomas se reduce durante la meiosis, un tipo especial de división celular que solo ocurre durante la gametogénesis. La maduración de los gametos se denomina espermatogénesis en el hombre y ovogénesis en la mujer. La cronología de los acontecimientos durante la meiosis es distinta en los dos sexos. Guardar en la colección Share Meiosis La meiosis es un tipo especial de división celular que conlleva dos divisiones celulares meióticas (v. fig. 2.2 ). Las células germinales diploides producen gametos haploides (espermatozoides y ovocitos). La primera división meiótica es una división de reducción dado que el número de cromosomas disminuye desde la cifra diploide hasta la haploide a través de un proceso de emparejamiento de los cromosomas homólogos en la profase (primera etapa de la meiosis) y de su segregación en la anafase (etapa en que los cromosomas se mueven desde la placa ecuatorial). Los cromosomas homólogos, denominados en ocasiones simplemente homólogos (uno de cada progenitor), se emparejan durante la profase y se separan durante la anafase de manera que cada uno de los componentes de cada pareja se desplaza aleatoriamente a cada uno de los polos del huso meiótico (v. fig. 2.2 Aa D ). El huso establece contacto con los cromosomas a través del centrómero (parte constreñida del cromosoma; v. fig. 2.2 B ). En esta fase ya son cromosomas con dos cromátidas. Los cromosomas X e Y no son homólogos, pero presentan segmentos homólogos en los extremos de sus brazos cortos y solamente se emparejan en estas regiones. Hacia el final de la primera división meiótica, cada una de las nuevas células formadas (ovocito secundario) muestra un número haploide de cromosomas, es decir, un número de cromosomas que es la mitad del que poseía la célula original. Esta separación o disyunción de los cromosomas homólogos emparejados es el fundamento físico de la segregación, es decir, de la separación de los genes alélicos(pueden ocupar el mismo locus en un cromosoma concreto) durante la meiosis. La segunda división meiótica (v. fig. 2.1 ) se produce tras la primera sin que exista entre ambas una interfase normal (es decir, sin un paso intermedio de replicación del ADN). Cada cromosoma con dos cromátidas se divide y cada una de sus mitades (una cromátida) es arrastrada a un polo diferente; por tanto, se mantiene el número haploide de cromosomas (23) y cada célula hija procedente de la meiosis posee este número haploide reducido de cromosomas, con un representante de cada pareja original de cromosomas (ahora, cromosomas con una cromátida única). La segunda división meiótica es similar a una mitosis convencional, excepto por el hecho de que el número de cromosomas de la célula que inicia la segunda división meiótica es haploide. Meiosis: ​ Permite mantener la constancia en el número de cromosomas generación tras generación al reducir dicho número de diploide a haploide y, así, producir gametos haploides. ​ Permite la mezcla aleatoria de los cromosomas maternos y paternos entre los gametos.  ​ Reubica segmentos de los cromosomas maternos y paternos a través de su entrecruzamiento, lo que «baraja» los genes y produce la recombinación del material genético. GAMETOGÉNESIS ANÓMALA Alteraciones en la meiosis durante la gametogénesis, como la falta de disyunción ( fig. 2.3 ), condicionan la formación de gametos con alteraciones cromosómicas. Si en la fecundación participan gametos que tienen alterado el número de cromosomas tiene lugar un desarrollo anormal, como ocurre en los niños con síndrome de Down (v. cap. 20 ). Fig. 2.3 Gametogénesis anómala. Se muestra el modo en que la falta de disyunción (falta de separación de uno o más pares de cromosomas en la fase de meiosis) ocasiona una distribución anómala de los cromosomas en los gametos. Aunque se ilustra la falta de disyunción de los cromosomas sexuales, se puede producir un defecto similar en los autosomas (cualquier cromosoma diferente a los cromosomas sexuales). Cuando la falta de disyunción ocurre durante la primera división meiótica de la espermatogénesis, un espermatocito secundario contiene 22 autosomas más un cromosoma X y un cromosoma Y mientras que el otro contiene 22 autosomas y no muestra ningún cromosoma sexual. De la misma forma, la falta de disyunción durante la ovogénesis puede generar un ovocito con 22 autosomas y dos cromosomas X (como se muestra) o bien un ovocito con 22 autosomas y sin cromosoma sexual. Guardar en la colección Share Espermatogénesis La espermatogénesis (se presenta aquí un resumen) es la secuencia de acontecimientos a través de la cual las espermatogonias (células germinativas primordiales) se transforman en espermatozoides maduros, un proceso que se inicia con la pubertad y se regula mediante la señalización por testosterona a través de receptores androgénicos existentes en las células de Sertoli (v. fig. 2.1 ). Las espermatogonias permanecen en una situación latente en los túbulos seminíferos de los testículos durante los períodos fetal y posnatal (v. fig. 2.12 ). Después, su número aumenta durante la pubertad. Tras varias divisiones mitóticas, las espermatogonias crecen y experimentan modificaciones. Las espermatogonias se transforman en espermatocitos primarios, que son las células germinales de mayor tamaño existentes en los túbulos seminíferos de los testículos (v. fig. 2.1 ). Cada espermatocito primario experimenta después una división reductora (la primera división meiótica) para formar dos espermatocitos secundarios haploides, cuyo tamaño es aproximadamente la mitad del tamaño de los espermatocitos primarios. Más adelante, los espermatocitos secundarios experimentan una segunda división meiótica para formar cuatro espermátidas haploides, cuyo tamaño es aproximadamente la mitad del tamaño de los espermatocitos secundarios (v. fig. 2.1 ). Las espermátidas (células en una etapa tardía del desarrollo de los espermatozoides) se transforman gradualmente en cuatro espermatozoides maduros mediante un proceso denominado espermiogénesis ( fig. 2.4 ). El proceso completo, incluida la espermiogénesis, tarda aproximadamente 2 meses. Cuando se completa la espermiogénesis, los espermatozoides entran en la luz de los túbulos seminíferos (v. fig. 2.12 ). Fig. 2.4 Ilustraciones de la espermiogénesis, es decir, de la última fase de la espermatogénesis. Durante este proceso, la espermátida redondeada se transforma en un espermatozoide alargado. Se puede observar la pérdida del citoplasma (v. fig. 2.5 C), el desarrollo de la cola y la formación del acrosoma. El acrosoma, procedente de la región de Golgi (primer dibujo) de la espermátida, contiene enzimas que son liberadas al comienzo de la fecundación para ayudar al espermatozoide a atravesar la corona radiada y la zona pelúcida que rodean al ovocito secundario. Las células de Sertoli, que revisten los túbulos seminíferos, sostienen y nutren a las células germinales masculinas en desarrollo y están implicadas en la regulación de la espermatogénesis. La testosterona que producen las células de Leydig (intersticiales) es un factor esencial en la estimulación de la espermatogénesis. Los espermatozoides son transportados de forma pasiva desde los túbulos seminíferos hasta el epidídimo, donde quedan almacenados hasta que —durante la pubertad— alcanzan la madurez funcional. El epidídimo es un conducto alargado y enrollado (v. fig. 2.12 ). Se continúa con el conducto deferente , que transporta los espermatozoides hasta la uretra (v. fig. 2.12 ). Los espermatozoides maduros son células con movilidad que se desplazan activa y libremente, formados por una cabeza y una cola ( fig. 2.5 A ). El cuello del espermatozoide es la zona de unión entre la cabeza y la cola. La cabeza del espermatozoide representa la parte más voluminosa de estas células y contiene el núcleo. Los dos tercios anteriores de la cabeza están cubiertos por el acrosoma, un orgánulo sacular similar a un casquete que contiene varias enzimas (v. figs. 2.4 y 2.5 A ). Cuando son liberadas, estas enzimas facilitan la dispersión de las células foliculares de la corona radiada, lo que facilita que el espermatozoide atraviese la zona pelúcida durante la fecundación (v. figs. 2.5 A y C y 2.14 A y B ). Fig. 2.5 Gametos (células sexuales) masculino y femenino. A, Partes principales de un espermatozoide humano (×1.250). La cabeza, constituida principalmente por el núcleo, está cubierta parcialmente por el acrosoma en forma de casquete, un orgánulo que contiene enzimas. La cola del espermatozoide está constituida por tres regiones: el segmento medio, el segmento principal y el segmento terminal. B, Un espermatozoide dibujado aproximadamente a la misma escala que el ovocito. C, Un ovocito secundario humano (×200) rodeado por la zona pelúcida y por la corona radiada. La cola del espermatozoide está formada por tres segmentos: intermedio, principal y terminal (v. fig. 2.5 A ). La cola proporciona la motilidad al espermatozoide permitiendo su desplazamiento hasta la zona de la fecundación. El segmento intermedio de la cola contiene mitocondrias, que proporcionan el adenosín trifosfato (ATP) necesario para proporcionar la energía requerida para su movilidad. Hay numerosos genes y factores moleculares implicados en la espermatogénesis. Por ejemplo, en estudios recientes se ha observado que el ácido retinoico y proteínas de la familia Bcl-2 están implicadas en la maduración de las células germinales y también en su supervivencia en las diferentes fases. A nivel molecular, los genes HOX tienen un papel en la dinámica de los microtúbulos, así como en el modelado de la cabeza del espermatozoide y la formación de la cola. Para que la espermatogénesis sea normal, el cromosoma Y es esencial; las microdeleciones ocasionan una espermatogénesis defectuosa e infertilidad. Guardar en la colección Share Ovogénesis La ovogénesis es la secuencia de acontecimientos por la cual las ovogonias (células germinales primordiales) se transforman en ovocitos maduros. Todas las ovogonias se desarrollan en ovocitos primarios antes del nacimiento; ninguna ovogonia se desarrolla después del nacimiento. La ovogénesis continúa hasta la menopausia, que es la fase en la que se produce la interrupción permanente del ciclo menstrual (v. figs. 2.7 y 2.11 ). Guardar en la colección Share Maduración prenatal de los ovocitos Durante las primeras etapas de la vida fetal, las ovogonias proliferan mediante mitosis (reproducción de las células). Las ovogonias aumentan de tamaño para formar ovocitos primarios antes del nacimiento; por esta razón, en las figuras 2.1 y 2.3 no se muestra ninguna ovogonia. A la vez que se forman los ovocitos primarios, hay células de tejido conjuntivo que los rodean, formando una capa única de células foliculares aplanadas (v. fig. 2.8 ). El ovocito primario rodeado por esta capa de células constituye un folículo primordial (v. fig. 2.9 A ). A medida que el ovocito primario aumenta de tamaño durante la pubertad, las células epiteliales foliculares adquieren una morfología cúbica y, más tarde, cilíndrica, formando un folículo primario (v. fig. 2.1 ). El ovocito primario se rodea pronto por una cubierta de material glucoproteico, acelular y amorfo, la zona pelúcida (v. figs. 2.8 y 2.9 B ). La microscopia electrónica de barrido revela que la superficie de la zona pelúcida tiene un aspecto de malla reticular regular, con perforaciones intrincadas. Los ovocitos primarios inician las primeras divisiones meióticas antes del nacimiento (v. fig. 2.3 ), pero la finalización de la profase (v. fig. 2.2 A a D ) no se produce hasta la adolescencia (inicio de la pubertad). Las células foliculares que rodean los ovocitos primarios segregan una sustancia denominada inhibidor de la maduración del ovocito, que mantiene detenido el proceso de la meiosis del ovocito. Guardar en la colección Share Maduración posnatal de los ovocitos A partir de la pubertad, cada mes madura generalmente un folículo y se produce la ovulación (liberación de un ovocito desde el folículo ovárico; v. fig. 2.7 ), excepto cuando se utilizan anticonceptivos hormonales orales. La larga duración de la primera división meiótica (hasta los 45 años) puede explicar en parte la frecuencia relativamente elevada de errores en la meiosis, como la falta de disyunción (falta de separación de las cromátidas emparejadas de un cromosoma), que se produce en los casos en los que la edad materna es avanzada. Los ovocitos primarios detenidos en la profase (dictioteno) son vulnerables a agentes ambientales, como la radiación. Después del nacimiento no se forman ovocitos primarios, a diferencia de lo que ocurre con los espermatocitos primarios, cuya producción es continua (v. fig. 2.3 ). Los ovocitos primarios se mantienen en fase latente en los folículos ováricos hasta la pubertad (v. fig. 2.8 ). A medida que madura el folículo, el ovocito primario aumenta de tamaño, y poco tiempo antes de que se produzca la ovulación, completa la primera división meiótica para generar un ovocito secundario (v. fig. 2.10 A y B ) y el primer corpúsculo polar. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en la fase correspondiente de la espermatogénesis, la división del citoplasma es desigual. El ovocito secundario recibe casi todo el citoplasma (v. fig. 2.1 ), mientras que el primer corpúsculo polar recibe una cantidad muy escasa. Este corpúsculo polar es una célula pequeña destinada a degenerar. Durante la ovulación, el núcleo del ovocito secundario inicia la segunda división meiótica, pero solamente progresa hasta la metafase (v. fig. 2.2 E ), momento en que se detiene la división. Si un espermatozoide se introduce en el ovocito secundario, se completa la segunda división meiótica y de nuevo una célula, el ovocito fecundado (v. fig. 2.1 ), retiene la mayor parte del citoplasma. La otra célula resultante, denominada segundo corpúsculo polar,degenerará. La maduración del ovocito se completa en cuanto son expulsados los corpúsculos polares. En el ovario de una niña recién nacida hay aproximadamente 2 millones de ovocitos primarios; sin embargo, la mayoría de ellos experimenta regresión durante la niñez, de manera que en la adolescencia no quedan más de 40.000. De ellos, unos 400 se convierten en ovocitos secundarios y son expulsados con la ovulación durante el período reproductivo. Pocos o ninguno de estos ovocitos son fecundados. Guardar en la colección Share Comparación de los gametos Los gametos (ovocitos y espermatozoides) son células haploides (poseen la mitad del número de cromosomas) que pueden experimentar cariogamia (fusión de los núcleos de dos células sexuales). El ovocito es una célula de tamaño mucho mayor que el espermatozoide y carece de movilidad, mientras que el espermatozoide es muy pequeño y tiene gran movilidad (v. fig. 2.5 A ). El ovocito está rodeado por la zona pelúcida y por una capa de células foliculares denominada corona radiada (v. fig. 2.5 C ). En lo que se refiere a la constitución de los cromosomas sexuales, existen dos tipos de espermatozoides normales:23,X y 23,Y, mientras que solo hay un tipo de ovocito secundario: 23,X (v. fig. 2.1 ). Por convención, para indicar la constitución de los cromosomas sexuales se utiliza el número 23 seguido por una coma y por una X o una Y; por ejemplo, 23,X indica que el cariotipo está formado por 23 cromosomas, 22 de los cuales son autosomas (los cromosomas no sexuales) y el restante es un cromosoma sexual (X, en este caso). La diferencia en los cromosomas sexuales del cariotipo de los espermatozoides representa el fundamento de la determinación sexual primaria. GAMETOS ANÓMALOS Se considera que la edad biológica ideal de la madre para la reproducción se sitúa entre los 20 y los 35 años. La probabilidad de alteraciones cromosómicas en el embrión aumenta gradualmente a medida que la madre envejece. En las mujeres que dan a luz a una edad avanzada hay un riesgo apreciable de síndrome de Down (trisomía 21) o de otras formas de trisomía en el lactante (v. cap. 20 ). La probabilidad de una mutación genética (cambio en el ADN) reciente también aumenta con la edad. La calidad de los espermatozoides y la función testicular disminuyen con la edad, de forma que la edad paterna avanzada aumenta el número de descendientes con anomalías genéticas. Por tanto, cuanto mayor es la edad de los progenitores en el momento de la fecundación, más probable es que hayan acumulado mutaciones que puedan heredar los embriones. Durante la gametogénesis, los cromosomas homólogos a veces no se separan. Este proceso patogénico se denomina falta de disyunción; como resultado, algunos gametos presentan 24 cromosomas mientras que otros solamente presentan 22 (v. fig. 2.3 ). Si un gameto con 24 cromosomas se une durante la fecundación a un gameto normal con 23 cromosomas, se forma un cigoto con 47 cromosomas (v. cap. 20 , fig. 20.2 ). Este trastorno se denomina trisomía debido a la presencia de tres representantes de un cromosoma concreto en vez de los dos representantes habituales. Cuando un gameto que solamente presenta 22 cromosomas se une a un gameto normal, se forma un cigoto con 45 cromosomas. Este trastorno se denomina monosomíaya que solamente está presente un representante del par cromosómico afectado. En el capítulo 20 se recoge una descripción de los trastornos clínicos asociados a las alteraciones en el número de cromosomas. Hasta el 10% de los espermatozoides eyaculados muestran alteraciones extremas (p. ej., dos cabezas), pero se considera que estos espermatozoides anómalos no son capaces de fecundar los ovocitos ya que carecen de la movilidad normal. La mayoría de los espermatozoides morfológicamente anómalos son incapaces de atravesar el moco del canal cervical. La capacidad de desplazamiento anterógrada es un parámetro subjetivo de la calidad del movimiento de los espermatozoides. No se considera que dichos espermatozoides afecten la fecundidad, a menos que su número supere el 20%. Aunque algunos ovocitos presentan dos o tres núcleos, estas células mueren antes de alcanzar la madurez. De la misma forma, algunos folículos ováricos contienen dos o más ovocitos, pero este fenómeno es infrecuente. Guardar en la colección Share Útero, trompas uterinas y ovarios Se recoge a continuación una descripción sucinta de la estructura del útero, las trompas uterinas y los ovarios para poder comprender los ciclos ováricos reproductivos y la implantación del blastocisto ( figs. 2.6 y 2.7 y v. fig. 2.20). Fig. 2.6 A, Partes del útero y la vagina. B, Representación esquemática de una sección frontal del útero, las trompas uterinas y la vagina. También se muestran los ovarios. C, Aumento del área delineada en B. La capa funcional del endometrio se desprende durante la menstruación. Fig. 2.7 Representación esquemática con ilustración de las relaciones existentes entre el hipotálamo, la hipófisis, los ovarios y el endometrio. Se muestran un ciclo menstrual completo y el comienzo del ciclo menstrual siguiente. Los cambios que se producen en los ovarios, el ciclo ovárico, se deben al efecto de las hormonas gonadotrópicas (hormona estimulante del folículo [FSH] y hormona luteinizante [LH] ). Las hormonas que producen los ovarios (estrógenos y progesterona) estimulan posteriormente una serie de cambios cíclicos en la estructura y la función del endometrio, en lo que constituye el ciclo menstrual. Así, la actividad cíclica del ovario está relacionada íntimamente con los cambios en el útero. Los ciclos ováricos están bajo el control endocrino rítmico de la hipófisis que, a su vez, está controlado por la hormona liberadora de gonadotropinas que producen las células neurosecretoras del hipotálamo. Fig. 2.8 Microfotografía de una parte de un folículo terciario de mamífero que muestra el ovocito rodeado por células foliculares (granulosa). La parte más alta de la fotografía muestra células de la teca. (Tomada de Jones RE, Lopez KH: Human reproductive biology, 4.ª ed., London, 2014, Elsevier, fig. 2.4.) Fig. 2.9 Microfotografía de la corteza ovárica. A, Se pueden observar varios folículos primordiales ( P; ×270). Los ovocitos primarios están rodeados por células foliculares. B, Folículo ovárico secundario. El ovocito está rodeado por células de la granulosa del cúmulo ovígero (×132). Se puede observar claramente el antro. (Tomada de Gartner LP, Hiatt JL: Color textbook of histology , 2.ª ed., Philadelphia, 2001, Saunders.) Fig. 2.10 A-D, Ilustraciones correspondientes a la ovulación. Se puede observar que las fimbrias del infundíbulo de la trompa uterina contactan estrechamente con el ovario. Las fimbrias, con una configuración digitiforme, se desplazan hacia delante y hacia atrás sobre el ovario, «barriendo» el ovocito hacia el infundíbulo. Cuando el estigma (la zona de protrusión) se rompe, el ovocito secundario es expulsado del folículo ovárico junto con el líquido folicular. Tras la ovulación, la pared del folículo se colapsa y queda formando pliegues. El folículo se transforma en una estructura glandular denominada cuerpo lúteo. Guardar en la colección Share Útero El útero es un órgano muscular de pared gruesa y configuración piriforme que tiene, por término medio, una longitud de 7-8 cm, una anchura de 5-7 cm en su parte superior y un grosor parietal de 2-3 cm. Está formado por dos partes principales (v. fig. 2.6 A y B ): el cuerpo, que constituye los dos tercios superiores, y el cuello uterino, que representa el tercio inferior y tiene configuración cilíndrica. El cuerpo del útero muestra un estrechamiento progresivo desde el fondo (la parte redondeada superior del cuerpo uterino) hasta el istmo, la región estrecha de 1 cm de longitud que existe entre el cuerpo y el cuello del útero (v. fig. 2.6 A ). El cuello del útero es el extremo vaginal, con forma de huso, y configuración casi cilíndrica. La luz del cuello uterino, el canal cervical, muestra una abertura u orificio estrecho en cada uno de sus extremos. El orificio cervical interno establece comunicación con la cavidad del cuerpo uterino y el orificio cervical externo lo hace con la vagina (v. fig. 2.6 A y B ). Las paredes del cuerpo del útero están formadas por tres capas (v. fig. 2.6 B ): ​ Perimetrio, la capa externa fina. ​ Miometrio, la capa gruesa de músculo liso. ​ Endometrio, la capa interna fina. El perimetrio es una capa del peritoneo que se une firmemente al miometrio (v. fig. 2.6 B ). Durante la fase luteínica (secretora) del ciclo menstrual se pueden distinguir microscópicamente tres capas en el endometrio (v. fig. 2.6 C ): ​ Una capa compacta fina constituida por tejido conjuntivo denso alrededor de los cuellos de las glándulas uterinas. ​ Una capa esponjosa gruesa constituida por tejido conjuntivo edematoso, con grandes cantidades de líquido, que contiene los cuerpos tortuosos y dilatados de las glándulas uterinas. ​ Una capa basal fina que contiene los extremos ciegos de las glándulas uterinas. ​ En el momento de su desarrollo máximo, el endometrio tiene un grosor de 4-5 mm (v. fig. 2.6 B y C ). La capa basal del endometrio posee su propia vascularización sanguínea y no se desprende durante la menstruación (v. fig. 2.7 ). Las capas compacta y esponjosa, denominadas en conjunto capa funcional, se desintegran y son expulsadas durante la menstruación y tras el alumbramiento (expulsión del feto). Guardar en la colección Share Trompas uterinas Las trompas uterinas tienen una longitud y un diámetro aproximados de 10 cm y 1 cm, respectivamente, y se extienden lateralmente desde los cuernos del útero (v. figs. 2.6 A y B ). Cada trompa se abre en su extremo proximal en uno de los cuernos del útero y hacia la cavidad peritoneal en el extremo distal. Con fines descriptivos, la trompa uterina se divide en cuatro partes: infundíbulo, ampolla, istmo y porción uterina (v. fig. 2.6 B ). Una de las trompas transporta un ovocito desde uno de los ovarios y también los espermatozoides procedentes del útero, de manera que ambos puedan llegar a la zona de fecundación en la ampolla (v. figs. 2.6 B y 2.21). La trompa uterina está revestida por una mucosa ciliada y, ayudada por las contracciones de su musculatura, conduce el cigoto en fase de segmentación hacia la cavidad uterina. Guardar en la colección Share Ovarios Los ovarios son glándulas reproductoras con forma de almendra, situadas en la proximidad de las paredes pélvicas laterales, a cada lado del útero. Producen los ovocitos (v. fig. 2.6 B ), estrógenos y progesterona, que son las hormonas responsables del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y de la regulación del embarazo. Guardar en la colección Share Ciclos reproductivos femeninos A partir de la pubertad (10-13 años), las mujeres presentan ciclos reproductivos (ciclos sexuales) en los cuales participan el hipotálamo cerebral, la hipófisis, los ovarios, el útero, las trompas uterinas, la vagina y las glándulas mamarias (v. fig. 2.7 ). Estos ciclos mensuales preparan el sistema reproductor para la gestación. Células neurosecretoras del hipotálamo sintetizan la hormona liberadora de gonadotropinas. Esta hormona es transportada a lo largo de una red de capilares, el sistema porta hipofisario, hasta el lóbulo anterior de la hipófisis. Esta hormona estimula la liberación de dos hormonas producidas por la hipófisis y que actúan sobre los ovarios: ​ La hormona estimulante del folículo (FSH), que estimula el desarrollo de los folículos ováricos y la producción de estrógenos por parte de las células foliculares. ​ La hormona luteinizante (LH), que actúa como «desencadenante» de la ovulación (liberación del ovocito secundario) y estimula la producción de progesterona por parte de las células foliculares y del cuerpo lúteo. ​ Estas hormonas también provocan el crecimiento de los folículos ováricos y del endometrio. Guardar en la colección Share Ciclo ovárico  La FSH y la LH producen cambios cíclicos en los ovarios, en lo que se denomina ciclo ovárico (v. fig. 2.7 ): desarrollo de los folículos ( fig. 2.8 ), ovulación (liberación de un ovocito desde un folículo maduro) y formación del cuerpo lúteo. En cada ciclo, la FSH provoca el crecimiento de varios folículos primordiales para formar de 5 a 12 folículos primarios ( fig. 2.9 A ); sin embargo, generalmente solo uno de los folículos primarios se convierte en un folículo maduro y se rompe en la superficie del ovario desde donde expulsa su ovocito ( fig. 2.10 ). Guardar en la colección Share Desarrollo folicular El desarrollo de un folículo ovárico (v. figs. 2.8 y 2.9 ) se caracteriza por: ​ El crecimiento y la diferenciación del ovocito primario. ​ La proliferación de las células foliculares. ​ La formación de la zona pelúcida. ​ El desarrollo de la teca folicular. A medida que aumenta el tamaño del folículo primario , el tejido conjuntivo adyacente se organiza para formar una cápsula denominada teca folicular (v. fig. 2.7 ). Al poco tiempo, la teca folicular se diferencia en dos capas, una capa vascular y glandular interna, la teca interna , y otra capa seudocapsular, la teca externa. Se considera que las células de la teca producen un factor angiogénico que estimula el crecimiento de vasos sanguíneos en la teca interna, lo que proporciona el soporte nutricional necesario para el desarrollo folicular. Las células foliculares se dividen activamente y generan una capa estratificada alrededor del ovocito (v. fig. 2.9 B ). Pronto, el folículo ovárico adquiere una configuración oval y el ovocito se sitúa excéntricamente en su interior. Más adelante, aparecen espacios rellenos de líquido alrededor de las células foliculares y la coalescencia posterior de dichos espacios genera una cavidad única y grande, el antro, que contiene líquido folicular (v. figs. 2.8 y 2.9 B ). Tras la formación del antro, el folículo ovárico se denomina folículo secundario o vesicular. El ovocito primario es empujado hacia uno de los lados del folículo, donde queda rodeado por un conjunto de células foliculares que se denomina cúmulo ovígero, que se proyecta hacia el antro (v. fig. 2.9 B ). El folículo sigue aumentando de tamaño hasta que alcanza la madurez y genera la aparición de una zona sobresaliente en la superficie del ovario (estigma folicular; v. fig. 2.10 A ). El desarrollo temprano de los folículos ováricos está inducido por la FSH, pero en las fases finales de la maduración también es necesaria la participación de la LH. Los folículos en fase de crecimiento producen estrógenos, que regulan el desarrollo y función de los órganos de la reproducción. La teca interna vascularizada segrega líquido folicular y algo de estrógenos (v. fig. 2.10 B ). Sus células también segregan andrógenos, que alcanzan las células foliculares (v. fig. 2.8 ), donde finalmente se convierten en estrógenos. También producen cierta cantidad de estrógenos algunos grupos de células secretoras estromales ampliamente dispersos, conocidos en conjunto como glándula intersticial del ovario. Guardar en la colección Share Ovulación Aproximadamente hacia la mitad del ciclo ovárico, el folículo ovárico experimenta un brote súbito de su crecimiento bajo la influencia de la FSH y la LH, con aparición de una zona sobresaliente o de tumefacción de tipo quístico en la superficie del ovario. Al poco tiempo, se aprecia sobre esta tumefacción una pequeña zona avascular, el estigma (v. fig. 2.10 A ). Antes de la ovulación, el ovocito secundario y algunas células del cúmulo ovígero se desprenden en el interior del folículo distendido (v. fig. 2.10 B ). La ovulación se desencadena a causa de un incremento en la producción de LH ( fig. 2.11 ) y generalmente ocurre a las 12-24 horas de que la concentración de LH alcance su valor máximo. Aparentemente, el aumento en la producción de LH, provocado por las elevadas concentraciones de estrógenos en la sangre, parece causar la configuración redondeada del estigma y la formación de una vesícula (v. fig. 2.10 A ). Poco después, el estigma se rompe, expulsándose el ovocito secundario junto con el líquido folicular (v. fig. 2.10 B a D ). La expulsión del ovocito es el resultado de la presión intrafolicular y, posiblemente, de la contracción de las fibras musculares lisas existentes en la teca externa (vaina), secundaria a la estimulación por prostaglandinas. Fig. 2.11 Ilustración correspondiente a las concentraciones sanguíneas de diversas hormonas durante el ciclo menstrual. La hormona estimulante del folículo (FSH) favorece el desarrollo de los folículos ováricos y su producción de estrógenos. Las concentraciones de los estrógenos aumentan hasta alcanzar su nivel máximo inmediatamente antes del incremento en la producción de la hormona luteinizante (LH). Normalmente, la ovulación tiene lugar 24-36 horas después del incremento en la producción de LH. Cuando no se produce la fecundación, disminuyen las concentraciones sanguíneas de los estrógenos y la progesterona circulantes. Esta reducción hormonal provoca la regresión del endometrio y a continuación se vuelve a iniciar la menstruación. Las proteínas cinasas 3 y 1 activadas por mitógeno (MAPK 3/ 1), también conocidas como cinasas 1 y 2 reguladas por señal extracelular (ERK1/2), en las células foliculares ováricas al parecer regulan las vías de señalización que controlan la ovulación. También parece que las plasminas y las metaloproteínas de la matriz desempeñan un papel en el control de la rotura del folículo. El ovocito secundario expulsado está rodeado por la zona pelúcida (v. fig. 2.8 ) y por una o más capas de células foliculares, que se disponen radialmente formando la corona radiada (v. fig. 2.10 C), todo lo cual se denomina en conjunto el complejo ovocito-cúmulo. El incremento en la producción de LHtambién parece inducir la reanudación de la primera división meiótica del ovocito primario. Por tanto, los folículos ováricos maduros contienen ovocitos secundarios (v. fig. 2.10 A y B ). La zona pelúcida (v. fig. 2.8 ) está constituida por tres glucoproteínas (ZPA, ZPB y ZPC), que habitualmente forman una red de filamentos con múltiples poros. La unión del espermatozoide a la zona pelúcida (interacciones espermatozoide-ovocito) es un acontecimiento complejo y crucial en el proceso de fecundación (v. fig. 2.14 A y B ). MITTELSCHMERZ Y OVULACIÓN En algunas mujeres, la ovulación provoca un cuadro de dolor abdominal de intensidad variable, el denominado mittelschmerz (del alemán mittel, «parte media», y schmerz, «dolor»). Normalmente, la ovulación causa una pequeña hemorragia en la cavidad peritoneal, que puede producir un dolor súbito y constante en la parte baja del abdomen. Este dolor puede ser igualmente el resultado del agrandamiento del ovocito inmediatamente antes de la ovulación. El mittelschmerz se puede utilizar como un indicador secundario de la ovulación aunque hay otros indicadores primarios mejores, como la ligera disminución de la temperatura corporal basal. ANOVULACIÓN Algunas mujeres no ovulan (cese de la ovulación o anovulación ) debido a la liberación de una cantidad inadecuada de gonadotropinas. En algunos de estos casos, la ovulación puede provocarse mediante la administración de gonadotropinas o de un medicamento ovulatorio, como el citrato de clomifeno. Este fármaco estimula la liberación de gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH), lo que ocasiona la maduración de varios folículos ováricos y ovulaciones múltiples. La incidencia de embarazo múltiple aumenta significativamente cuando se induce la ovulación. Guardar en la colección Share Cuerpo lúteo Poco después de la ovulación, las paredes del folículo ovárico y la teca folicular se colapsan y forman una serie de pliegues (v. fig. 2.10 D ). Bajo la influencia de la LH, estas estructuras se convierten en una formación glandular, el cuerpo lúteo, que segrega progesterona y cierta cantidad de estrógenos, causando que las glándulas endometriales empiecen a secretar y a preparar el endometrio para la implantación del blastocisto (v. figs. 2.7 y 2.10 ). Si el ovocito es fecundado, el cuerpo lúteo aumenta de tamaño y se convierte en el denominado cuerpo lúteo del embarazo, incrementando su producción hormonal. La degeneración del cuerpo lúteo se evita por el efecto de la gonadotropina coriónica humana, una hormona segregada por el sincitiotrofoblasto del blastocisto (v. fig. 2.20 B ). El cuerpo lúteo del embarazo se mantiene funcionalmente activo a lo largo de las primeras 20 semanas de la gestación. En ese momento, la placenta ha asumido la producción de los estrógenos y la progesterona necesarios para el mantenimiento del embarazo (v. cap. 7 ). Si el ovocito no es fecundado, el cuerpo lúteo involuciona y degenera a los 10-12 días de la ovulación (v. fig. 2.7 ), convirtiéndose en el denominado cuerpo lúteo de la menstruación. Más adelante, el cuerpo lúteo se transforma en un tejido cicatrizal blanquecino que recibe el nombre de cuerpo albicans. Los ciclos ováricos desaparecen con la menopausia o cese permanente de la menstruación como consecuencia de la depleción de ovocitos y folículos. La menopausia suele tener lugar entre los 48 y los 55 años. Los cambios endocrinos, somáticos (corporales) y psicológicos que aparecen al final del período reproductivo reciben el nombre de climaterio. Guardar en la colección Share Ciclo menstrual El ciclo menstrual es el período de tiempo durante el cual el ovocito madura, experimenta la ovulación y se introduce en la trompa uterina. Las hormonas producidas por los folículos ováricos y por el cuerpo lúteo (estrógenos y progesterona) ocasionan cambios cíclicos en el endometrio (v. fig. 2.11 ). Los cambios cíclicos mensuales que se producen en la capa interna del útero constituyen el ciclo endometrial, denominado normalmente ciclo menstrual o simplemente período, ya que la menstruación (la expulsión de sangre desde el útero) es un acontecimiento obvio. El endometrio es como un «espejo» del ciclo ovárico, pues responde de manera estable a las fluctuaciones en las concentraciones de las hormonas gonadotrópicas y ováricas (v. figs. 2.7 y 2.11 ). El promedio de la duración del ciclo menstrual es 28 días, considerando el día 1 del ciclo aquel en el cual se inicia el flujo menstrual. Los ciclos menstruales pueden presentar variaciones de varios días en su duración. En el 90% de las mujeres, la duración del ciclo menstrual oscila entre 23 y 35 días. Casi todas estas variaciones se deben a modificaciones en la duración de la fase proliferativa del ciclo menstrual (v. fig. 2.11 ). CICLOS MENSTRUALES ANOVULATORIOS El ciclo menstrual típico, ilustrado en la figura 2.11 , no siempre ocurre, ya que es posible que el ovario no produzca un folículo maduro, en cuyo caso la ovulación no tiene lugar. En los ciclos anovulatorios, los cambios endometriales son mínimos; el endometrio proliferativo se desarrolla de la forma habitual, pero no se produce la ovulación y no se forma el cuerpo lúteo. Como consecuencia, el endometrio no progresa hasta la fase luteínica, sino que se mantiene en la fase proliferativa hasta que comienza la menstruación. Los ciclos anovulatorios pueden deberse a hipofunción ovárica. Los estrógenos, con o sin progesterona, correspondientes a los anticonceptivos orales actúan sobre el hipotálamo y la hipófisis e inhiben la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas y de la FSH y la LH, una secreción que es esencial para que se produzca la ovulación. Guardar en la colección Share Fases del ciclo menstrual Las modificaciones en las concentraciones de estrógenos y progesterona provocan cambios cíclicos en la estructura del aparato reproductor femenino y especialmente en el endometrio. El ciclo menstrual es un proceso continuo; cada fase da paso gradualmente a la siguiente (v. fig. 2.11 ). Guardar en la colección Share Fase menstrual La capa funcional de la pared uterina (v. fig. 2.6 C ) se desprende y se elimina con el flujo menstrual, proceso denominado menstruación (hemorragia mensual), que generalmente dura entre 4 y 5 días. La sangre eliminada a través de la vagina se mezcla con fragmentos pequeños de tejido endometrial. Después de la menstruación, el endometrio erosionado tiene un grosor escaso (v. fig. 2.11 ). Guardar en la colección Share Fase proliferativa Esta fase, que dura aproximadamente 9 días, coincide con el crecimiento de los folículos ováricos y está controlada por los estrógenos secretados por estos folículos. El grosor del endometrio y su contenido en agua se duplica o triplica, durante esta fase de reparación y proliferación (v. fig. 2.11 ). En los primeros momentos de esta fase, el epitelio de la superficie se reforma y cubre el endometrio. Aumentan el número y la longitud de las glándulas, y las arterias espirales experimentan un alargamiento (v. fig. 2.6 ). Guardar en la colección Share Fase luteínica La fase luteínica o secretora, que dura aproximadamente 13 días, coincide con la formación, función y crecimiento del cuerpo lúteo. La progesterona producida por el cuerpo lúteo estimula el epitelio glandular a secretar un material rico en glucógeno. Las glándulas se ensanchan y adquieren una configuración tortuosa y sacular, mientras que el endometrio se engruesa debido a la influencia de la progesterona y los estrógenos secretados por el cuerpo lúteo (v. figs. 2.7 y 2.11 ) y al incremento en la cantidad de líquido en el tejido conjuntivo. El grado de enrollamiento de las arterias espirales es cada vez mayor a medida que dichas arterias crecen en la capa compacta superficial (v. fig. 2.6 C ). La red venosa es progresivamente más compleja y se forman grandes lagunas(espacios venosos). Las anastomosis arteriovenosas directas constituyen un rasgo notorio de esta fase. Si no se produce la fecundación: ​ El cuerpo lúteo degenera. ​ Disminuyen los niveles de estrógenos y progesterona, y el endometrio secretor inicia una fase isquémica. ​ Se produce la menstruación (v. fig. 2.7 ). Guardar en la colección Share Fase isquémica Esta fase ocurre cuando el ovocito no es fecundado; las arterias espirales sufren vasoconstricción (v. fig. 2.6 C ), dando al endometrio una coloración pálida. Dicha constricción se debe a la disminución de la secreción de hormonas, principalmente la progesterona, por la degeneración del cuerpo lúteo (v. fig. 2.11 ). Aparte de los cambios vasculares, la reducción de las hormonas origina la interrupción de la secreción glandular, la pérdida de líquido intersticial y una reducción intensa del volumen del endometrio. Hacia el final de la fase isquémica, las arterias espirales sufren constricción durante períodos más prolongados. Esta situación produce estasis venosa(congestión y ralentización de la circulación en las venas) y necrosis (muerte celular) isquémica parcheada en los tejidos superficiales. Por último, se produce la rotura de las paredes vasculares dañadas y la sangre se derrama en el tejido conjuntivo circundante, de manera que se forman pequeñas acumulaciones de sangre que afloran finalmente en la superficie del endometrio, causando una hemorragia en la cavidad uterina, que se elimina a través de la vagina. Los extremos desgarrados de las arterias sangran en la propia cavidad uterina a medida que se desprenden pequeños fragmentos del endometrio y alcanzan la cavidad uterina, causando la pérdida de 20-80 ml de sangre. Finalmente, al cabo de 3-5 días se desprende la totalidad de la capa compacta y la mayor parte de la capa esponjosa del endometrio, en lo que denominamos menstruación (v. fig. 2.11 ). Sin embargo, permanecen restos de las capas esponjosa y basal, sobre los que se produce el proceso de regeneración durante la fase proliferativa subsiguiente del endometrio. Con las descripciones que se acaban de realizar, es obvio que la actividad hormonal cíclica del ovario está íntimamente relacionada con los cambios histológicos cíclicos del endometrio. Si se produce la fecundación: ​ Comienzan la segmentación del cigoto y la blastogénesis (formación del blastocisto). ​ El blastocisto comienza a implantarse en el endometrio aproximadamente al sexto día de la fase luteínica (v. fig. 2.20 A ). ​ La gonadotropina coriónica humana, una hormona producida por el sincitiotrofoblasto (v. fig. 2.20 B ), mantiene la secreción de estrógenos y progesterona por parte del cuerpo lúteo. ​ Continúa la fase luteínica y no se produce la menstruación. Guardar en la colección Share Fase de embarazo Si se produce el embarazo, los ciclos menstruales cesan y el endometrio inicia la fase de gestación. Cuando esta finaliza, se reanudan los ciclos ovárico y menstrual tras un período de tiempo variable (generalmente, de 6 a 10 semanas en las mujeres que no lactan). Excepto durante la gestación, los ciclos reproductivos continúan hasta la menopausia. Guardar en la colección Share Transporte de los gametos Guardar en la colección Share Transporte del ovocito El ovocito secundario es expulsado del folículo ovárico durante la ovulación, acompañado de líquido folicular ( fig. 2.10 C y D ). Durante la ovulación, el extremo con fimbrias de la trompa uterina se aplica estrechamente al ovario. Las prolongaciones digitiformes de la trompa, las fimbrias, se desplazan hacia delante y hacia atrás sobre el ovario. La motilidad de las fimbrias y las corrientes de líquido producidas por los cilios (extensiones móviles) de las células mucosas de las fimbrias «barren» el ovocito secundario hacia el infundíbulo de la trompa uterina, que tiene una configuración en embudo (v. fig. 2.10 B ). Después, el ovocito pasa a la ampolla de la trompa (v. fig. 2.10 C ) debido, principalmente, al peristaltismo (movimientos peristálticos de la pared tubárica, caracterizados por fases alternadas de contracción y relajación), haciendo que el ovocito alcance el útero. Guardar en la colección Share Transporte de los espermatozoides La eyaculación refleja del semen se puede dividir en dos fases: ​ Emisión: el semen alcanza la uretra prostática a través de los conductos eyaculadores y debido al peristaltismo (movimientos peristálticos) de los conductos deferentes ( fig. 2.12 ); la emisión es una respuesta simpática. ​ ​ Fig. 2.12 ​ Corte sagital de la pelvis masculina con las diferentes partes del sistema reproductor masculino. ​ Eyaculación: el semen sale de la uretra a través de su orificio externo debido al cierre del esfínter vesical en el cuello de la vejiga, la contracción del músculo uretral y la contracción de los músculos bulboesponjosos. Los espermatozoides son transportados rápidamente desde el epidídimo hasta la uretra gracias a las contracciones peristálticas de la cubierta muscular gruesa del conducto deferente (v. fig. 2.12 ). Las glándulas sexuales accesorias, es decir, las glándulas seminales (vesículas), la próstata y las glándulas bulbouretralesproducen secreciones que se añaden al líquido en que están contenidos los espermatozoides en el conducto deferente y en la uretra. Durante el coito se depositan en el orificio externo del cuello uterino y en el fondo del saco vaginal unos 200-600 millones de espermatozoides (v. fig. 2.6 A y B ). Los espermatozoides atraviesan el canal cervical gracias a los movimientos de sus colas (v. fig. 2.5 A ). La enzima vesiculasa, producida por la próstata, facilita la reducción de la viscosidad (licuefacción) de un coágulo de líquido seminal que se forma poco después de la eyaculación. Cuando se produce la ovulación, aumenta la cantidad de moco cervical y disminuye su viscosidad (menos pegajoso), lo que facilita el transporte de los espermatozoides. El paso de los espermatozoides a través del útero y hacia las trompas uterinas se debe principalmente a las contracciones musculares de las paredes de estos órganos. Parece que las prostaglandinas existentes en el semen estimulan la movilidad uterina en el momento del coito y así facilitan el movimiento de los espermatozoides hasta la zona de la fecundación, en la ampolla de la trompa uterina. La fructosa segregada por las glándulas seminales es una fuente de energía para los espermatozoides contenidos en el semen. El promedio del volumen de eyaculado (espermatozoides mezclados con secreciones procedentes de las glándulas sexuales accesorias) es de 3,5 ml, con un intervalo de 2 a 6 ml. Los espermatozoides se desplazan a una velocidad de 2-3 mm por minuto, en función del pH del entorno. Los espermatozoides carecen de movilidad durante su fase de almacenamiento en el epidídimo (v. fig. 2.12 ), pero adquieren esta capacidad en el eyaculado. Se desplazan lentamente en el entorno ácido de la vagina, pero muestran una rapidez mayor en el entorno alcalino del útero. No sabemos cuánto tiempo tardan los espermatozoides en alcanzar la zona de fecundación en la ampolla de la trompa uterina (v. figs. 2.10 C y 2.21 ), pero posiblemente el tiempo de transporte sea breve. Se han recuperado espermatozoides con movilidad en la ampolla 5 minutos después de haber sido depositados en la proximidad del orificio externo del cuello uterino (v. fig. 2.6 B ). No obstante, algunos espermatozoides necesitan hasta 45 minutos para completar este recorrido. El número de espermatozoides que alcanza la zona de fecundación es de 200, aproximadamente; sin embargo, la mayoría de los espermatozoides sufre degeneración y se absorbe en el aparato genital femenino. Guardar en la colección Share Maduración de los espermatozoides Los espermatozoides recién eyaculados no son capaces de fecundar los ovocitos. Para hacerlo, necesitan experimentar un período de acondicionamiento (capacitación), que tiene una duración aproximada de 7 horas. Durante este período se eliminan de la superficie del acrosoma del espermatozoide una cubierta glucoproteica y diversas proteínas seminales (v. figs. 2.4 y 2.5 A ). Los componentes de la membrana de los espermatozoides experimentan, asimismo, cambios importantes. Los espermatozoides capacitados no muestran cambios morfológicos, pero presentan una actividad mayor. Habitualmente, los espermatozoides experimentan la capacitación en el útero o en las trompas uterinas debido al efecto de sustancias secretadas por estas estructuras del aparato genital femenino. En el transcurso de la fecundación in vitro se provoca la capacitación mediante la incubación de los espermatozoides en un medio específico durante varias horas (v. fig. 2.16 ). Tras la finalización de la capacitación, se produce la reacción acrosomal. El acrosoma de los espermatozoides capacitados se une a una glucoproteína (ZP3) localizada en la zona pelúcida ( fig. 2.14 A y B ). En varios estudios se ha demostrado que la membrana plasmática del espermatozoide, los iones de calcio, las prostaglandinas y la progesterona desempeñan una función clave en la reacción acrosomal. Esta reacción es necesaria para que el espermatozoide pueda fusionarse con el ovocito. Cuando los espermatozoides capacitados entran en contacto con la corona radiada que rodea al ovocito secundario (v. fig. 2.14 A y B ), sufren cambios moleculares complejos que provocan la aparición de zonas de perforación en el acrosoma. Se generan múltiples puntos de fusión entre la membrana plasmática del espermatozoide y la membrana externa del acrosoma. La fragmentación de las membranas en estos puntos hace que aparezcan zonas de comunicación o abertura. Los cambios inducidos por la reacción acrosomal se asocian con la liberación de enzimas por parte del acrosoma, como la hialuronidasa y la acrosina, cuya función es facilitar la fecundación. La capacitación y la reacción acrosomal parecen estar reguladas por una tirosina-cinasa, la cinasa src. FERTILIDAD MASCULINA Durante la evaluación de la fertilidad masculina se lleva a cabo un análisis del semen. Los espermatozoides representan menos del 10% del semen. El resto del eyaculado está formado por secreciones de las glándulas seminales, la próstata y las glándulas bulbouretrales. Suele haber más de 100 millones de espermatozoides por cada mililitro de semen en el eyaculado de un hombre normal. A pesar de que existen grandes variaciones entre casos individuales, los hombres cuyo semen contiene 20 millones de espermatozoides por mililitro o bien 50 millones de espermatozoides en la muestra total posiblemente sean fértiles. Sin embargo, los hombres con menos de 10 millones de espermatozoides por mililitro de semen tienen mayor probabilidad de ser estériles, en especial cuando el eyaculado contiene espermatozoides carentes de movilidad o anómalos. Para que la fertilidad sea posible, el 50% de los espermatozoides deben presentar movilidad al cabo de 2 horas y todavía tiene que haber espermatozoides con movilidad al cabo de 24 horas. La infertilidad masculina puede deberse a los factores siguientes: recuento bajo de espermatozoides, escasa movilidad de los espermatozoides, consumo de medicamentos y sustancias, trastornos endocrinos, exposición a tóxicos ambientales, tabaquismo, presencia de espermatozoides anómalos, genoma alterado u obstrucción de un conducto genital, como el conducto deferente (v. fig. 2.12 ). En el 30-50% de las parejas que no pueden tener hijos hay un factor de infertilidad masculina. En la actualidad, el análisis morfométrico de los espermatozoides asistido por ordenador y la hibridación in situ con fluorescencia proporcionan un examen más rápido y objetivo del líquido eyaculado. VASECTOMÍA El método más eficaz para la anticoncepción masculina permanente es la vasectomía, que consiste en la resección quirúrgica de un segmento de cada uno de los conductos deferentes. Tras la vasectomía no aparecen espermatozoides en el semen ni en el eyaculado, pero el volumen del eyaculado es básicamente el mismo. La reversión de la vasectomía es técnicamente posible mediante procedimientos de microcirugía; sin embargo, la tasa de éxito es variable. DISPERMIA Y TRIPLOIDÍA A pesar de que son varios los espermatozoides que se introducen a través de la corona radiada y la zona pelúcida ( fig. 2.15 A ), generalmente solo uno de ellos penetra en el ovocito y lo fecunda. Hay un proceso patológico que se denomina dispermia, que consiste en la participación de dos espermatozoides en la fecundación, formándose un cigoto con un conjunto extra de cromosomas. Las concepciones triploidesrepresentan aproximadamente el 20% de los abortos espontáneos debidos a alteraciones cromosómicas. Los embriones triploides (69 cromosomas) pueden presentar un aspecto normal, pero casi siempre finalizan en aborto o fallecen poco tiempo después del nacimiento. Guardar en la colección Share Viabilidad de los gametos En los estudios efectuados sobre las fases tempranas del desarrollo se ha observado que los ovocitos humanosson fecundados generalmente antes de haber transcurrido 12 horas desde la ovulación. Observaciones in vitrohan demostrado que el ovocito no puede ser fecundado a partir de las 24 horas desde la ovulación y que experimenta degeneración poco tiempo después de este período. Probablemente, la mayoría de los espermatozoides humanos no sobreviven más de 48 horas en el interior del aparato genital femenino. Tras la eyaculación, los espermatozoides atraviesan el cuello uterino y acceden al útero. Algunos espermatozoides se agrupan en los pliegues de las criptas cervicales y son liberados gradualmente, alcanzando la cavidad uterina y, finalmente, las trompas uterinas. El corto período de tiempo durante el cual los espermatozoides se acumulan en las criptas facilita su liberación gradual hacia las trompas uterinas, lo que incrementa las posibilidades de fecundación. Es posible congelar y almacenar los espermatozoides y los ovocitos durante muchos años, pudiéndose utilizar para la fecundación in vitro. Guardar en la colección Share  Secuencia de la fecundación La fecundación se produce habitualmente en la ampolla de la trompa uterina (v. fig. 2.6 B y 2.21). Si el ovocito no es fecundado en esta zona, atraviesa lentamente toda la trompa hasta alcanzar el cuerpo uterino, donde experimenta degeneración y reabsorción. La fecundación puede ocurrir en otras partes de la trompa uterina, pero no se produce en el cuerpo del útero. Las señales químicas (factores de atracción) segregadas por el ovocito y por las células foliculares que lo rodean guían a los espermatozoides capacitados (quimiotaxis de los espermatozoides) hasta el ovocito. La fecundación es una secuencia compleja de acontecimientos moleculares ( fig. 2.13 ) y físicos coordinados, que se inicia con el contacto entre un espermatozoide y un ovocito ( fig. 2.14 A y B ) y finaliza con la mezcla de los cromosomas de orígenes materno y paterno en la metafase de la primera división mitótica del cigoto, que es un embrión unicelular (v. fig. 2.15 E ). Fig. 2.13 Los acontecimientos que tienen lugar durante la fecundación. A, Preparación-capacitación del espermatozoide: el ovocito secreta determinadas moléculas (péptidos resact, speract) que orientan y activan al espermatozoide (guanilato ciclasa). B, Reacción acrosómica: liberación de enzimas hidrolíticas. El espermatozoide se conecta con ZP3 mediante la proteína SED1. C, Fusión del espermatozoide con la membrana plasmática del ovocito: la proacrosina del espermatozoide se une a ZP2. Las proteínas IZUMO, ADAMs 1, ADAMs 2, ADAMs 3 y CRISP 1 se unen a receptores del ovocito (Juno, integrinas, CD9, CD81). Otras moléculas que desempeñan un papel en la fusión de los gametos son la acrosina tipo-tripsina, espermosina, SPAM1, HYAL5 y ACE3. D, Reacción cortical: onda de liberación del Ca 2+ y formación del cono de fecundación. Enzimas liberados por gránulos corticales digieren los receptores del espermatozoide ZP2 y ZP3 (bloqueantes de la polispermia). E, Descondensación de la cromatina del espermatozoide para formar el pronúcleo masculino: el núcleo del ovocito completa la segunda meiosis y elimina el segundo corpúsculo polar. (Con autorización de: Georgadaki K, Khoury N, Spandidos D, Zoumpourlis V: The molecular basis of fertilization [review]. Int J Mol Med 38:979-986, 2016.) Fig. 2.14 Reacción acrosomal y entrada del espermatozoide en un ovocito. El detalle de la zona del recuadro correspondiente a A se muestra en B. (1) Espermatozoide durante la fase de capacitación, un período de acondicionamiento que se produce en el aparato reproductor femenino. (2) Espermatozoide experimentando la reacción acrosomal, durante la cual se forman zonas de perforación en el acrosoma. (3) Espermatozoide abriéndose camino a través de la zona pelúcida por efecto de las enzimas liberadas a partir del acrosoma. (4) Espermatozoide introduciéndose en el citoplasma del ovocito. Se puede observar que las membranas plasmáticas del espermatozoide y del ovocito se han fusionado, y que la cabeza y la cola del espermatozoide se introducen en el ovocito, al tiempo que la membrana plasmática del espermatozoide queda unida a la membrana plasmática del ovocito. C, Imagen de microscopia electrónica de barrido correspondiente a un ovocito humano no fecundado que muestra una cantidad relativamente escasa de espermatozoides sobre la zona pelúcida. D, Imagen de microscopia electrónica de barrido correspondiente a un ovocito humano en el cual se observa la penetración del espermatozoide (flecha) en la zona pelúcida. (Por cortesía de P. Schwartz y H. M. Michelmann, Universidad de Goettingen, Goettingen, Alemania.) Fig. 2.15 Ilustraciones de la fecundación, es decir, de la serie de acontecimientos que se inicia cuando el espermatozoide establece contacto con la membrana plasmática del ovocito secundario y que finaliza con la mezcla de los cromosomas maternos y paternos durante la metafase de la primera división meiótica del cigoto. A, Ovocito secundario rodeado por varios espermatozoides, dos de los cuales han atravesado la corona radiada. (Solo se muestran cuatro de los 23 pares de cromosomas.) B, No se muestra la corona radiada; un espermatozoide se ha introducido en el ovocito y se ha producido la segunda división meiótica con formación de un ovocito maduro. Ahora, el núcleo del ovocito es el pronúcleo femenino. C, La cabeza del espermatozoide ha aumentado de tamaño y forma el pronúcleo masculino. Esta célula, que ahora se denomina ovótido, contiene los pronúcleos masculino y femenino. D, Fusión de los pronúcleos. E, Se ha formado el cigoto, que contiene 46 cromosomas (el número diploide). Los defectos en cualquiera de las fases de la secuencia de estos acontecimientos pueden provocar la muerte del cigoto. El proceso de fecundación requiere aproximadamente 24 horas. En estudios realizados sobre ratones transgénicos con eliminación selectiva de genes se ha demostrado que las moléculas de unión a hidratos de carbono y proteínas específicas de los gametos localizadas en la superficie de los espermatozoides están implicadas en el reconocimiento y unión del espermatozoide y el óvulo. Guardar en la colección Share Fases de la fecundación Como se ha mencionado previamente, la fecundación es una secuencia de acontecimientos coordinados (v. figs. 2.14 y 2.15 ): ​ Paso de un espermatozoide a través de la corona radiada. La dispersión de las células foliculares de la corona radiada que rodea al ovocito y a la zona pelúcida parece que se debe, principalmente, al efecto de la enzima hialuronidasa liberada desde el acrosoma del espermatozoide (v. fig. 2.5 A ) aunque las pruebas existentes al respecto son contradictorias. Al parecer, también las enzimas secretadas por la mucosa tubárica facilitan este proceso de dispersión. Asimismo, los movimientos de la cola del espermatozoide son importantes para que pueda atravesar la corona radiada (v. fig. 2.14 A ). ​ Penetración de la zona pelúcida. El paso de un espermatozoide a través de la zona pelúcida es la fase más importante en el inicio de la fecundación. La formación de una vía de paso también se debe a la acción de las enzimas liberadas desde el acrosoma. Las enzimas esterasas, acrosina y neuraminidasa parece que provocan la lisis (disolución u holgura) de la zona pelúcida y abren así un camino para que el espermatozoide se pueda introducir en el ovocito. La más importante de estas enzimas es la acrosina, una enzima proteolítica. ​ Una vez que el espermatozoide atraviesa la zona pelúcida se produce una reacción de zona (un cambio en las propiedades de la zona pelúcida), que la hace impermeable al paso de otros espermatozoides. La composición de esta cubierta glucoproteica extracelular se modifica tras la fecundación. Parece que la reacción de zona se debe a la acción de las enzimas lisosómicas liberadas por gránulos corticales en la proximidad de la membrana plasmática del ovocito. El contenido de estos gránulos, que también es liberado hacia el espacio perivitelino (v. fig. 2.14 A ), ocasiona, asimismo, cambios en la membrana plasmática que la impermeabilizan frente al paso de otros espermatozoides. ​ Fusión de las membranas celulares del ovocito y el espermatozoide. Las membranas celulares o plasmáticas del ovocito y del espermatozoide se fusionan y desaparecen individualmente en el área de fusión. La cabeza y la cola del espermatozoide se introducen en el citoplasma del ovocito (v. fig. 2.14 A y B ), pero no ocurre así con la membrana celular (membrana plasmática) del espermatozoide ni con sus mitocondrias. La fosfolipasa C zeta de los espermatozoides causa cambios en la concentración de calcio, lo que reactiva el ciclo celular del ovocito. ​ Finalización de la segunda división meiótica del ovocito y formación del pronúcleo femenino. La penetración del ovocito por un espermatozoide activa al ovocito para finalizar la segunda división meiótica y convertirse en un ovocito maduro y en un segundo corpúsculo polar (v. fig. 2.15 B ). Tras la descondensación de los cromosomas maternos, el núcleo del ovocito maduro se convierte en el pronúcleo femenino. ​ Formación del pronúcleo masculino. En el interior del citoplasma del ovocito, el núcleo del espermatozoide aumenta de tamaño y forma el pronúcleo masculino al tiempo que la cola del espermatozoide experimenta  degeneración (v. fig. 2.15 C ). Desde el punto de vista morfológico, los pronúcleos masculino y femenino son indistinguibles. Durante el crecimiento de los pronúcleos se produce la replicación de su ADN-1n (haploide), 2c (dos cromátidas). El ovocito contiene ahora dos pronúcleos haploides y se denomina ovótido, el ovocito prácticamente maduro después de que se hayan completado las primeras divisiones meióticas (v. fig. 2.15 C ). ​ A medida que los pronúcleos se fusionan y ocasionan una agregación diploide única de cromosomas, el ovótido se convierte en un cigoto. Los cromosomas del cigoto se disponen en un huso de segmentación (v. fig. 2.15 E ) en preparación para la segmentación del cigoto (v. fig. 2.17 ). ​ El cigoto es único desde el punto de vista genético ya que la mitad de sus cromosomas procede de la madre y la otra mitad, del padre. El cigoto contiene una nueva combinación de cromosomas que es distinta de la existente en las células de cualquiera de los progenitores. Este mecanismo es el fundamento de la herencia biparental y de la variación en la especie humana. La meiosis permite la mezcla independiente de los cromosomas maternos y paternos entre las células germinales (v. fig. 2.2 ). El cruzamiento de los cromosomas , al recolocar los segmentos de los cromosomas maternos y paternos, «baraja» los genes y así provoca una recombinación del material genético. El sexo cromosómico del embrión se determina en el proceso de fecundación y depende del tipo de espermatozoide (X o Y) que fecunda al ovocito. La fecundación por un espermatozoide portador del cromosoma X genera un cigoto 46,XX, que se convierte finalmente en un individuo femenino, mientras que la fecundación del ovocito por un espermatozoide portador del cromosoma Y genera un cigoto 46,XY, que se convierte finalmente en un individuo masculino. Guardar en la colección Share Fecundación ​ Estimula al ovocito penetrado por un espermatozoide para completar la segunda división meiótica. ​ Restablece el número diploide normal de cromosomas (46) en el cigoto. ​ Es el mecanismo en que se basa la variación en la especie humana a través de la mezcla de los cromosomas maternos y paternos. ​ Determina el sexo cromosómico del embrión. ​ Origina la activación metabólica del ovótido (un ovocito casi maduro) e inicia la segmentación del cigoto. PRESELECCIÓN DEL SEXO DEL EMBRIÓN Dado que los espermatozoides con el cromosoma X y los espermatozoides con el cromosoma Y se forman en un número aproximadamente igual, la expectativa es que el cociente sexual en la fecundación (cociente sexual primario) sea de 1,00 (es decir, 100 niños por cada 100 niñas). Sin embargo, es bien conocido que en todos los países nacen más niños que niñas. Por ejemplo, el cociente sexual en el momento del nacimiento (cociente sexual secundario) en Norteamérica es de aproximadamente 1,05 (es decir, 105 hombres por cada 100 mujeres). Se han desarrollado varias técnicas microscópicas en el intento de separar los espermatozoides portadores del cromosoma X de los espermatozoides portadores del cromosoma Y (selección del sexo) y para ello se han utilizado: ​ Las distintas capacidades de desplazamiento de los espermatozoides X y los espermatozoides Y. ​ Las diferentes velocidades de migración de los espermatozoides en un campo eléctrico. ​ Las diferencias de aspecto entre los espermatozoides X y los espermatozoides Y. ​ La diferencia de ADN entre los espermatozoides X (el 2,8% más de ADN) y los espermatozoides Y. El uso de una muestra seleccionada de espermatozoides durante la fecundación in vitro puede lograr un embrión del sexo elegido. TECNOLOGÍAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA Guardar en la colección Share Fecundación in vitro y transferencia embrionaria Las técnicas de fecundación in vitro (FIV) de los ovocitos y de la transferencia al útero de cigotos en fase de segmentación han ofrecido la oportunidad de ser madre a muchas mujeres estériles (p. ej., debido a una obstrucción tubárica). En 1978, Robert G. Edwards y Patrick Steptoe fueron los pioneros de la FIV, uno de los adelantos más revolucionarios en la historia de la reproducción humana. Sus estudios concluyeron con el nacimiento del primer «bebé probeta», Louise Brown. Desde entonces han nacido millones de niños mediante FIV. Los pasos implicados en la FIV y en la transferencia embrionaria son los siguientes ( fig. 2.16 ): ​ Se estimula el crecimiento y la maduración de los folículos ováricos mediante la administración de citrato de clomifeno o de gonadotropinas (superovulación). ​ Mediante laparoscopia se realiza la aspiración de varios ovocitos maduros a partir de folículos ováricos maduros. Los ovocitos también pueden extraerse mediante una aguja guiada con ecografía e introducida a través de la pared vaginal hasta los folículos ováricos. ​ Los ovocitos se depositan sobre una placa de Petri que contiene un medio de cultivo especial y espermatozoides capacitados. ​ La fecundación de los ovocitos y la segmentación de los cigotos se controlan microscópicamente durante 3-5 días.  ​ En función de la edad de la madre, entre uno y tres de los embriones resultantes (estadio de 4 a 8 células o blastocistos tempranos) son transferidos al útero mediante la introducción de un catéter a través de la vagina y del canal cervical. Cualquier embrión restante quedará almacenado en nitrógeno líquido para su utilización posterior. ​ La paciente debe permanecer en decúbito supino durante varias horas. Las posibilidades de embarazo múltiple son mayores con la FIV, y también lo es la incidencia de aborto espontáneo. Fig. 2.16 Procedimientos de la fecundación in vitro y de la transferencia de embriones. Varias publicaciones científicas han mostrado un incremento en el riesgo de nacimiento de bebés prematuros y de bajo peso, así como mayor incidencia de defectos congénitos, incluyendo tumores embrionarios y alteraciones cromosómicas moleculares (mutaciones genéticas) en niños concebidos mediante métodos de reproducción asistida. La evaluación y el seguimiento a largo plazo de estos niños proporcionarán orientación a padres y médicos en el futuro. Guardar en la colección Share Criopreservación de los embriones Los embriones tempranos resultantes de la FIV pueden conservarse durante largos períodos de tiempo mediante su congelación en nitrógeno líquido junto con una sustancia crioprotectora (p. ej., glicerol o dimetilsulfóxido [DMSO]). En la actualidad es habitual conseguir buenos resultados con la transferencia al útero de embriones de 4 a 8 células y de blastocistos tras su descongelación. El período más prolongado de criopreservación de los espermatozoides que ha permitido el nacimiento de un niño vivo ha sido de 21 años. Guardar en la colección Share Inyección intracitoplásmica de espermatozoides Un espermatozoide puede ser inyectado directamente en el citoplasma de un ovocito maduro. Esta técnica ha dado buenos resultados en el tratamiento de las parejas en las que no ha habido éxito con la FIV o en los casos en los que el hombre genera pocos espermatozoides. Guardar en la colección Share Fecundación in vivo asistida Una técnica que permite la fecundación en la trompa uterina es la denominada transferencia intratubárica de gametos. Precisa de la superovulación (similar a la que se utiliza en la FIV) previa, la obtención de ovocitos, la recogida de espermatozoides y la colocación en las trompas uterinas mediante laparoscopia de varios ovocitos y espermatozoides. Con esta técnica, la fecundación se produce en la ampolla tubárica, que es su localización habitual. Guardar en la colección Share Maternidad subrogada Algunas mujeres producen ovocitos maduros, pero no se quedan embarazadas, como en el caso de aquellas que han sido sometidas a histerectomía (extirpación del útero). En estos casos se puede llevar a cabo la FIV y, después, los embriones son transferidos al útero de otra mujer para su desarrollo hasta el nacimiento. Guardar en la colección Share Segmentación del cigoto El proceso de segmentación consiste en divisiones mitóticas repetidas del cigoto, lo que incrementa rápidamente su número de células (blastómeros). Estas células embrionarias son cada vez más pequeñas con cada división sucesiva ( figs. 2.17 y 2.18 ). La segmentación se produce mientras el cigoto atraviesa la trompa uterina hacia el útero (v. fig. 2.21 ). Durante la segmentación, el cigoto permanece en el interior de la zona pelúcida (v. fig. 2.18 A ). La división del cigoto en blastómeros se inicia aproximadamente 30 horas después de la fecundación. Las divisiones de segmentación subsiguientes se producen una tras otra, con formación de blastómeros progresivamente más pequeños (v. fig. 2.17 D a F ). Tras la fase de nueve células, los blastómeros muestran un cambio de forma y se alinean estrechamente entre sí para formar una masa redondeada y compacta de células (v. fig. 2.17 D ). Este fenómeno, denominado compactación, está mediado por glucoproteínas de adhesión de la superficie celular, incluyendo el complejo E-cadherina-catenina (uniones adherentes). La compactación provoca cambios en el citoesqueleto de la membrana celular y permite mayor interacción entre las células, constituyendo un requisito imprescindible para la segregación de las células internas que forman el embrioblasto (masa celular interna) del blastocisto (v. fig. 2.17 E y F ). También tiene lugar un proceso de polarización de los blastómeros (dominio apical frente al basolateral). La vía de señalización Hippo desempeña un papel crucial en la segregación del embrioblasto desde el trofoblasto. Cuando ya se han formado entre 12 y 32 blastómeros, el ser humano en desarrollo se denomina mórula. Las células internas de la mórula están rodeadas por células trofoblásticas. La mórula se forma aproximadamente 3 días después de la fecundación, en el momento en que se introduce en el útero (v. figs. 2.17 D y 2.21 ). MOSAICISMO En los casos de no disyunción (ausencia de separación de un par de cromosomas) durante una división de segmentación temprana de un cigoto, se forma un embrión con dos o más líneas celulares que presentan complementos cromosómicos distintos. Las personas con mosaicismo numérico se denominan mosaicos;por ejemplo, un cigoto con un cromosoma 21 adicional puede perder el cromosoma extra durante una división temprana del cigoto. En consecuencia, algunas células del embrión presentan un complemento cromosómico normal mientras que otras tendrán un cromosoma 21 adicional. En general, las personas que son mosaicos para una trisomía concreta, como el síndrome de Down mosaico, muestran una afectación menos intensa que las que sufren la enfermedad y no presentan mosaicismo. Fig. 2.17 Ilustraciones de la segmentación del cigoto y de la formación del blastocisto. A a D, Las diferentes fases de la segmentación del cigoto. El período de mórula se inicia en la fase de 12 a 16 células y finaliza con la formación del blastocisto. E y F, Cortes de los blastocistos. La zona pelúcida ha desaparecido hacia la fase tardía del blastocisto (5 días). Los segundos corpúsculos polares que aparecen en A son pequeñas células no funcionales. La segmentación del cigoto y la formación de la mórula se producen a medida que el cigoto en fase de división recorre la trompa uterina. La formación del blastocisto se produce en el útero. A pesar de que el proceso de segmentación incrementa el número de blastómeros, se puede observar que las células hija siempre son más pequeñas que las células madre. En consecuencia, no aumenta el tamaño del embrión hasta que degenera la zona pelúcida. Después, el blastocisto aumenta de tamaño considerablemente (F). Fig. 2.18 A, Estadio de 2 células de un cigoto en fase de segmentación desarrollado in vitro. Se puede observar que está rodeado por numerosos espermatozoides. B, Fecundación in vitro, embrión humano en estadio de 2 células. La zona pelúcida ha sido retirada. Todavía se observa en la superficie de un blastómero un pequeño corpúsculo polar redondeado ( color rosa; coloración artificial, microscopia electrónica de barrido, ×1.000). C, Embrión humano en estadio de 3 células, fecundación in vitro (microscopia electrónica de barrido, ×1.300). D, Embrión humano en estadio de 8 células, fecundación in vitro (microscopia electrónica de barrido, ×1.100). Se pueden observar los grandes blastómeros redondeados con varios espermatozoides adheridos. ( A, Por cortesía de M. T. Zenzes, In Vitro Fertilization Program, Toronto Hospital, Toronto, Ontario, Canadá. D, Tomada de Makabe S, Naguro T, Motta PM: Three-dimensional features of human cleaving embryo by ODO method and field emission scanning electron microscopy. En: Motta PM, editor. Microscopy of reproduction and development: a dynamic approach. Roma, 1997, Antonio Delfino Editore.) Guardar en la colección Share Formación del blastocisto Poco tiempo después de la entrada de la mórula en el útero (aproximadamente, 4 días después de la fecundación) aparece en su interior un espacio relleno de líquido, la cavidad blastocística o blastocele (v. fig. 2.17 E ). El líquido atraviesa la zona pelúcida procedente de la cavidad uterina y forma este espacio. A medida que aumenta la cantidad de líquido en el blastocele, separa los blastómeros en dos zonas: ​ Una capa celular externa delgada, el trofoblasto (del griego trophe, nutrición), que da lugar a la parte embrionaria de la placenta (v. fig. 2.19 ). ​ ​ Fig. 2.19 ​ Microfotografías correspondientes a cortes de blastocistos humanos obtenidos de la cavidad uterina (×600). A, A los 4 días, el blastocele está empezando a formarse y la zona pelúcida ya presenta deficiencia en parte del blastocisto. B, A los 4,5 días, el blastocele ha aumentado de tamaño y están claramente definidos el embrioblasto y el trofoblasto. La zona pelúcida ha desaparecido. ​ (Tomada de Hertig AT, Rock J, Adams EC: A description of 34 human ova within the first seventeen days of development. Am J Anat 98:435, 1956. Por cortesía de la Carnegie Institution of Washington.) ​ Un grupo de blastómeros localizados centralmente, el embrioblasto, que genera el embrión (v. fig. 2.17 F ). El factor temprano del embarazo es una proteína inmunosupresora secretada por las células trofoblásticas, que aparece en el suero materno a las 24-48 horas de la fecundación. Este factor es la base de la prueba de embarazo realizada durante los primeros 10 días de desarrollo. Durante esta fase del desarrollo, denominada blastogénesis, el producto de la concepción (el embrión y sus membranas) se denomina blastocisto ( fig. 2.19 ). Ahora, el embrioblasto se proyecta en el blastocele y el trofoblasto forma la pared del blastocisto. Después de que el blastocisto permanezca flotando en las secreciones uterinas durante unos 2 días, la zona pelúcida experimenta gradualmente degeneración y desaparece (v. figs. 2.17 E y F y 2.19 A ). La descamación de la zona pelúcida y la incubación del blastocisto han sido observadas in vitro. La eliminación de la zona pelúcida permite que el blastocisto incubado aumente rápidamente de tamaño. Mientras flota en el útero, el embrión se nutre a partir de las secreciones de las glándulas uterinas (v. fig. 2.6 C ). Aproximadamente 6 días después de la fecundación (día 20 de un ciclo menstrual de 28 días), el blastocisto se une al epitelio endometrial, normalmente en la zona adyacente al polo embrionario ( fig. 2.20 A ). Tan pronto como se une al epitelio endometrial, el trofoblasto prolifera con rapidez y se diferencia en dos capas (v. fig. 2.20 B ): ​ Una capa interna de citotrofoblasto. ​ Una capa externa de sincitiotrofoblasto formada por una masa protoplásmica multinucleada en la cual no se distinguen los límites celulares. Fig. 2.20 Unión del blastocisto al epitelio endometrial durante las fases iniciales de la implantación. A, A los 6 días, el trofoblasto se une al epitelio endometrial en el polo embrionario del blastocisto. B, A los 7 días, el sincitiotrofoblasto se ha introducido en el epitelio y ha comenzado a infiltrar el tejido conjuntivo endometrial. Nota: en los estudios embriológicos se suele mostrar el embrión con su superficie dorsal hacia arriba. Dado que el embrión se implanta sobre su futura superficie dorsal, parece que el dibujo está al revés si se utiliza la convención histológica (epitelio hacia arriba). En este libro se utiliza la convención histológica cuando la consideración principal se refiere al endometrio ( p. ej., fig. 2.6 C) y la convención embriológica cuando la consideración principal se refiere al embrión, como aparece en las ilustraciones adyacentes. Factores intrínsecos y de la matriz extracelular modulan la diferenciación del trofoblasto a través de secuencias cronológicas cuidadosamente coordinadas. El factor de crecimiento transformador β regula la proliferación y diferenciación del trofoblasto mediante la interacción del ligando con receptores I y II, tipo proteína serina/treonina-cinasas. Asimismo, hay evidencia de que las microvesículas liberadas por la masa celular interna ejercen un papel sobre el trofoblasto durante el proceso de implantación. Aproximadamente a los 6 días, el sincitiotrofoblasto extiende hacia el epitelio endometrial una serie de prolongaciones digitiformes que invaden el tejido conjuntivo. Hacia el final de la primera semana, el blastocisto está implantado superficialmente en la capa compacta del endometrio y se nutre de los tejidos maternos parcialmente erosionados (v. fig. 2.20 B ). El sincitiotrofoblasto, intensamente invasivo, se expande con rapidez a la zona adyacente al embrioblasto, el área denominada polo embrionario (v. fig. 2.20 A ). El sincitiotrofoblasto produce enzimas que erosionan los tejidos maternos y permiten al blastocisto «enterrarse» en el endometrio. Las células endometriales ayudan también a controlar la profundidad de penetración del sincitiotrofoblasto. Aproximadamente a los 7 días aparece, en la superficie del embrioblasto enfrentada al blastocele, una capa celular denominada hipoblasto (endodermo primario; v. fig. 2.20 B ). La embriología comparada sugiere que el hipoblasto se origina por la deslaminación de los blastómeros desde el embrioblasto. DIAGNÓSTICO GENÉTICO PREVIO A LA IMPLANTACIÓN En parejas portadoras de trastornos genéticos que se someten a FIV, se efectúa el diagnóstico genético previo a la implantación con el fin de determinar el genotipo del embrión y seleccionar así embriones con cromosomas normales que puedan transferirse a la madre. Está indicado realizar diagnóstico genético previo a la implantación en casos de trastornos genéticos, mutaciones simples, traslocaciones y otras anomalías subcromosómicas o genéticas. En pacientes de edad o infértiles, se lleva a cabo el examen genético previo a la implantación de los 24 cromosomas para asegurar que se transfiere un embrión con cariotipo normal y que el bebé será sano. La práctica del diagnóstico genético previo a la implantación se ha transformado en los últimos tiempos por la posibilidad de detección de ADN fetal libre en el plasma sanguíneo de la madre gestante, la aparición de avances en la medicina genómica y la introducción de nuevas tecnologías. El diagnóstico genético previo a la implantación se puede llevar a cabo a los 3-5 días de la FIV del ovocito (v. fig. 2.16 ). Se extraen una o dos células (blastómeros) del embrión con riesgo de defecto genético único o anomalía cromosómica. Después, estas células se analizan antes de su transferencia al útero. También es posible determinar el sexo del embrión a partir de un blastómero obtenido en un cigoto de 6 a 8 células en fase de división, que se analiza mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa y de hibridación in situ de fluorescencia. Este procedimiento se ha utilizado para detectar los embriones de sexo femenino durante los procedimientos de FIV en casos en los que el embrión de sexo masculino pudiera presentar riesgo de enfermedad grave ligada al cromosoma X. También es posible estudiar el corpúsculo polar para detectar enfermedades en los casos en que la madre sea portadora (v. fig. 2.15 A ). EMBRIONES ANÓMALOS Y ABORTOS ESPONTÁNEOS Muchos cigotos, mórulas y blastocistos son abortados espontáneamente. La implantación temprana del blastocisto es un período crítico del desarrollo que puede fallar debido a la producción insuficiente de progesterona y estrógenos por parte del cuerpo lúteo (v. fig. 2.7 ). En ocasiones, los ginecólogos atienden a pacientes que señalan que su última menstruación se retrasó varios días y que el flujo menstrual fue inusualmente abundante. Es muy probable que estas pacientes hayan tenido un aborto espontáneo temprano. Se considera que la tasa global de aborto espontáneo temprano es, aproximadamente, del 50% al 70%. El aborto espontáneo temprano está causado por varias razones; una de ellas es la presencia de alteraciones cromosómicas. Más del 50% de todos los abortos espontáneos conocidos se deben a alteraciones de este tipo. La pérdida temprana de embriones puede constituir un proceso de eliminación de embriones anómalos que no se habrían desarrollado con normalidad, por lo que puede ser un proceso de selección natural de embriones sin el cual la incidencia de niños nacidos con malformaciones congénitas sería mucho mayor. Guardar en la colección Share Resumen de la primera semana ​ Los ovocitos son producidos por los ovarios (ovogénesis) y después expulsados de este órgano durante la ovulación ( fig. 2.21 ). Las fimbrias de la trompa uterina arrastran el ovocito hacia la ampolla, donde este puede ser fecundado. Generalmente, durante la ovulación solo se expulsa un ovocito. ​ ​ Fig. 2.21 ​ Resumen del ciclo ovárico, la fecundación y el desarrollo humano durante la primera semana. La fase 1 del desarrollo comienza con la fecundación en la ampolla de la trompa uterina y finaliza con la formación del cigoto. La fase 2 (días 2 a 3) se corresponde con los primeros estadios de segmentación (desde 2 hasta aproximadamente 32 células, la mórula). La fase 3 (días 4 a 5) corresponde al blastocisto libre (no implantado). La fase 4 (días 5 a 6) está representada por la unión del blastocisto a la pared posterior del útero, que es la zona habitual de implantación. Los blastocistos han sido cortados para mostrar su estructura interna. ​ Los espermatozoides son producidos en los testículos (espermatogénesis) y almacenados en el epidídimo (v. fig. 2.12 ). La eyaculación del semen crea un depósito de millones de espermatozoides en la vagina. Varios cientos de espermatozoides atraviesan el útero y alcanzan las trompas uterinas. ​ Cuando un ovocito entra en contacto con un espermatozoide, completa la segunda división meiótica (v. fig. 2.1 ), lo que genera la formación de un ovocito maduro y de un segundo corpúsculo polar. El núcleo del ovocito maduro constituye el pronúcleo femenino (v. fig. 2.15 B y C ). ​ Después de que el espermatozoide se introduce en el ovocito, su cabeza se separa de la cola y aumenta de tamaño para convertirse en el pronúcleo masculino (v. figs. 2.14 y 2.15 C ). La fecundación se completa cuando se unen los pronúcleos masculino y femenino y se mezclan los cromosomas maternos y paternos durante la metafase de la primera división mitótica del cigoto (v. fig. 2.15 C y D ). ​ A medida que discurre a lo largo de la trompa uterina hacia el útero, el cigoto experimenta un proceso de segmentación (una serie de divisiones celulares mitóticas), mediante el cual se forma cierto número de células más pequeñas, los blastómeros. Aproximadamente 3 días después de la fecundación, entra en el útero una masa celular redondeada y compacta constituida por 12 o más blastómeros (la mórula) (v. fig. 2.21 ). ​ Se forma una cavidad en el interior de la mórula, que se convierte en el blastocisto, constituido por el embrioblasto, el blastocele y el trofoblasto (v. fig. 2.17 D a F ). El trofoblasto abarca al embrioblasto y al blastocele, y más adelante forma estructuras extraembrionarias y la parte embrionaria de la placenta. ​ A los 4-5 días de la fecundación se desprende la zona pelúcida y el trofoblasto adyacente al embrioblasto se ancla al epitelio endometrial (v. fig. 2.17 E ). ​ El trofoblasto existente en el polo embrionario se diferencia en dos capas, una externa, el sincitiotrofoblasto, y otra interna, el citotrofoblasto (v. fig. 2.20 B ). El sincitiotrofoblasto infiltra el epitelio endometrial y el tejido conjuntivo subyacente. Al mismo tiempo, en la superficie profunda del embrioblasto se forma una capa cúbica de hipoblasto. Hacia el final de la primera semana, el blastocisto está implantado superficialmente en el endometrio (v. fig. 2.20 B ). ​ ​