UE8 Douleur : EC3 – C1 : La douleur comme signal d'alarme PDF

Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY Ce cours ne remplace pas les capsules UE8 DOULEUR : EC3 – C1 : LA DOULEUR COMME SIGNAL D’ALARME I. Système d’alarme et de protection II. Nociception vs douleur II...

Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY Ce cours ne remplace pas les capsules UE8 DOULEUR : EC3 – C1 : LA DOULEUR COMME SIGNAL D’ALARME I. Système d’alarme et de protection II. Nociception vs douleur III. Mémoire et apprentissage IV. Insensibilité congénitale à la douleur UE8 EC3 DrAlba-Delgado C1 : LA DOULEUR COMME SIGNAL D’ALARME I. Système d’alarme et de protection Pour survivre dans un environnement hostile, les espèces animales ont développés des dispositifs sensoriels variés afin d’engendrer les réponses les plus adaptées à l'environnement. Quand un stimulus menace l'intégrité du corps, comme par exemple une flamme, il active des récepteurs sensoriels spécifique : les nocicepteurs permettant au corps de réagir par des réponses réflexes et comportementales dont la finalité est de supprimer ces stimulus et d'en limiter les conséquences (comme par exemple des lésions tissulaires). Ces systèmes d'alarme qui protègent l'organisme sont définis par les termes de nociception. II. Nociception vs douleur La nociception est le terme utiliser pour désigner les processus sensoriels à l’origine du message nerveux qui provoquent la douleur. La nociception est alors l’ensemble des fonctions de l’organisme qui permettent de détecter, percevoir, et de réagir à des stimulations internes et externes potentiellement nocives pour l’organisme.  Elle est donc l’ensemble des processus sensoriels mis en jeu par un stimulus responsable d’une réaction de défense visant à protéger. La douleur est une : « expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle ou décrite dans ces termes. » selon l’IASP. On peut dire aussi que c’est une sensation anormale ou désagréable, associée ou non, à une lésion réelle ou potentielle, visible ou invisible.  Prenons cette définition plus en détails : - Le terme « lésion réelle » sous-entendant la mise en jeu des récepteurs périphériques et spécifiques, c’est-à-dire des terminaisons nerveuses qui transmettent le signal au cerveau. - Le terme « potentiel » sous-entendant l’absence de lésions périphériques mais la présence d’une lésion du système nerveux lui-même. - Le terme « décrite en ces termes » sous-entendant le versant psychogène de la douleur. On parle de douleur psychogène, lorsque la douleur est signe d’un trouble psychiatrique.  À partir de cette définition, on peut dire que la douleur est expérience subjective et comportementale en réponse à des stimulus nociceptifs physiques ou psychologiques. Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY ⚠ Ce cours ne remplace pas les capsules⚠ UE8 EC3 DrAlba-Delgado Bien que la nociception et la douleur soit considérées comme distantes, la douleur causée par une blessure ne peut survenir sans nociception. Lorsqu’on se brule la main, par exemple avec une flamme, le retrait automatique est immédiat et protecteur. Il n’est pas conscient, c’est un système de protection. La douleur provoquée par une flamme est détectée par les récepteurs qui transmettent l’information aux centres réflexes et au système nerveux central. Un message est alors envoyé au cerveau via la moelle épinière. Pour l’alerte, l’information devient consciente une fois parvenue au cerveau.  Dans cet exemple, la nociception correspond à la détection de la source de chaleur, stimulus dangereux, suivi d’un retrait réflexe (retrait de la main) afin d’éviter les endommagements de tissus. La douleur n’implique pas seulement la nociception et le retrait réflexe, mais englobe aussi la composante affective négative des stimulus.  Si on résume ce qu’a dit la prof : - La nociception : c’est la détection du stimulus dangereux suivie du retrait réflexe. C’est un processus non-conscient. - La douleur englobe à la fois la nociception et la composante affective. C’est un processus conscient. III. Mémoire et apprentissage La douleur est vitale, elle fait partie de notre système d'alarme, un système intelligent et complexe qui s'est développé sur des millions d’années et qui appelle à la vigilance de l'individu. La douleur s'agit donc d'un symptôme utile et indispensable au maintien de l'intégrité de l'organisme. Toutefois lorsqu'elle persiste, la douleur initialement utile et préventive, peut devenir délétère pour l'individu et se transformer en syndrome douloureux chronique, véritable maladie à part entière. Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY ⚠ Ce cours ne remplace pas les capsules⚠ UE8 EC3 DrAlba-Delgado Selon l’IASP, c'est ce qu'on a vu tout à l'heure, la douleur est définie comme une expérience désagréable. Cette définition présente l’intérêt de ne pas réduire la douleur aux seules causes titulaires et met en avant la coexistence de plusieurs composantes : - La composante physique et/ou sensorielle est la description de la douleur en termes de qualité (brûlure, lourdeur, décharge électrique…) mais aussi sa localisation, son intensité et sa durée. - La composante comportementale correspond à l'ensemble des manifestations observables qu'elles soient physiologiques, verbales ou motrices. C’est la manière dont la personne exprime sa douleur : les cris, les plaintes ou pas, la posture de protection, les replis, l'agitation - La composante émotionnelle concerne le caractère désagréable, pénible, voire insupportable de la perception douloureuse et les ressentiments émotionnel tels que l’anxiété, l'agressivité la colère ou la dépression. - La composante cognitive qui regroupe l'interprétation de la douleur et les stratégies mentales permettant de moduler la perception des stimulus. C’est le sens, la signification que la personne donne à sa douleur : les pensées et les croyances : les interprétations de la douleur. Le cerveau va mémoriser tous les expériences douloureuses ainsi que les circonstances d'apparition. La mémorisation va permettre à l'organisme de se protéger : - D’un danger présent, - D’un danger potentiel, défini comme un stimulus de courte durée, ou de courte intensité, donc non dangereux mais qui peut causer des dommages cellulaires si la durée ou l’intensité augmentent, - D’un danger futur Ensuite, l'individu va éviter de se retrouver dans des situations équivalentes (avec des objets tranchant, un risque de chute, etc…)  on parle alors d'apprentissage. Voyons ce qu’il se passe dans le cas d’un insensibilité à la douleur : IV. Insensibilité congénitale à la douleur L’insensibilité congénitale à la douleur est une pathologie rare, de transmission autosomique récessive, caractérisée dans sa forme la plus sévère par une absence ou une diminution de la sensibilité douloureuse. Elle a été décrite pour la première fois en 1930. Il s’agit d’une maladie autosomique récessive, cela signifie que les caractères génétiques de la maladie s’expriment chez l’enfant ayant reçu les gènes mutés ou altérés par transmission à la fois de leur père et de leur mère. Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY ⚠ Ce cours ne remplace pas les capsules⚠ UE8 EC3 DrAlba-Delgado Dans le cas d’analgésie congénitale, le message douloureux n’est pas perçu par le cerveau. Toutes les causes connues de cette maladie affectent les nocicepteurs et provoquent : - Des nocicepteurs non fonctionnels ou, - Des nocicepteurs en échec de leur développement neurologique = non développés Comme on peut l’imaginer, en absence de douleur, les malades deviennent alors très vulnérables : ils peuvent se bruler ou même se fracturer un membre sans s’en rendre compte.  La douleur joue donc un rôle majeur, notamment dans la fonction d’apprentissage : quand l’enfant approche sa main d’une flamme et qu’il se brule une première fois, son cerveau ordonne de retirer la main, mais il va aussi mémoriser que le feu est une source de douleurs. La perception de la douleur est donc cruciale dans l’apprentissage du danger dès le plus jeune âge. Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY ⚠ Ce cours ne remplace pas les capsules⚠ Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY Ce cours ne remplace pas les capsules UE8 DOULEUR : EC3 – C2 : TRANSDUCTION ET TRANSMISSION PERIPHERIQUE DE LA DOULEUR I. Définitions II. Comment les messages nociceptifs sont conduits vers le SNC ? III. Comment les stimuli nociceptifs activent-ils les nocicepteurs ? IV. L’essentiel à retenir UE8 EC3 Dr Courteix C2 : TRANSDUCTION ET TRANSMISSION PÉRIPHÉRIQUE DE LA DOULEUR Les mécanismes de transductions permettent de transformer une énergie physique en un signal électrique dans les fibres nerveuses et la transmission permet d’acheminer ce signal vers le SNC. Les objectifs de cette partie sont de comprendre : - Comment les stimuli nociceptifs activent-ils les terminaisons nerveuses périphériques = mécanisme de transduction - Comment les messages nociceptifs sont-ils conduits vers le SNC (MS et complexe trigéminal) = mécanisme de transmission. I. Définitions La transduction est l’opération de transformation des stimulus thermiques et nociceptifs en potentiels d’actions sous la forme d’un codage précis de ces informations.  Les stimulis nociceptifs existent sous différentes formes d’énergies : - Énergie mécanique comme la pression, - Énergie électrique, - Énergie calorifique, - Énergie chimique… Le caractère commun de ces différents types d’énergie semble être une forte intensité ou constituant une menace pour l’intégrité corporelle. La transmission c’est l’opération de conduction des potentiels d’action vers et au sein du SNC. Un stimulus nociceptif est un stimulus qui active les nocicepteurs : - S’il active la perception de douleur, il sera qualifié d’algogène. - S’il est nocif : il provoquera une lésion qui s’accompagnera d’une inflammation avec les signes cardinaux classiques de l’inflammation : douleur, rougeur, chaleur et œdème. II. Comment les messages nociceptifs sont conduits vers le SNC ? Nous allons voir comment les messages nociceptifs sont conduits des tissus somatiques et des viscères vers le SNC (MS pour la nociception extra-céphalique et complexe trigéminal pour la nociception céphalique) Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY ⚠ Ce cours ne remplace pas les capsules⚠ UE8 EC3 Dr Courteix Ce sont les terminaisons libre périphérique des fibres afférentes primaires qui assurent la transformation d'une énergie physique en un signal électrique, c'est-à-dire en un influx nerveux. Puis la transmission est assurée par un long axone périphérique qui conduit le potentiel d'action vers le ganglion. Le corps cellulaire du neurone est situé dans ce ganglion spinal ou ganglion rachidien et dans le ganglion trigéminal pour la sensibilité de la face. Ensuite un cours axone central conduit les potentiels d'action du ganglion jusqu'au neurone de projection que l'on appelle également le deutoneurone ou neurone de 2ème ordre qui est situé dans la corne grise dorsale de la moelle épinière ou du noyau spinal du complexe du trijumeau. Là il projette sur les couches I, II et V de Rexed qui sont représentés sur le schéma de droite. Il projette sur le neurone de projection qui acheminera le signal vers des centres supérieurs après avoir croisé la ligne médiane c'est ce qu'on appelle la décussation. Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY ⚠ Ce cours ne remplace pas les capsules⚠ UE8 EC3 Dr Courteix A. Propriétés des nocicepteurs Les fibres nerveuses activées par des stimuli nociceptifs sont spécifiques elles sont appelées nocicepteurs. Elles peuvent être classées sur la base de leur diamètre, de leur structure et de leur vitesse de conduction nerveuse (comme les autres fibres sensitives). Ainsi, il y a 2 types de nocicepteurs : - Les fibres fines myélinisées A delta, - Les fibres très fines non myélinisées C Tandis que les fibres A bêta de la sensibilité tactile épicritique et de la proprioception consciente sont des fibres myélinisées, de gros diamètre, à vitesse de conduction rapide (de l'ordre de 30 à 70 mètres par secondes). Les fibres fines myélinisées A delta ont un diamètre compris entre 1 et 5 micromètres. Elles sont faiblement myélinisées donc elles ont une vitesse de conduction nerveuse lente qui est comprise entre 5 et 30 mètres par secondes, néanmoins leur vitesse de conduction est supérieure à celle des fibres C. En effet les fibres C sont des fibres très fines non myélinisées donc elles ont une vitesse de conduction nerveuse très lente comprise entre 0,4 et 2 mètres par secondes et elles ont un petit diamètre (ce sont des fibres très fines) compris entre 0,2 et 1,5 micromètres. En appliquant un stimulus nociceptif, on est capable de distinguer les signaux provenant de ces 2 types de fibres : A delta et C en mesurant leur latence respectives. Ainsi si on applique une stimulation thermique intense pendant un temps très bref on va produire deux sensations douloureuses qui vont être séparées dans le temps : - La 1ère sensation va être perçu immédiatement  on aura une première douleur qui ressemble à une piqûre très brève - Et une à 2 secondes plus tard, on va percevoir une deuxième douleur qui correspond à une sensation de brûlure plus diffuse et plus durable  Donc la sensation immédiate (la première sensation) correspond à l'arrivée rapide des message véhiculés par les fibres A delta qui ont une vitesse de conduction lente.  La Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY ⚠ Ce cours ne remplace pas les capsules⚠  UE8 EC3 Dr Courteix deuxième sensation et provoquée par l'arrivée plus tardive des message véhiculés par les fibres C qui elles ont une vitesse de conduction très lente. B. Différents types de nocicepteurs A deltas Il existe plusieurs types de nocicepteurs A delta et C. On mentionnera ici que ceux qui sont les plus abondants et qui sont l'objet d'un relatif consensus. Ainsi il y a 2 types de nocicepteurs A delta : A delta de type 1 et A a delta de type 2. - A delta de type 1 répondent à des stimuli mécaniques mais pas les fibres A delta de type 2. - Quelle que soit la durée du stimulus thermique le seuil d'activation des fibres A delta de type 2 est bas alors qu'il diffère en fonction de la durée du stimulus thermique pour les fibres A delta de type 1. - Concernant leur localisation cutanée les fibres A delta de type 2 sont restreintes à la peau poilue alors que les fibres A delta de type 1 sont présentes dans la peau poilue et dans la peau glabre A delta de type I A delta de type II Sensibles aux stimuli mécaniques Insensibles aux stimuli mécaniques Seuil d’activation élevé aux stimuli thermiques brefs Seuil d’activation bas aux stimuli thermiques brefs Seuil d’activation bas aux stimuli thermiques prolongés et prolongés Localisés dans la peau poilue et glabre Localisés dans la peau poilue C. Différents types de nocicepteurs C Les nocicepteurs C sont pour la plupart polymodaux. Ils répondent à des stimuli thermiques et mécaniques. D'autres nocicepteurs C répondent spécifiquement à la température nociceptive et un petit contingent de nocicepteurs C répondent également au froid intense  ces nocicepteurs pourraient être responsables de la sensation de brûlure paradoxale qui est provoquée lorsqu'un stimulus est très froid. Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY ⚠ Ce cours ne remplace pas les capsules⚠ UE8 EC3 Dr Courteix La plupart des nocicepteurs répondent aussi à des stimuli chimiques comme l'acide ou encore comme la capsaïcine qui est le composant actif du piment. Enfin certains nocicepteurs C sont silencieux, ils ne répondent que quand ils sont sensibilisés par une lésion tissulaire ou bien par une inflammation Les nocicepteurs C peuvent être classées en fonction de leur profil neurochimiques et l'on va distinguer 2 sous-populations de nocicepteurs C : les peptidergiques et les nons peptidergiques : Les peptidergiques sont sensibles à la capsaïcine (via la présence du récepteur trpv1) qui est extrait du piment. Ils synthétisent la substance P et le CGRP qui est le peptide alternatif du gène de la calcitonine. Ils sont sensibles au facteur de croissance NGF dont ils expriment les récepteurs spécifiques qui s’appele TrkA. Ce sont ces fibres peptidergiques qui sont à l'origine de l'inflammation neurogène au cours de la crise migraineuse. Les seconds type de nocicepteurs C sont non peptidergiques car ils ne synthétisent ni la substance P ni le CGRP. Ils sont définis par la présence du proto-oncogène RET qui est le récepteur du facteur de croissance GDNF (qui est le facteur neurotrophique dérivé de la Gly). Ils se caractérisent également par la présence d'une sous-classe de récepteurs purinergiques qui sont des récepteurs de l'ATP : P2X3. Ces fibres C non peptidergiques se caractérisent aussi par une forte densité de canaux sodiques insensibles à la tétrodotoxine et ces fibres lient l’isolectine B4 (IB4).  Donc les signaux de nature thermique, mécanique ou chimique vont être transmis par les terminaisons de ces fibres afférentes primaires après l'activation de canaux ioniques voltages dépendants : - Canaux sodiques voltage dépendants (Nav) : spécifiques du système nerveux périphérique puisque leur rôle est primordial pour l'excitation du neurone sensitif et pour la transmission du message. Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY ⚠ Ce cours ne remplace pas les capsules⚠ UE8 EC3 Dr Courteix - Canaux calciques voltage dépendants (Cav) : participent à l'élaboration du potentiel d'action, à la libération des neurotransmetteurs et qui participent également à l'expression dépendant du calcium de certains gènes. - Canaux potassiques voltages dépendants (Kv) qui jouent un rôle hyper polarisant III. Comment les stimuli nociceptifs activent-ils les nocicepteurs ? Dans cette partie, on va répondre à la question suivante : comment les terminaisons libres des nocicepteurs sont-elles activées et comment transforment-elles les stimuli thermiques et nociceptifs en potentiels d’action ? A. Les canaux TRVP C'est grâce à l'enregistrement électrophysiologiques de neurones de ganglion spinal en culture qui a été identifié un canal vanilloïde noté TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) qui est situé dans la membrane des fibres C et des fibres A delta. Ces canaux vanilloïdes sont des canaux cationiques (donc perméable aux cations entrant) et ils sont dépolarisants. Ils sont polymodaux : ils sont activés par : - Une température supérieure à 43°C - Les protons  lorsque le PH est inférieur à 5,9 - La capsaïcine qui est le vanilloïde, la substance active des piments et qui explique la sensation de brûlure qui est ressenti au cours de l'ingestion de piment.  Donc les protons peuvent activer directement les canaux TRPV1 ce qui conduit à la réduction de leur seuil d'activation thermique et à l'augmentation des réponses au chaud.  Ces canaux TRPV1 jouent un rôle important dans les mécanismes inflammatoires qui génèrent des hyperalgiques thermiques. Ces canaux peuvent être désensibilisés par la capsaïcine et cette propriété est mise à profit du traitement de certaines douleurs des douleurs neuropathiques par l'application de patchs de capsaïcine. Puis furent mis en évidence les canaux TRPV2 qui sont présents sur les fibres A delta et qui sont activés à très haute température car leur seuil d'activation est supérieur à 50°C. Un autre type de canal thermosensible c'est le canal TRPV3 dont le seuil d'activation est à 32°C. Chez l'homme et le singe, ces canaux TRPV3 sont aussi exprimés dans les neurones du ganglion trigéminal et du ganglion rachidien où ils colocalisent avec les canaux TRPV1 dans les fibres C. Le canal TRPV4 a un seuil d'activation de 27°C et il répond jusqu’à 42°C. Puis il se désensibilise au-delà de 42°C. Ainsi il apparaît que la sensation de douleur thermique, comme celle de chaleur, est complexe car elle est codée par un ensemble de canaux présents à la membrane des fibres afférentes Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY ⚠ Ce cours ne remplace pas les capsules⚠ UE8 EC3 Dr Courteix primaire et de plus ces fibres afférentes primaire sont polymodales car elles sont porteuses de plusieurs types de canaux thermosensibles. B. Les canaux TRPM8 Les stimuli froids nociceptifs et nociceptifs modérés sont codés par les canaux TRPM8 (transient receptor potential melastatin 8) dont le seuil d'activation est à 28°C (donc non nociceptif) et la plage de codage de ces canaux va jusqu’à 8°C. Ces canaux sont également sensibles au menthol donc leur activation va être responsable de la sensation de froid lorsque l'on ingère de la menthe. Le TRPM8 est exprimé dans environ 10% des fibres C et donc il est principalement situé sur les fibres A delta. Le TRPM8 co-localise avec le TRVP1 (le canal qui est activé par la capsaïcine) et ceci pourrait expliquer la sensation de froid paradoxal c'estàdire le froid brûlant. C. Stimulus chimiques Les nocicepteurs sont également sensibles aux substances chimiques. Celles-ci peuvent être libérées de façon endogène par des cellules, par exemple lors d'une réponse inflammatoire : en effet en cas de stimulation nociceptive intense il peut y avoir des lésions tissulaires responsables d'une réaction inflammatoire qui va présenter les 4 signes cardinaux de l'inflammation : la tétrade : rougeur, chaleur, œdème et douleur. Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY ⚠ Ce cours ne remplace pas les capsules⚠ UE8 EC3 Dr Courteix La douleur résulte de l'interaction de l'activation du système immunitaire avec celle des systèmes sensoriels via la production de médiateurs chimiques. Ces derniers seront responsables d'une sensibilisation des nocicepteurs (c'est-à-dire d'une baisse de leur seuil d'activation) mais aussi d'une activation des fibres nociceptives voire d'une augmentation de leur réponse. Ces médiateurs chimiques peuvent également activer des nocicepteurs qui étaient silencieux. Sur ce schéma est représenté une terminaison libre périphérique associé à un nocicepteur C peptidergique qui est activé par des médiateurs chimiques qui sont produits lors d'une réaction inflammatoire. Ces médiateurs chimiques proviennent des cellules lésées avec par exemple libération de protons H+ responsable d'une acidose inflammatoire locale qui vont activer des canaux ASIC1 et des canaux TRPV1. Également les cellules lésées vont libérer de l'adénosine triphosphate qui va aller activer les récepteurs purinergiques de type P2X3. L'ensemble va conduire à une augmentation de la conductance cationique et donc à une dépolarisation de ce nocicepteur. On a également des médiateurs chimiques qui proviennent des cellules immunitaires (des mastocytes et des macrophages) avec libération de bradyquinine qui va aller activer des récepteurs de type B2, libération de cytokines pro-inflammatoires avec le TNF-alpha, l'interleukine 1 bêta, des neurotrophines comme le NGF qui vont aller activer des récepteurs Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY ⚠ Ce cours ne remplace pas les capsules⚠ UE8 EC3 Dr Courteix trkA. Également libération d'histamine qui va aller activer des récepteurs de l’histamine de type H1. Libération aussi de sérotonine, de prostaglandines et de leucotriènes qui vont avoir un rôle de sensibilisation. Des plaquettes vont être libérés de la sérotonine et aussi de l'ATP. Enfin, en provenance des nocicepteurs il y a une libération périphérique de CGRP qui est un puissant vasodilatateur et également de substance P qui a des propriétés d’extravasation plasmatique. IV. L’essentiel à retenir Les stimuli de forte intensité ou bien les substances libérées par des cellules lésées ou par les tissus enflammés vont activer les terminaisons libres des fibres A delta et des fibres C. Ceci grâce à la présence de différents types de canaux ioniques (ASIC, TRPV, TRPM…) et de récepteurs transmembranaires (P2X3, 5-HT (pour la sérotonine), H (pour l’histamine)) qui sont responsables de la transduction des stimuli chimiques, mécaniques ou calorifiques (canaux thermosensibles TRPV et TRPM). Certaines substances vont quant à elles participer à la sensibilisation des nocicepteurs comme par exemple le NGF qui va abaisser le seuil d'activation de ces nocicepteurs. Ce mécanisme de transduction permet de générer un potentiel d'action et une dépolarisation grâce aux canaux ioniques voltage dépendant de la membrane de l'axone qui sont perméables au calcium pour les Cav, perméables au sodium pour les Nav et perméable au potassium pour les Kv. Ces neurones projettent dans la corne dorsale de la moelle épinière dans les couches les plus superficielles I et II et aussi dans la couche V de Rexed sur des neurones de projection de différents types et sur le sous-noyau caudal du noyau spinal du complexe sensitif du trijumeau qui est responsable de la sensibilité thermo algique de la face  transmission vers le SNC Le deuxième neurone ou neurone de projection va traverser la ligne médiane et venir se loger dans le quadrant antéro latéral pour rejoindre le faisceau spino thalamique et commencer son ascension vers des noyaux et les centres supérieurs. Usage réservé aux membres de l’ACTES Valentine CUEILLE et Margaux CURY ⚠ Ce cours ne remplace pas les capsules⚠ Usage réservé aux membres de l’ACTES Marilou CUEILLE et Mathéo ROCHE Ce cours ne remplace pas les capsules UE8 DOULEUR : EC3 – C3 : INTEGRATION DE LA DOULEUR AU NIVEAU DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL I. Les relais segmentaires : premiers relais centraux II. Pain Matrix  UE8 EC3 Dr LénaÏc Monconduit C3 : INTEGRATION DE LA DOULEUR AU NIVEAU DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL Si on doit présenter une vue globale de l’intégration de la douleur au niveau central, on s’aperçoit juste en regardant cette image que les mécanismes d’intégration vont être complexes. Le système nerveux central, comme vous l’avez vu en anatomie, regroupe un grand nombre de régions cérébrales ayant des fonctions diverses, chacune de ces régions étant constituée d’un grand nombre de neurones exprimant des récepteurs, des protéines différentes. Ainsi, par exemple, sur la droite, vous avez un agrandissement d’une coupe de moelle, et chaque rond de couleur différente représente un type de neurone. Au centre, vous avez représenté l’encéphale et à nouveau vous voyez qu’un grand nombre de région vont être impliqué dans l’intégration de la douleur. Ainsi, vous constatez qu’intégrer une douleur va requérir beaucoup de neurones et de régions différentes. On peut le comprendre, puisqu’intégrer une douleur au niveau du SNC, c’est intégrer une expérience multisensorielle avec différentes composantes comme vous l’avez vu, telles que la composante sensoridiscriminative, la composante émotionnelle ou encore la composante cognitive. Donc il faut avoir conscience qu’il n’y a pas un centre de la douleur qui est spécifique de cette sensation, mais une multitude de voies d’intégration parfois redondantes. Le SNC va transformer une stimulation nociceptive en une sensation douloureuse. Nous allons, tout d’abord, nous intéresser aux premiers relais centraux de la douleur, c’estàdire les structures qui reçoivent l’information nociceptive depuis la périphérie/ depuis les fibres nociceptives = neurones de premier ordre. Usage réservé aux membres de l’ACTES Marilou CUEILLE et Mathéo ROCHE Ce cours ne remplace pas les capsules  UE8 EC3 Dr LénaÏc Monconduit I. Les relais segmentaires : premiers relais centraux Comme vous l’avez vu en anatomie de la douleur, nous avons 2 premiers relais centraux : la moelle épinière qui reçoit l’information nociceptive depuis tout le corps, excepté la sphère oro- faciale et le complexe sensitif du trijumeau qui lui reçoit uniquement l’information nociceptive depuis la face via les trois branches du nerf V (nerf trijumeau). Concernant le complexe sensitif du trijumeau, je vous rappelle qu’il est divisé en 2 noyaux : le noyau principal et le noyau spinal. Le noyau spinal est lui-même sous divisé en 3 sousnoyaux : du plus raustral vers le plus caudal : sous-noyau oral, sous-noyau interpolaire et sous-noyau caudal. Ce sont les sous-noyaux oral et caudal qui intègrent l’information nociceptive. Venant de la périphérie, seul le sous-noyau caudal reçoit ces informations qu’il va transmettre ensuite au sous-noyau oral. Usage réservé aux membres de l’ACTES Marilou CUEILLE et Mathéo ROCHE Ce cours ne remplace pas les capsules  UE8 EC3 Dr LénaÏc Monconduit Le sous-noyau caudal fait suite à la moelle épinière et a une organisation laminaire tout comme la moelle épinière : il est l’équivalent de la corne dorsale de la moelle épinière. Dans les prochaines diapositives, je ne présenterai que la moelle épinière, mais les informations que je donnerai sont transposables au sous-noyau caudal du complexe sensitif du trijumeau. Sur cette diapositive, vous est représentée l’organisation des différents neurones dans les couches I à III de la corne dorsale de la moelle épinière. Je ne vous demande pas de connaître l’ensemble de ces neurones, mais de retenir les éléments suivants : On a 2 grandes catégories de neurones : les neurones à projection que j’ai entouré en vert (déjà vu en anatomie) et les interneurones (ce sont tous les autres). Quelle est la différence entre ces 2 catégories ? Usage réservé aux membres de l’ACTES Marilou CUEILLE et Mathéo ROCHE Ce cours ne remplace pas les capsules  UE8 EC3 Dr LénaÏc Monconduit Les neurones de projection, comme leur nom l’indique, vont avoir un axone qui va aller jusqu’à des structures supra-segmentaires (c’est-à-dire des régions cérébrales situées en aval de la moelle épinière, tel que le tronc cérébral ou le thalamus par exemple). Les interneurones, beaucoup plus nombreux, auront de petits axones et projetteront sur des neurones de la moelle épinière : en d’autres mots, leurs projections restent locales. Le rôle des neurones de projection sera donc de transmettre l’information nociceptive vers d’autres régions cérébrales, le rôle des interneurones sera de moduler et de contrôler l’information nociceptive dans la moelle épinière. En effet, certains sont excitateurs comme les interneurones qui libèrent du glutamate, d’autres sont inhibiteurs comme les interneurones qui libèrent du gaba ou de la glycine. Vous verrez plus tard plus précisément le rôle de certains de ces interneurones. Nous allons, à présent, nous intéresser aux neurones de projection, ceux qui transmettent l’information nociceptive vers les régions cérébrales supra-segmentaires. Il existe 3 types de neurones de projection : Sur le schéma de la corne dorsale est représenté le premier type de neurones, dits neurones non nociceptifs, c’est-à-dire des neurones (NN) qui répondent à des stimulations tactiles, thermiques ou proprioceptives qui sont d’une intensité faible et qui ne déclenchent pas de douleur. Ils sont contactés par les fibres Adelta et/ou Abeta. Ils sont localisés dans les couches I, IIi, III, IV de la moelle épinière. A droite est représentée la réponse de ces neurones en nombre de potentiels d’action (ordonnée) lors de différentes stimulations mécaniques sur la peau. Si on fait un frottement (indiqué par un F), le neurone va émettre des potentiels d’action ce qui signifie qu’il est activé par cette stimulation. Si on exerce une pression de faible ou moyenne intensité, on obtient aussi une réponse représentée par Pr. Par contre, vous constatez que si on pince fortement (pression de forte intensité) la peau (Pi), cette stimulation nociceptive est incapable d’activer le neurone puisqu’il n’y a pas de PA. Usage réservé aux membres de l’ACTES Marilou CUEILLE et Mathéo ROCHE Ce cours ne remplace pas les capsules  UE8 EC3 Dr LénaÏc Monconduit Avant de parler du 2ème type de neurone, j’aimerais expliciter la représentation des couches de la corne dorsale de la moelle. Vous avez vu précédemment qu’on avait une organisation laminaire avec des couches allant de I à VII, VIII dans la corne dorsale. On peut voir sur les diapositives que la couche 2 est subdivisé en couches II externe (IIe) ou IIo pour outside et II interne (Iii). Dans le cours, je vous demanderai uniquement de retenir qu’il y a une couche I et II sans faire attention à cette subdivision. Le 2ème type de neurones de projection correspond aux neurones nociceptifs spécifiques : appelés NS sur la représentation de la corne dorsale de la moelle épinière. Ils sont majoritairement situés dans la couche I, mais on en trouve aussi dans les couches IIe, V et VI. Ils font synapse avec les fibres Adelta et C. Leurs champs récepteurs sont petits et ils présentent une somatotopie. Ils codent surtout la localisation et la caractéristique de la stimulation (thermique, mécanique…). Comme on le voit sur l’exemple de réponse à droite, le neurone ne répond ni aux frottements, ni à la pression légère, mais uniquement au pincement de forte intensité. Le 3ème type de neurones de projection est constitué par les neurones à convergence, qu’on appelle aussi neurones nociceptifs non-spécifiques ou encore WDR pour wide dynamic range neuron. Leur nom vient du fait qu’ils répondent à la fois à des stimulations qui sont non nociceptives (comme la pression légère, comme on le voit à droite), et des stimulations nociceptives (pincement fort). Ainsi ces neurones sont dits polymodaux car ils répondent aux stimulations mécaniques, thermiques et chimiques transmises par les fibres Abeta et Adelta. Ils peuvent être également activés par les fibres C de manière indirecte par l’intermédiaire d’un interneurone (représenté Usage réservé aux membres de l’ACTES Marilou CUEILLE et Mathéo ROCHE Ce cours ne remplace pas les capsules  UE8 EC3 Dr LénaÏc Monconduit ici en rouge). On les trouve surtout dans les couches V, mais aussi, en plus faible proportion, dans les couches I, IIe, IV, (V), VI, X et même dans la corne ventrale (ou antérieure de la moelle épinière). Leur principale caractéristique est d’être capable de coder l’intensité de la stimulation. Plus l’intensité est importante, plus le nombre de potentiels d’action sera grand. II. Pain Matrix A. Relais du tronc cérébral Où est donc transmise par la suite l’information nociceptive qui a transité par la corne dorsale de la moelle épinière via les neurones de projection nociceptifs spécifiques et nociceptifs non spécifiques ? Comme vous l’avez vu dans le cours d’anatomie, il y a une plusieurs voies anatomiques impliquées, depuis le tronc cérébral jusqu’au cortex en passant bien sûr par le thalamus, mais aussi l’hypothalamus ou encore l’amygdale. On nomme l’ensemble de ces régions la pain matrix. A partir de la corne dorsale de la moelle épinière, des neurones de projection vont activer les neurones situés dans le tronc cérébral par la voie paléo-spino-réticulaire. Certains de ces neurones vont être le point de départ de modulation descendante de la douleur que vous verrez ultérieurement. D’autres seront impliqués dans l’éveil et l’attention. En effet, quand vous vous faites mal, vous mettez en alerte tout votre système nerveux. Il y a des régions qui vont être impliquées dans ce phénomène. Enfin d’autres neurones seront impliqués dans les régulations végétatives. Quand on ressent une douleur, le système nerveux autonome, celui qu’on ne contrôle pas consciemment, va moduler en augmentant le rythme cardiaque, la pression artérielle ou la respiration. Usage réservé aux membres de l’ACTES Marilou CUEILLE et Mathéo ROCHE Ce cours ne remplace pas les capsules  UE8 EC3 Dr LénaÏc Monconduit B. Composante sensori-discriminative Evidemment, l’intégration du message douloureux va aussi impliquer le thalamus, relai sensoriel important vers le cortex impliqué dans la boucle thalamo-corticale qui permet l’intégration des informations sensorielles. On associe souvent le thalamus latéral (VPM pour les informations de la face et VPL pour les informations venant du reste du corps) à l’aspect sensori-discriminatif de la douleur. Comme vous l’avez vu dans le cours d’anatomie, ces noyaux du thalamus latéral reçoivent des informations depuis la moelle épinière par la voie néospinothalamique, pour le VPL, et des informations depuis le complexe sensitif du trijumeau, aussi appelé noyau sensitif du trijumeau, par l’intermédiaire du tractus trigéminothalamique. On peut voir sur cette image, à droite, qu’on a une somatotopie dans ces noyaux. Cela veut dire qu’on a comme un homonculus, on a une représentation du corps au niveau des noyaux. Chaque neurone va répondre à un endroit spécifique du corps. Comme on a cet homonculus thalamique, cela peut expliquer le rôle de ce thalamus dans la discrimination spatiale de la douleur. L’information nociceptive va ensuite être acheminée vers les cortex somato-sensoriels, qui ont été appelés dans le cours d’anatomie cortex pariétal sensitif. Au niveau de ces cortex, on va trouver des neurones nociceptifs spécifiques, qui vont donc répondre uniquement aux stimulations nociceptives, et des neurones WDR (neurones à convergence) qui répondent à la fois aux stimulations nociceptives et aux stimulations non nociceptives. Usage réservé aux membres de l’ACTES Marilou CUEILLE et Mathéo ROCHE Ce cours ne remplace pas les capsules  UE8 EC3 Dr LénaÏc Monconduit Sur l’enregistrement présenté à droite qui représente des potentiels d’action en fonction d’une stimulation appliquée sur la peau, on peut voir que les neurones WDR répondent dès 45°C (on a appliqué une information thermique qui va de 35 à 43°C, 35 à 45°C, 35 à 47°C et 35 à 50°C). Le seuil nociceptif se situe au-delà de 45°C. Les neurones WDR répondent dès 45°C alors que les neurones nociceptifs spécifiques commencent à répondre à partir de 47°C. On a bien ces deux types de neurones, comme au niveau de la moelle épinière. On va pouvoir, grâce à ces neurones, coder l’intensité de la stimulation. Ces neurones sont aussi situés au niveau du thalamus latéral, même s’ils ne sont pas représentés ici. Au niveau de ce cortex somato-sensoriel primaire, on va voir qu’il y a également un homonculus. Au niveau du cortex somato-sensoriel primaire, on a donc un homonculus. Pour rappel, l’homonculus est la représentation du corps au niveau de la surface corticale. Cela veut dire qu’à chaque endroit, les neurones vont répondre spécifiquement à une partie du corps. On peut voir que la face et la main sont surreprésentées, comparé au dos par exemple, ou au pied. Cette représentation est donc un petit peu déformée et va dépendre du nombre de récepteurs que l’on a à la périphérie. On voit donc qu’on a beaucoup plus de récepteurs sensibles au toucher mais aussi à la douleur au niveau des doigts, au niveau de la face, qu’au niveau du dos, de la jambe ou encore du pied. Ainsi, le cortex est capable d’avoir une discrimination spatiale et une discrimination de l’intensité de la douleur. Usage réservé aux membres de l’ACTES Marilou CUEILLE et Mathéo ROCHE Ce cours ne remplace pas les capsules  UE8 EC3 Dr LénaÏc Monconduit C. Emotions et système végétatif Le thalamus médial possède des neurones qui ont un champ récepteur beaucoup plus large que le thalamus latéral. Il n’y a donc pas un codage de la localisation qui va être précis. Cependant, comme vu dans le cours d’anatomie, ce noyau du thalamus médial va projeter vers le cortex pré-frontal. Il faut ajouter à cette projection, le cortex cingulaire antérieur qui est au niveau du lobe frontal mais qui se situe sur la face médiale des hémisphères. Cela veut dire que si on coupe le cerveau entre les deux hémisphères, on peut voir le cortex cingulaire antérieur au dessus du corps calleux. Ces régions sont beaucoup plus impliquées dans l’aspect émotionnel et affectif de la douleur. Cet aspect émotionnel/affectif correspond au fait qu’on trouve la stimulation douloureuse désagréable. Cette stimulation qui est désagréable, a pour but d’être évitée. Si on se fait mal, cela veut dire qu’on met en danger l’intégrité de notre corps, on va donc éviter d’avoir à nouveau cette sensation, de reproduire le geste qui a provoqué la douleur, parce que c’est désagréable. En faisant cela, en évitant le geste qui provoque la douleur, on protège notre organisme. Le cortex cingulaire antérieur joue également un rôle dans la modulation des réponses motrices que l’on apporte à la douleur (est-ce que je vais chercher une crème pour soulager ma douleur, ici ça joue à la fois sur la composante motrice et sur la composante cognitive). Il va aussi réguler les fonctions autonomes ou végétatives en régulant de manière indirecte le système parasympathique et sympathique. Usage réservé aux membres de l’ACTES Marilou CUEILLE et Mathéo ROCHE Ce cours ne remplace pas les capsules  UE8 EC3 Dr LénaÏc Monconduit Aux structures précédemment citées, donc cortex cingulaire antérieur, cortex pré-frontal, il faut aussi ajouter l’insula qui reçoit des projections de diverses structures dont le thalamus mais aussi d’autres noyaux qui n’ont pas été cités dans le cours d’anatomie. On peut voir qu’il y a un lien entre le cortex cingulaire antérieur et l’insula. L’insula intervient aussi dans l’aspect émotif, émotionnel de la douleur, et peut moduler le système autonome. Elle va également jouer un rôle dans la mémorisation de la douleur. Cette mémorisation fait aussi appel aux structures du système limbique, structures impliquées dans l’aspect émotionnel de la douleur, mais aussi dans la mémorisation de cette douleur. La structure qui va jouer un rôle important dans cette mémorisation, c’est l’amygdale. Pendant la douleur, l’amygdale est impliquée dans les sensations de peur, de stress et d’anxiété. Le stress et l’anxiété peuvent modifier notre perception de la douleur en diminuant l’intensité ressentie par exemple. Par exemple lors d’un accident, si l’on est blessé, la douleur est inhibée s’il est nécessaire de se mettre à l’abri, ceci grâce au stress. Si j’ai un accident sur la route, et que je risque d’avoir une voiture qui arrive en face, la priorité première est d’aller sur le bas-côté et de se protéger. Même si j’ai une jambe cassée, je vais traîner la jambe mais je vais être capable de me déplacer. Ceci est possible grâce à l’inhibition de la douleur par les voies du stress. On va ensuite mémoriser la peur ou l’anxiété qu’a généré la douleur. Ceci passe par l’amygdale qui nous permet de retenir nos peurs toujours dans l’objectif d’éviter de reproduire ce qui a généré cette douleur, ce qui a généré cette peur. Cela va ensuite impliquer l’hippocampe qui lui est vraiment la structure de la mémoire. Usage réservé aux membres de l’ACTES Marilou CUEILLE et Mathéo ROCHE Ce cours ne remplace pas les capsules  UE8 EC3 Dr LénaÏc Monconduit Dans le système limbique, l’hypothalamus est aussi impliqué. L’hypothalamus est une région complexe et hétérogène, avec de nombreux noyaux impliqués dans de nombreuses fonctions liées à l’homéostasie de notre corps. Certains des neurones de l’hypothalamus vont être impliqués dans la modulation de la douleur et du stress. La modulation de la douleur se fait grâce à la libération de dopamine dans la moelle épinière ou dans le complexe sensitif du trijumeau. D’autres neurones de l’hypothalamus vont être connectés à l’amygdale, donc vont intervenir dans le stress généré par la douleur. D’autres neurones encore vont réguler le système nerveux autonome. Ce système va donc permettre de réguler les fonctions cardiovasculaires et respiratoires. Usage réservé aux membres de l’ACTES Marilou CUEILLE et Mathéo ROCHE Ce cours ne remplace pas les capsules