UA2 Notions Fondamentales en Infectiologie PHA 2121 PDF

UA2 Notions fondamentales en infectiologie PHA 2121 Dr. D. Thirion, B. Pharm., M.Sc., Pharm.D., FCSHP Professeur titulaire de clinique, Pharmacien Université de Montréal Centre Universitaire de Santé McGill UA2: Interactions des microbes et l’Homme Différencier l’infection, la colonisation et...

UA2 Notions fondamentales en infectiologie PHA 2121 Dr. D. Thirion, B. Pharm., M.Sc., Pharm.D., FCSHP Professeur titulaire de clinique, Pharmacien Université de Montréal Centre Universitaire de Santé McGill UA2: Interactions des microbes et l’Homme Différencier l’infection, la colonisation et la contamination Décrire les signes et symptômes d’une maladie infectieuse y compris pour les populations spéciales Sélectionner le test de laboratoire pertinent pour la prise de décision clinique Interpréter les résultats de laboratoire UA2: Interactions des microbes et l’Homme (suite) Décrire le risque de surinfection associé à l’antibiothérapie Expliquer les règles de sélection d’une antimicrobiothérapie Appliquer les principes de combinaison de médicaments aux antimicrobiens Évaluation de l’ordonnance Patiente de 41 ans se présente à la pharmacie avec une ordonnance: Ciprofloxacine 500 mg PO BID Évaluez: Indication Choix (efficacité, innocuité) Dosage Fréquence Durée UA 2 MORTALITÉ INFECTIEUSE AUX ÉU ENTRE 1900 ET 2015 Conséquences envisageables en l’absence de traitements anti-infectieux efficaces § Salubrité § Hygiène environnementale § Antibiotiques La résistance est problématique avec: MRSA, BLSE, EPC Tuberculose, C. difficile, N. gonorrhoeae, Acinetobacter, Campylobacter, Pseudomonas, Salmonella, etc. UA 2 Hansen V, et al. JAMA 2016;316:2149 Rappel sur le processus pathologique d’une infection bactérienne Pénétration au site Modes de transmission Adhérence bactérienne Invasion/dissémination Destruction pathologique Endotoxines/exotoxines Fièvre/maladie Défenses de l’hôte Évasion des défenses de l’hôte Production de sidérophores Plasmides Vaccins anti-bactériens UA 2 Différencier Virulence ▫ degré de rapidité de multiplication au sein de l’hôte ▫ Streptoccocus Gr. A Pouvoir pathogène ▫ pouvoir de créer une maladie ▫ S.epidermidis vs S.aureus Potentiel infectieux ▫ capacité d’infecter (définition épidémiologique) un hôte ▫ Virus de l’hépatite C a un potentiel infectieux supérieur au VIH lors de la transmission sanguine UA 2 Infection, colonisation, contamination Différencier l’infection, la colonisation et la contamination Ex: peau colonisée avec Staphylococcus aureus vs infection active au Staphylococcus aureus Contamination de l’échantillon au laboratoire Microbiome humaine Éléments (pathogènes potentiels, à faible virulence) Rôle de la flore normale (immunité, barrière d’exclusion, nutriments) UA 2 Microbiome (Flore normale) Site Microorganismes* Voies respiratoires Staphylococcus aureus supérieures Streptococcus spp. Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae Tractus gastro- Enterococcus spp. intestinal Peptostreptococcus spp. Sang Aucun Tractus génito- Généralement stérile mais: urinaire Enterococcus spp. Candida spp. Peau Staphylococcus aureus Candida spp. * Voir Sherris Medical Microbiology: tableau 3 du chapitre 1 UA 2 Interprétation d’un résultat de culture Site d’échantillonage ▫Site normalement colonisé Méthodologie d’échantillonage ▫Échantillonage direct ou indirect Contexte clinique (signes, symptômes) Facteurs de risque ▫Usage d’antibiotiques ▫Contact (hospitalisation) UA 2 Application clinique Patient de 45 ans se présente à l’urgence ▫Symptômes respiratoires ▫Pneumonie à l’évaluation ▫Traitement empirique avec moxifloxacine Résultats de culture démontrent: ▫… UA 2  Résultat clinique 1. ‘Flore normale’ 2. Peptostreptococcus sp. 3. Staphylococcus aureus 4. Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa 5. Hemophilus influenzae, Enterococcus sp., Candida sp. 6. Candida sp. 7. Aucune croissance UA 2  Interactions pathogène, hôte Processus d’une infection Entrée, adhérence, éviter le système immunitaire, se multiplier, (pathogènes primaires: se transmettre) Destruction tissulaire résultant en symptômes, dysfonction du système Facteurs de virulence Exotoxines (+) Endotoxines (-) Effets néfastes du système immunitaire UA 2 Toxines Endotoxine ▫Composant du LPS: Lipid A ▫Associé aux septicémies Gram négatif ▫Mortalité de 25-50% ▫Non antigénique, pas de possibilité de toxoïde Exotoxine ▫Polypeptide, antigénique, toxoïde, souvent sensible à la chaleur (thermolabile) UA 2  Toxines Exotoxins Endotoxins 1 Excreted by organisms, living cell Integral part of cell wall 2 Found in both Gram positive and Gram Negative bacteria Found mostly in Gram Negative Bacteria 3 It is polypeptide It is lipopolysaccharide complex. 4 Relatively unstable, heat labile (60°C) Relatively stable, heat tolerant 5 Highly antigenic Weakly immunogenic 6 Toxoids can be madeby treating with formalin Toxoids cannot be made 7 Highly toxic, fatal in µg quantities Moderately toxic 8 Usually binds to specific receptors Specific receptors not found Fever by induction of interleukin 1 (IL-1) production, 9 Not pyrogenic usually, Toxin Specific Shock 10 Located on extrachromosomal genes (e.g. plasmids) Located on chromosomal genes 11 Filterable Not so 12 It has no enzymatic activity It has mostly enzymatic activity 13 Its molecular weight is 10KDa Its molecular weight is 50-1000KDa 14 On boiling it get denatured. On boiling it cannot be denatured. 15 Detected by many tests (neutralization, precipitation, etc) Detected by Limulus lysate assay Examples: Toxins produced by Staphylococcus aureus, Examples: Toxins produced by E.coli, Salmonella Typhi, Bacillus cereus, Streptococcus pyogenes, Bacillus 16 Shigella, Vibrio cholera(Cholera toxin- also known as anthrcis(Alpha-toxin, also known as alpha-hemolysin choleragen) (Hla)) Diseases: Meningococcemia, sepsis by gram negative 17 Diseases: Tetanus, diphtheria, botulism rods  Effets biologiques des endotoxines Fièvre (pyrogène) Activitation du processus de coagulation Depression du système reticuloendothélial (phagocytose) Activation du système du complément Augmentation de la perméabilité vasculaire, hypotension, choc Ginsburg I. APMIS 2002;110(11):753-70. UA 2  Exotoxines Protéine toxique secrété par une bactérie (vivante) Altération de la fonction normale du métabolisme de la cellule cible Diversité importante au niveau de la structure et du mécanisme d’action Une espèce bactérienne peut produire une ou plusieurs différentes toxines Ex: S. aureus produit jusqu’à 25 différentes toxines UA 2  Exotoxines Lyse enzymatique ▫ Toxine-alpha: Clostridium perfringens Formation de pores ▫ Toxine-alpha: Staphylococcus aureus Inhibition de la synthèse protéique ▫ Toxines Shigella, Diphtheria Inhibition de la transmission nerveuse ▫ Toxine botulinique: paralysie flasque ▫ Toxine tétanique: paralysie spastique UA 2 Système immunitaire: application clinique Méningite avec présentation grave ▫Indication de traitement avec corticostéroides Infection à Pneumocystis jirovecii ▫Pt VIH + sans traitement est asymptomatique ▫Maladie inflammatoire lors de la reconstitution du système immunitaire UA 2 Signes et symptômes Signes locaux d’inflammation ▫ Rougeur, chaleur, douleur, œdème, purulence Signes systémiques non spécifiques ▫ Fièvre, frissons, fatigue Signes spécifiques selon site atteint ▫ Ex: SNC: photophobie, phonophobie, maux de tête, désorientation, confusion, convulsions, etc. UA 2 Décrire les signes et symptômes Fièvre Processus inflammatoire au site local Destruction tissulaire au site local Processus inflammatoire systémique Présentation atypique chez les personnes âgées UA 2 Évaluation Raison de consultation Histoire médicale et chirurgicale Histoire médicamenteuse Histoire de la maladie actuelle Évaluation physique Investigation au labo Microbiologie Radiologie Plan de traitement UA 2 Évaluation au laboratoire Fonction immunitaire Réponse inflammatoire Évaluation de la fonction de l’organe atteint Évaluation des autres organes Cultures microbiologiques UA 2 Sélection d’une antibiothérapie Évaluation du patient: Indication Identification des attentes thérapeutiques Alternatives thérapeutiques: choix d’un agent Indication (S/Sx) Interactions Efficacité (PK/PD) Effets secondaires Résistance microbienne Temps de réponse/résolution Coût Adhérence au traitement Suivi du traitement et prévention UA 2 Exemple de la pneumonie au S. pneumoniae INESSS pneumonie acquise en communauté. Sept 2017 UA 2 INESSS pneumonie acquise en communauté. Sept 2017 UA 2 INESSS pneumonie acquise en communauté. Sept 2017 UA 2 Exemple de méningite au S. pneumoniae Bugs & Drugs App. Meningitis Section UA 2 Bugs & Drugs App. Meningitis Section UA 2 Comparaison Un même pathogène, à deux sites différents Choix de l’antibiotique et la voie d’administration diffèrent (pénétration au site d’action) Importance la CMI pour le choix de l’antibiotique en méningite vs traitement empirique de la pneumonie UA 2 Principes de résistance microbienne Développement génétique de la résistance Sélection de la résistance chez le patient Émergence de résistance dans une population Sélection d’un agent de traitement empirique Dépistage de la résistance en laboratoire Ajustement du traitement selon le dépistage de susceptibilité Contrôle des infections et parrainage des antimicrobiens UA 2  33 AUGMENTATION DE LA RÉSISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES CARSS 2018 et CNISP 2017 Augmentions des colonisations avec des microorganismes qui produisent des carbapénemases (EPC) Augmentation d’infections communautaires à MRSA Variations régionales des taux de MRSA Infections à C. difficile en diminution Bactériémies à ERV en augmentation  Infections à BGNPC au Québec, 2018-2019 Le taux d’incidence des infections nosocomiales à BGNPC est de 0,02 / 10 000 jours-présence. Le taux d’acquisition des colonisations nosocomiales à BGNPC (cat. 1a et 1b) est de 0,72 / 10 000 jours-présence. BGNPC: Bacilles à Gram négatif producteurs de carbapénèmases SPIN. INSPQ, 2020  COÛTS ATTRIBUABLES, AUGEMENTATION DE LA DURÉE DE SÉJOUR, ET MORTALITÉ ASSOCIÉE À CERTAINS PATHOGÈNES RÉSISTANTS *Tels que cités dans les études initiales (non-ajustés) Maragakis LL et al. Expert Rev Anti Infect 2008;6(5):751-763.  36 COUTS DE LA RÉSISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES Jit M, et al. BMC Medicine 2020;18:38. La résistance: première cause de décès en 2050 (OMS) https://www.who.int/health-topics/antimicrobial-resistance https://www.canada.ca/en/public-health/services/antibiotic-antimicrobial-resistance/about-antibiotic-resistance.html https://www.cdc.gov/drugresistance/about.html Émergence de résistance Différencier: ▫ Émergence de résistance en cours de traitement (ex: S. pneumoniae chez l’enfant) –Minimiser l’émergence en cours de traitement ▫ Acquisition puis transmission clonale de la résistance (ex: MRSA) –Minimiser la transmission de la résistance UA 2 ÉMERGENCE DE RÉSISTANCE in vitro Émergence de résistance en pétri. Quelques générations sont suffisantes pour créer une souche très résistante. https://www.gavi.org/vaccineswork/bacteria-shuffle-their-genetics-around-develop-antibiotic-resistance-demand Résistance intrinsèque vs résistance acquise Intrinsèque: les gènes de résistance font partie du patrimoine génétique de la bactérie (ex: pseudomonas naturellement résistant aux macrolides, bactéries gram négatif toujours résistantes à la vancomycine) Acquise: Les bactéries à l’origine sensibles peuvent acquérir de la résistance pour échapper à l’action des antimicrobiens (mutations chromosomiques spontanées ou acquisition de nouveau matériel génétique ) UA 2  Principes de propagation de la résistance bactérienne en établissement Pression de Lutte sélection inadéquate antibiotique contre les infections Favorise les Favorise les clones multiples clones uniques (épidémiologie polyclonale) (épidémiologie oligoclonale) Ahmad, M. et coll., Clin Infect Dis, 1999:29;352-355. UA 2  Mechanismes d’action des antibiotiques Metronidazole – Fluoroquinolones Cell wall β-lactams synthesis Cephalosporins – Carbapenems Sulfonamides TMP-SMX – DNA replication Topo- Protein – isomerase mRNA Nucleotide biosynthesis Protein synthesis RNA transcription – mRNA – Aminoglycosides Lincosamides Macrolides Tetracyclines Peptide – Cytoplasmic Oxazolidinones Glycylcyclines membrane Rifampin Streptogramines antibiotics integrity Adapté de: Chopra I. Curr Opin Pharmacol 2001;1:464 TMP-SMX = Trimethoprim-sulfamethoxazole UA 2  Classification des antibactériens Inhibition de la Inhibition de la Inhibition des Inhibition de l’ADN paroi cellulaire synthèse voies polymérase protéique métaboliques (ribosome) Pénicillines Aminosides Sulfamidés Quinolones (fluoroquinolones) Cephalosporines Macrolides Trimethoprime Molécules nitrées Carbapénèmes Clindamycine Monobactames Synergistines (streptogramines) Glycopeptides Tetracyclines Fosfomycine Phénicoles Oxazolidinones UA 2  Mechanismes de résistance aux antibiotiques Genetic material from Mutational events Enzymatic external sources inactivation (eg, plasmids) (eg, b-lactamase) DNA replication Topo- isomerase Protein mRNA Nucleotide biosynthesis Protein RNA synthesis transcription Ribosomal mRNA protection (eg, tet proteins) Efflux pumps Decreased cell wall Elimination or permeability overproduction of antibiotic target Adapté de: Chopra I. Curr Opin Pharmacol 2001;1:464 UA 2  Résistance bactérienne (suite) INESSS Fiche informative sur la résistance bactérienne (2012) UA 2 INESSS Fiche informative sur la résistance bactérienne (2012) UA 2  Émergence de la résistance dans une population associée à l’usage de l’azithromycine 25 NÉ 20 NS NB Résistance aux macrolides (%) R =0.9659 QUÉ NB P