Fisiologia - Nocicezione PDF

6. Nocicezione Oggi parleremo di recettori del dolore continuando il discorso della sensibilità, significa in quanto i recettori del dolore sono gli stessi recettori che abbiamo trattato l'altra volta. La nocicezione riguarda gli stimoli che possono causare danno ai nostri tessuti, in realtà non es...

6. Nocicezione Oggi parleremo di recettori del dolore continuando il discorso della sensibilità, significa in quanto i recettori del dolore sono gli stessi recettori che abbiamo trattato l'altra volta. La nocicezione riguarda gli stimoli che possono causare danno ai nostri tessuti, in realtà non esiste uno stimolo doloroso per definizione che provoca soltanto dolore, nel senso che gli stimoli li abbiamo già esaminati, meccanici o termici, possono essere pericolosi se hanno un'intensità elevata e a quel punto causano una sensazione di dolore, che è diversa rispetto a quella del tatto o termica, ma i meccanismi di base sono gli stessi. Innanzitutto, possiamo distinguere un dolore somatico, che riguarda i muscoli, la parte somatica del corpo, e un dolore viscerale, che riguarda i visceri. Vediamo la prima differenza con il tatto, in quanto il dolore può provenire anche dai visceri e quindi essere enterocettivo. Il dolore può provenire anche da un'infiammazione oppure anche da sostanze chimiche, per questo esiste il dolore viscerale perché può essere causato anche da un'infiammazione che avviene nei visceri, ad esempio crampi alla muscolatura liscia dell'intestino oppure un dolore al miocardio dovuto un infarto. Il dolore somatico può essere suddiviso in superficiale e profondo a seconda che venga dalla pelle oppure dai muscoli, ossa, articolazioni, che sono più profondi. Il dolore che proviene dai recettori viene chiamato dolore nocicettivo proprio perché origina da recettori che vengono stimolati. Questo è definito dolore utile perché serve per segnalare condizioni in cui può avvenire un danno. Inoltre, può essere associato anche all’emozioni e ai ricordi in modo tale che noi ci ricordiamo che quella cosa in particolare potrebbe portarci un danno, in futuro. C'è un altro tipo di dolore inutile nel senso che è patologico ed è il dolore neuropatico. Questo avviene perché noi possiamo stimolare qualsiasi punto della via che arriva in corteccia, quando lo stimolo parte dal recettore allora si avrà un dolore nocicettivo, se invece parte da un altro punto della via dolorifica allora si avrà un dolore neuropatico, ad esempio un evento traumatico, l'infezione, evento vascolare che va a danneggiare qualsiasi parte della via, anche a livello del talamo, per esempio. In questo caso ovviamente deve essere curato, ci sono gli antidolorifici che agiscono a livello del sistema nervoso proprio per evitare che la persona soffra. Abbiamo detto che quando i meccanocettori ad alta soglia vengono stimolati possono attivare la via nocicettiva, stimolando la parte con un oggetto non letale si avrà soltanto una sensazione di tipo tattile, se invece usiamo uno spillo, questo andrà a stimolare più recettori ad alta soglia, in maniera più intensa evocando quindi uno stimolo doloroso poiché sono stati aperti i canali dei recettori ad alta soglia, quelli dolorifici. Lo stesso discorso vale per i termocettori, quelli dal punto 34 di vista nocicettivo utili sono quelli estremi, che si attivano a temperature molto alte, superiori a 50 °C oppure molto basse poiché a quella temperatura possono avvenire dei danni a livello cellulare. L'altra volta abbiamo parlato anche delle fibre, della loro dimensione, della loro soglia. Quelle con un calibro maggiore hanno anche una velocità di conduzione maggiore e anche una soglia di attivazione più bassa, quindi, si attivano quando gli stimoli sono di bassa intensità, per cui sono associati al tatto; invece, quelle con calibro minore sono ad alta soglia quindi si attivano con stimoli di alta intensità, e sono le fibre Aδ e le fibre C, queste ultime sono associate al dolore. Inoltre, hanno anche una velocità di conduzione minore, specialmente le fibre C che sono amieliniche. Quando si attivano le fibre Aδ si avrà un dolore più rapido poiché hanno una velocità di conduzione più elevata per cui lo stimolo viene trasportato più velocemente al cervello, quasi istantaneamente, viene chiamato dolore iniziale. Dopo qualche secondo, compare un altro dolore, il dolore ritardato, che è più bruciante anche se meno localizzato rispetto al precedente. Se eliminassimo la fibra C non avremmo più il dolore ritardato, e se eliminassimo le fibre Aδ non avremmo più il dolore iniziale. Lo stimolo avviene contemporaneamente, ciò che cambia è la velocità di conduzione; infatti, le fibre Aδ trasportano più velocemente il segnale rispetto alle fibre C. Dunque funzionalmente si distinguono due tipi di fibre del dolore: Aδ e C. I recettori meccanico e termico sono associati principalmente alle fibre Aδ, ma anche alle fibre C, quindi una bruciatura o un dolore meccanico trasmette l'informazione sia dalle fibre Aδ che dalle fibre C. Le fibre C rispondono anche a un altro tipo di stimolo che dipende dai recettori polimodali, ad esempio uno stimolo chimico o infiammazione, o al potassio, i quali danno un dolore ritardato. Poi ci sono recettori definiti silenti che sembrano essere presenti nei visceri, anch'essi sono polimodali ma vengono attivati soltanto in determinate condizioni quali danni ai tessuti o infiammazioni. Tutte queste fibre arrivano al corno dorsale del midollo spinale. Le fibre Aβ non arrivano al corno dorsale ma direttamente al cordone dorsale e salgono fino al bulbo, fino ad arrivare ai nuclei cuneato e gracile. 35 La sostanza grigia è divisa a partire dal corno dorsale fino al corno ventrale da 10 lamine. Le prime 6 sono nel corno dorsale e quindi hanno a che fare con la sensibilità somatica. Ci sono delle lamine in cui sono prevalentemente presenti gli interneuroni che servono appunto a connettere la parte sensitiva e la parte motoria. Il corno dorsale è una struttura abbastanza complessa nella sua circuiteria. Le fibre C fanno sinapsi soltanto nelle prime due lamine del corno dorsale e questi neuroni ricevono informazioni oltre che dai nocicettori anche dalle fibre Aβ, quindi informazioni diverse da quelle nocicettive. Questo è il motivo per cui si avverte dolore in una regione del corpo che non corrisponde all'organo interno da cui nasce il dolore, e viene chiamato dolore riferito. Ad esempio, chi ha un infarto avverte dolore al petto e anche al braccio ma non al cuore, perché il sistema somatosensoriale non è in grado di localizzare la posizione ben precisa del dolore. Questo perché noi abbiamo sviluppato il dolore somatico in quanto possiamo riconoscere la fonte di dolore e quindi allontanarci da essa, mentre per quanto riguarda il dolore viscerale non possiamo allontanarci dai nostri stessi visceri per cui dal punto di vista funzionale è stato inutile svilupparlo. I circuiti che trasportano le informazioni dolorifiche di tipo viscerale al sistema nervoso centrale sono meno precisi, addirittura sono gli stessi circuiti che trasportano le informazioni di tipo somatico. A seconda dell'organo colpito dallo stimolo nocicettivo c'è un territorio di dolore riferito, ad esempio per il cuore c'è la parte del torace, il braccio sinistro; chi ha mal di stomaco, di tipo epigastrico riferisce un dolore nell'addome; dolori al colon o all’uretere sono nella parte bassa dell'addome. Quindi diversi territori della pelle sono i territori del dolore riferito relativo ai singoli organi. Alla fine queste informazioni dai recettori vengono trasportate a questo neurone, questa sinapsi tra il primo e il secondo neurone, che avviene nel corno dorsale, è di importanza cruciale ed è molto complessa. La maggiore complessità si ha con le fibre C, tra le sinapsi delle fibre C e il neurone di secondo ordine. La fibra C utilizza due tipi di trasmettitori: - il glutammato, un neurotrasmettitore eccitatorio abbastanza diffuso; - sostanza P, tipica di queste fibre; - altre cose, come le neurochinine. Quindi la fibra rilascia questi neurotrasmettitori sui dendriti del neurone di secondo ordine. La fibra Aδ rilascia glutammato. È di una certa rilevanza anche nella analgesia (insensibilità al dolore), gli analgesici centrali ad esempio gli oppiacei vanno ad agire su questa sinapsi, i recettori rossi sono per gli oppioidi. 36 Questa è un’analgesia mediata dagli oppioidi, di cui ce ne sono tanti, funzionano anche gli oppiacei farmacologici che utilizziamo nella terapia del dolore cronico oppure del dolore neuropatico. Questa sinapsi è incline a modificarsi nel tempo, se viene stimolata continuamente tende a diventare più efficiente, come se subisse meccanismi di apprendimento e questo provoca un aumento del dolore la cosiddetta iperalgesia. Quando ci facciamo male e questo si infiamma la sensazione di dolore diventa più intensa dopo una sensazione tattile. Questo perché si è instaurato un meccanismo di iperalgesia, ovvero diminuzione della soglia del dolore, ecco perché il dolore si prova quando una zona è infiammata. L’iperalgesia può essere periferica, mediata da meccanismi periferici oppure può essere centrale che riguarda la sinapsi che abbiamo visto. L’iperalgesia è dovuta a processi locali periferici che si manifestano sulla cute, la lesione rilascia delle sostanze come prostaglandine che stimolano i recettori, i quali rilasciano la sostanza P, che viene rilasciata sia dal prolungamento periferico sia quello centrale. Essa ha una funzione infiammatoria, stimola i mastociti a rilasciare istamina, che aumenta l'infiammazione perché stimola i vasi a far passare le cellule pro-infiammatorie. Il processo quindi si amplifica e si diffonde anche a lunga distanza, andando a stimolare le fibre che si trovano nel tessuto sano, per questo la zona di infiammazione si allarga, stimolando anche recettori che diventano più sensibili al dolore, per cui anche in queste zone sane il tocco provocherà dolore. Infatti, si pensa che possano essere alla base di dermatiti da stress poiché sono coinvolti i neuroni, questi si possono attivare anche in casi patologici in cui non c'è un danno al tessuto. L’iperalgesia avviene anche a livello centrale, in particolare nella sinapsi tra la fibra C e il neurone di secondo ordine. I meccanismi centrali sono ancora più complessi, originano in periferia, i tessuti rilasciano delle sostanze, i mastociti rilasciano istamina ma anche altre sostanze, fattore neurotrofico, il quale può essere captato dai neuroni sensoriali, portato verso il corpo cellulare dove innescano la trascrizione di altri geni per esempio quello delle MDNF, un altro fattore neurotrofico il quale viene rilasciato in questa sinapsi a livello del midollo spinale. Questo fattore si è visto anche in altri tipi di neuroni, simula la plasticità sinapsica, i processi di apprendimento, grazie al rilascio di questo fattore le sinapsi diventano più efficienti, ovvero rispondono in maniera più efficiente ad uno stimolo. Se viene stimolata in maniera costante, da stimoli esterni o da queste sostanze che vengono rilasciate nei tessuti, diventano più efficienti, e aumenta anche la sensibilità di questi neuroni, si abbassa la loro soglia. E qui veniamo alla teoria del cancello. Esistono neuroni di secondo ordine che ricevono stimoli da ogni parte, da nocicettori, da fibre Aβ, convergono tutti in uno stesso neurone. È stato scoperto che stimolare, quando c’è un dolore, con uno stimolo tattile, può alleviare il dolore. Hanno indagato sul perché e si è visto che il neurone di secondo ordine, oltre a ricevere il segnale dalle fibre C, riceve informazione da un interneurone inibitorio, il quale è collegato con la fibra Aβ. Quindi è per questo che lo stimolo tattile va a ridurre il dolore. Questo meccanismo è un po’ controverso, perché seppur l’evidenza, si è visto che questa stessa confluenza tra stimoli di tipo nocicettivo e non, avviene 37 anche nei sistemi superiori, nei nuclei di ritrasmissione, nel talamo, dove ci sono convergenze. Ciò non toglie che a livello spinale questo circuito esiste davvero. Per questo la nocicezione è una modalità sensoriale abbastanza complessa perché il dolore non è ben definito, nel senso che originano dagli stessi stimoli per le sensazioni del tatto ma hanno una soglia diversa. Inoltre il dolore cambia da soggetto a soggetto, in base a certe condizioni. In certe condizioni lo stesso stimolo sembra più doloroso, ad esempio quando siamo tristi o stressati; questo fa capire che è la sensazione dolorosa vera e propria dipende dal bilancio tra stimoli nocicettivi e non che arrivano al sistema somatosensoriale, dipende anche da altri fattori di tipo emotivo o comportamentali; sappiamo che in situazioni di emergenza a causa dello stress il dolore non viene avvertito, come ad esempio i soldati nel campo di battaglia quando vengono feriti non si accorgono del dolore fino a quando non vengono portati via, grazie al forte stress che non gli fa avvertire il dolore, questo ovviamente per poter sopravvivere, è un meccanismo di sopravvivenza, e vale per tutti gli animali. Il dolore infatti non è come le altre modalità somatosensoriali, il tatto è neutro dal punto di vista emotivo, una sensazione tattile non provoca un'emozione forte, quasi mai, mentre un dolore sì perché la via del dolore è un po’ più complessa rispetto a quella del tatto, dal midollo spinale arriva il bulbo, al talamo e poi in corteccia somatosensoriale e ad ogni punto del nostro corpo corrisponde un punto nella corteccia, avvertiamo delle sensazioni di tipo tattile e basta che ci dicono semplicemente che in quel punto ci hanno toccato, senza un correlato affettivo emotivo, invece per il dolore c'è, ci può provocare sofferenza, anche di natura emotiva. Esiste una via spino-talamica, serve alla discriminazione del dolore, come quella del tatto, per capire dove è stato applicato lo stimolo e con quale intensità. Poi ci sono altre vie, parallele, che seguono più o meno lo stesso percorso, la via spino reticolare nasce sempre dal midollo spinale, si divide lungo il suo percorso e va in destinazioni diverse, una parte va direttamente al talamo, l'altra parte va a fare sinapsi nella formazione reticolare che si trova nel bulbo, nel ponte, nel tronco encefalico, nella formazione reticolare, e poi vanno al talamo ma in nucleo diverso rispetto a quelle tattili, va a finire in nuclei talamici più centrali che vanno a costituire il cosiddetto fascio paleospinotalamico, una via del dolore un po’ più antica, nata prima da un punto di vista evolutivo della via spino talamica, ed è quella più coinvolta nei processi affettivo emotivi collegati con il dolore. La via spinomesencefalica segue sempre il sistema anterolaterale ma poi va a terminare in una zona del mesencefalo che si chiama sostanza grigia periacqueduttale perché circonda l'acquedotto del Silvio dove circola il liquido cefalorachidiano, il sistema ventricolare dell'encefalo questa sostanza viene innervata da una parte delle vie dolorifiche ascendenti, ha una rilevanza particolare per quanto riguarda l'analgesia, processi fisiologici. Vi sono anche le vie discendenti. 38 Inoltre tutte queste strutture, oltre a ricevere informazioni dalla periferia, mandano informazioni verso il basso, quindi il rapporto è reciproco, tutte queste aree del sistema mediale del dolore, quello che passa attraverso la formazione reticolare hanno la connessione reciproca, ricevono informazioni dolorose e mandano informazioni verso il basso a controllare le afferenze dolorifiche. Dalla corteccia arrivano informazioni verso il tronco encefalico, dal talamo, dall'ipotalamo il quale è importante perché gestisce anche la parte endocrina oltre quella del comportamento, tutte queste informazioni dal cervello convergono nel tronco encefalico e vanno di nuovo verso il basso per andare a controllare il dolore. E tra queste strutture del tronco encefalico c’è questa formazione nel mesencefalo, la sostanza grigia periacqueduttale. Si è visto che se noi stimoliamo elettricamente o chimicamente (con oppiacei) questa zona, inibiamo il dolore. Questa sostanza grigia riceve informazioni e manda segnali inibitori modulando il dolore. Manda informazioni al midollo spinale, in particolare su questa sinapsi tra il primo e secondo neurone, che viene modulata anche da questi sistemi discendenti. Come arriva il midollo spinale? Non in maniera diretta, ma attraverso questa via discendente del dolore che passa attraverso due strutture: locus ceruleus e il rafe. Ne abbiamo parlato come nuclei da cui partono vie ascendenti verso la corteccia, in realtà da questi nuclei partono anche vie discendenti, verso il midollo spinale che fanno tante cose, tra cui la modulazione dolorifica. Queste due strutture ricevono innervazioni dal mesencefalo, dalla sostanza grigia e da qui partono segnali inibitori serotoninergici e noradrenergici, verso il midollo spinale, dove inibiscono il dolore grazie alla modulazione della sinapsi. Anche qui ci sono interneuroni inibitori che rilasciano oppioidi endogeni, tra cui l’encefalina, endorfine, e vengono attivati dalle vie discendenti. Gli oppioidi endogeni sono tanti e hanno diversi recettori. Su questi recettori funzionano anche oppiacei come la morfina, ecco perché si usa nell’inibire il dolore cronico nei pazienti terminali, dove traumi o tumori possono comprimere i tessuti provocando dolore cronico. I recettori degli oppioidi che vanno a inibire sia la fibra C che il neurone di secondo ordine, quindi viene ridotta l'efficienza della trasmissione di questa sinapsi. Questi recettori inibiscono l'attività di questo neurone e quindi anche le afferenze della fibra Aβ o Aδ, sono meno efficaci perché il neurone di per sé è inibito per cui anche le fibre incontrano ostacoli nella trasmissione dei segnali. 39