Transmiterea sinaptica si neurotransmitatorii PDF

**TRANSMITEREA SINAPTICĂ** Informaţia este transmisă la nivelul SNC printr-o înlănţuire de neuroni. În timpul transmiterii impulsurilor prin SNC, ele pot fi: 1) blocate; 2) transformate din impuls unic în impulsuri repetate (salve de impulsuri) sau 3) integrate cu impulsurile provenite de la alţi n...

**TRANSMITEREA SINAPTICĂ** Informaţia este transmisă la nivelul SNC printr-o înlănţuire de neuroni. În timpul transmiterii impulsurilor prin SNC, ele pot fi: 1) blocate; 2) transformate din impuls unic în impulsuri repetate (salve de impulsuri) sau 3) integrate cu impulsurile provenite de la alţi neuroni, determinând în neuronii succesivi un model complicat de impulsuri. Toate aceste funcţii pot fi clasificate ca funcţii sinaptice. Sinapsele pot fi *chimice* sau *electrice*. **ANATOMIA FUNCŢIOANLĂ A SINAPSEI CHIMICE\ NEURO-NEURONALE** Sinapsa neuro-neuronală reprezintă zona unde are loc transmiterea informaţiei de la un neuron la altul. La acest nivel cei doi neuroni intră în contiguitate, axonul unuia din ei (*neuronul presinaptic*) terminându-se pe corpul celulei, dendritele sau axonul celuilalt neuron (*neuronul postsinaptic*) prin nişte butoni sinaptici. În funcţie de zona neuronului postsinaptic cu care se realizează contactul, sinapsele pot fi *axo-dendritice, axo-somatice sau axo-axonice.* Au fost descrise şi sinapse *dendrodendritice, dendrosomatice, somatodendritice, somatosomatice.* Neuronii diferă prin forma şi mărimea corpului celular, dimensiunile şi numărul dendritelor, dimensiunea axonului, numărul terminaţiilor presinaptice la nivelul unui singur neuron, care pot oscila între 100 şi câteva mii, din care circa 80-90% sunt localizate pe dendrite iar restul pe soma sau axon. Toate aceste diferenţe fac ca neuronii din diverse zone ale SNC să reacţioneze la impulsurile aferente într-un mod diferit şi să efectueze funcţii diferite. Forma sinapselor chimice este foarte diferită. Sub aspect funcţional, toate tipurile de sinapse chimice prezintă următoarele părţi comune (Fig. 10): înainte de joncţiune axonul axonul dobândeşte o formă de buton (*buton sinaptic*). Butonul sinaptic conţine două structuri caracteristice, având rol în transmiterea impulsului: *vezicule sinaptice* şi *mitocondrii*. Veziculele conţin mediatorul chimic excitator sau inhibitor. Mitocondriile generează ATP-ul necesar resintezei mediatorului, care trebuie refăcut foarte rapid, deoarece cantitatea de mediator depozitată în vezicule poate fi consumată în câteva secunde sau minute, în funcţie de activitatea sinaptică. Sinteza mediatorului (neurotransmiţătorului) are loc atât la nivelul somei neuronale, cât şi la nivelul terminaţiei butonate. Diagram Description automatically generated -------------------------------------------------------------- Fig. 10. Anatomia funcţională a sinapsei (după Vander, 2001) Referitor la *stocarea mediatorului chimic,* se considera că veziculele sinaptice ar reprezenta locul unic al stocurilor presinaptice. Cercetările recente pe sinapsa gigantă din organul electric al unor peşti au dus la identificarea unor stocuri citoplasmatice de mediator. În acest sens se descrie un *compartiment stabil* (de „depozit"), care cuprinde mediatorul de rezervă ce se eliberează mai târziu în cursul stimulării. Al doilea compartiment ar fi reprezentat de *compartimentul labil*, conţinând mediatorul imediat disponibil în momentul stimulării (Fig. 22).  --------------------------------------------------------------------- Fig. 22. Reprezentarea schematică a etapelor transmiterii sinaptice Între membrana pre- şi postsinaptică există un *spaţiu sinaptic* (fanta sinaptică) de 200-300 Å, în care au fost puse în evidenţă nişte filamente ce asigură adezivitatea regiunii presinaptice şi ar reprezenta un sistem de ghidaje pentru moleculele de mediator care îl traversează. **Regiunea postsinaptică** prezintă o porţiune diferenţiată a membranei şi citoplasmei periferice a elementului postsinaptic. *Membrana postsinaptică* este mai densă electronooptic şi conţine *structuri receptoare* caracteristice mediatorului. **Eliberarea mediatorului.** Când potenţialul de acţiune ajunge la nivelul butonului terminal, depolarizarea butonului determină golirea unui număr de vezicule în spaţiul sinaptic. Mediatorul eliberat, acţionând asupra receptorului de pe membrana postsinaptică, induce la acest nivel modificări de permeabilitate caracteristice receptorului dat. **Rolul ionilor de calciu în eliberarea mediatorului.** Depolarizarea membranei butonului terminal determină, în afara pătrunderii Na^+^, şi un influx masiv de Ca^2+^. Ionii de Ca^2+^ din mediul extracelular pătrund în oarecare măsură prin canalele de Na^+^ voltaj-dependente, deschise de potenţialul de acţiune. Majoritatea calciului pătrunde prin canalele specifice de Ca^2+^ voltaj-dependente, care se deschid cu o oarecare latenţă. Ionii de calciu pătrunşi în butonul terminal se combină cu *calmodulina*, un receptor intracelular de calciu, care determină combinarea veziculelor sinaptice din vecinătatea membranei presinaptice, fuziunea membranelor urmată de golirea conţinutului în spaţiu sinaptic prin *exocitoză*. După golirea conţinutului vezicular prin exocitoză, membrana veziculelor va fi încorporată în structura membranei presinaptice, din care ulterior se vor forma noi vezicule, care se încarcă cu mediator. **INACTIVAREA MEDIATORULUI CHIMIC** Inactivarea mediatorului este procesul prin care se realizează scoaterea din circulaţie a mediatorului eliberat, în vederea reluării ciclului la stimulul următor. Viteza deosebit de mare cu care se realizează acest proces presupune existenţa unor mecanisme multiple. Acestea sunt: **Inactivarea postsinaptică**. Este realizată cu ajutorul enzimelor hidrolizante din membrana postsinaptică. Aceste enzime, plasate de regulă în imediata apropiere a receptorilor, desfac complexul mediator-receptor pe măsură ce acesta se formează. **Captarea postsinaptică**: o parte din mediatorul care nu a fost fixat pe receptori este captat de structura postsinaptică şi trecut în citoplasmă acesteia, unde se inactivează. **Difuzia extrasinaptică**: o parte din mediatorul eliberat difuzează în mediul extracelular, unde este inactivat de enzime hidrolizante cu sediul extracelular sau captat de celule extrasinaptice (nevroglii, celule musculare, etc.). **Recaptarea**: elementul nervos presinaptic captează o parte din mediatorul eliberat în vederea reutilizării sau inactivării. Recaptarea se observă bine în cazul sistemului nervos simpatic pentru recaptarea acetilcolinei (Fig. 12). Gradul în care fiecare procedeu este utilizat diferă de la un mediator la altul. Diagram Description automatically generated ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Fig. 12. Metabolismul acetilcolinei la nivelul terminaţiilor colinergice. Sinteza acetilcolinei din colină şi acetil CoA are loc în prezenţa colin-acetiltransferazei. Acetil CoA provine din piruvat, generat prin glicoliză, iar colina este transportată la nivelul terminaţiilor sinaptice prin intermediul unui transportor comun cu Na^+^. Acetilcolina este depozitată în vezicule prin intermediul unui transportor vezicular. După eliberare, acetilcolina este rapid metabolizată de acetilcolinesterază, iar colina este recaptată în terminaţia presinaptică (după Purves, 2004) **NATURA MEDIATORILOR CHIMICI** Au fost propuse circa 100 de substanţe diferite având rol de mediator chimic. În general ele pot fi incluse în următoarele clase sau tipuri (tabel 2): Tabel 2. Neurotransmiţători (după Webster, 2001) **Grupuri** **Exemple** --------------------- ------------------------------------------------------------ **1. Acetilcolina** Acetilcolina **2. Monoamine** Dopamina, Noradrenalina, Adrenalina, Serotonina, Histamina **3. Aminoacizi** Glutamat, acidul gamma-aminobutiric (GABA), Glicina **4. Peptide** Encefaline, Endorfine, Colecistokinina, Substanţa P **5. Purine** Adenozin trifosfat (ATP), Adenozina Pe lângă grupurile amintite anterior, mai există şi alte substanţe care pot fi considerate drept neurotransmiţători, pe baza activităţii lor la nivelul sistemului nervos central, şi anume: **Steroizii** *(Pregnenalona, Dehidroepiandrosteronul),* **Oxidul Nitric** şi **Eicosanoidele** *(Prostaglandinele).* **Acetilcolina.** Este secretată de neuroni din diverse zone ale sistemului nervos, în special neuronii piramidali din neocortexul motor, mulţi neuroni din ganglionii bazali, motoneuronii ce inervează fibrele musculare striate, neuronii preganglionari de la ambele sisteme vegetative, neuronii postganglionari parasimpatici, etc. Căile nervoase colinergice sunt evidenţiate în figura 13. Majoritatea corpilor neuronali sunt prezenţi în nucleii mezencefalici: **nucleul bazal al lui Meynert**, **nucleul bandei diagonale** al lui Broca şi **nucleul preoptic magnocelular**. Axonii neuronilor din aceste zone inervează în special neocortexul şi hipocampul. Hipocampul primeşte majoritatea proiecţiilor colinergice, având rol în special în memoria de scurtă durată.  -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Fig. 13. Căile colinergice din creierul de şobolan (secţiune parasagitală). A- amigdala, AON- nucleul olfactiv anterior, Ar- nucleul arcuat, BN- nucleul bazal al lui Meynert, C- cortex cerebral, CP- putamen caudat, DB- nucleul bandei diagonale al lui Broca, FR-fascicul retroflex, H- hipocamp, IP-nucleul interpeduncular, LDT- nucleul tegmental lateral dorsal, MH- habenula medială, OB- bulb olfactiv, OT- tubercul olfactiv, RF- formaţia reticulată, SM- stria medulară, TH- talamus, TR-formaţia reticulată tegmentală În majoritatea cazurilor acetilcolina determină efecte excitatorii, dar la nivelul efectorilor periferici poate avea şi efecte inhibitorii (miocard). În general, efectul excitator sau inhibitor al mediatorului depinde nu numai de natura mediatorului, ci şi de tipul receptorilor de pe membrana postsinaptică. Acetilcolina poate acţiona asupra a două tipuri de receptori: 1) ***receptori nicotinici*** (efectul poate fi imitat de concentraţii scăzute de nicotină), care determină efecte rapide, cu depolarizări excitatorii, ca în cazul sinapselor neuromusculare sau a ganglionilor simpatici şi 2) ***receptori muscarinici*** (efectul poate fi imitat de muscarină), care pot cauza efecte lente, excitatorii sau inhibitorii, ca în cazul inimii de la vertebrate. **Monoamine**. Au ca principal mod de acţiune cel *metabotrop.* Ele interacţionează cu receptori, prin care declanşează modificări chimice în membrana postsinaptică, care pot produce efecte de scurtă durată (modificări ale permeabilităţii membranei la ioni), sau modificări trofice şi plastice de lungă durată. *Catecolaminele*: acţionează asupra receptorilor presinaptici, numiţi *autoreceptori presinaptici* şi asupra receptorilor postsinaptici tipici. Autoreceptorii sunt localizaţi la nivelul membranei presinaptice şi reacţionează tot la mediatorul eliberat în fanta sinaptică. Activarea acestui tip de receptor intervine în autoreglarea sintezei şi/sau secreţiei mediatorului, inhibând, de regulă, eliberarea lui exagerată. *Noradrenalina* (NA). Este secretată de neuroni având corpii celulari localizaţi în hipotalamus şi trunchiul cerebral. Neuronii adrenergici din nucleul pontin („locus coerulens" -- A6) (Fig. 14) proiectează în diverse zone corticale, având rol în controlul activităţii globale a scoarţei cerebrale şi a afectivităţii. În majoritatea cazurilor determină excitarea, dar în unele zone determină efecte inhibitorii. NA se secretă şi de către majoritatea fibrelor postganglionare simpatice, având efecte excitatorii sau inhibitorii. Receptorii NA sunt receptorii ***alfa*** şi ***beta***, fiecare tip de receptori fiind subdivizat în *alfa1A, alfa1B, alfa 1D* şi *alfa2A, alfa2B, alfa 2C* şi, respectiv, *beta1, beta2 şi beta3* (Alexander şi colab., 2001). Receptorii afla nu sunt cuplaţi cu adenilatciclaza, în timp ce receptorii beta sunt cuplaţi, determinând efecte cu latenţă mai mare. *Dopamina* (DA). Este secretată de neuronii din substanţa neagră (A8, A9) (Fig. 15), care proiectează în ganglionii bazali. Se află şi la nivelul eminenţei mediane, altor zone hipotalamice, sistemului limbic, unor zone neocorticale, etc. De regulă, neuronii dopaminergici au efecte inhibitorii. Se pare că sunt cel puţin 5 tipuri de receptori dopaminergici (D1-D5) (Alexander et al., 2001). Cei mai studiaţi sunt receptorii D1. Receptorii D1 sunt cuplaţi cu adenilatciclaza. *Serotonina* (5-HT). Este secretată de neuronii nucleului rafeului median din trunchiul cerebral, care proiectează în coarnele posterioare medulare, hipotalamus şi scoarţa cerebrală. Este secretată şi de către hipotalamus, cerebel, sistemul limbic, retină, tubul digestiv. Serotonina acţionează ca mediator inhibitor pe căile sensibilităţi dureroase. De asemenea, intervine în controlul stării de somn şi veghe, a activităţii adenohipofizei, termoreglării, apetitului, învăţare şi memorie (Hriţcu şi colab., 2007) etc. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Fig. 14. Căile noradrenergice. O cale importantă îşi are origine în locus coeruleus (A6) şi proiectează în alte zone nervoase. Alţi nuclei noradrenergici (A1, A2, A5 şi A7) sunt situaţi pe partea ventrală a trunchiului cerebral ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Există 7 tipuri de receptori pentru 5-HT (Barnes şi Sharp, 1999). Autoreceptorii serotoninergici din butonii terminali diminuează frecvenţa descărcărilor spontane. Receptorii postsinaptici, de regulă, inhibă descărcarea neuronului, dar au fost identificaţi la nivelul SNC şi unii receptori excitatori. **Aminoacizi**. În cele mai multe cazuri acţiunea lor este ionotropă. Deşi circa 15 aminoacizi au fost propuşi ca neurotransmiţători, numai 4 dintre ei ar îndeplini aceste calităţi. *Acidul gamma-aminobutiric* (GABA) este secretat de unii neuroni din măduva spinării, ganglionii bazali şi multe zone corticale. Se pare că el acţionează numai ca mediator inhibitor. *Glicocolul* este secretat la nivelul neuronilor medulari, determinând efecte inhibitorii. *Glutamatul* este secretat de terminaţiile presinaptice ale multor căi senzitive şi de către unele zone corticale. Este un mediator excitator.  ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Fig. 15. Căile dopaminergice. Cea mai importantă cale (banda nigrostriatală) provine din substanţa neagră (A8, A9) şi va inerva corpul striat **Peptide**. *Substanţa P* este secretată la nivelul măduvei spinării de către terminaţiile protoneuronului, care transmite semnale algice. Neuronii ce secretă substanţa P se găsesc şi în hipotalamus, ganglioni bazali, retină, având totdeauna rol excitator. *Encefalinele* sunt substanţe cu acţiune asemănătoare morfinei. Sunt secretate de substanţa gelatinoasă a măduvei spinării, trunchiul cerebral, talamus şi hipotalamus. Acţionează ca mediator excitator, activând sistemele ce inhibă transmiterea sensibilităţii dureroase. **Purine**. Activitatea lor a fost observată prima dată la nivel periferic. Prin aplicarea ATP-ului se produce vasodilataţie. S-a constatat că plexurile nervoase ale tractusului gastrointestinal nu conţin fibre colinergice şi noradrenergice. Mediatorul chimic al acestor fibre se pare că este ATP-ul. Este posibil ca ATP-ul eliberat de fibrele purinergice să fie degradat la adenozină la nivelul fantei sinaptice. În anii 1970, au fost identificaţi receptori purinergici la nivelul membranei presinaptice a joncţiunii neuromusculare. Se cunosc două clase de receptori purinergici: ***receptorii P1*** sensibili la adenozină şi AMP; ***receptorii P2*** sensibili la ATP şi ADP. Acţiunea purinelor este în principal neuromodulatoare. **Oxidul nitric.** Activitatea neuroactivă a oxidului nitric a fost evidenţiată pentru prima dată în 1988. El apare în zonele nervoase care controlează comportamentele de lungă durată şi memoria (cerebel, bulb olfactiv, hipocamp, coliculii superiori şi inferiori, şi izolat în cortexul cerebral). Spre deosebire de alţi neurotransmiţători, oxidul nitric nu este preformat sau depozitat în vezicule sinaptice, ci se formează aproape instantaneu la momentul oportun. Odată format, oxidul nitric difuzează în câteva secunde din terminaţia presinaptică, acţionând asupra neuronului postsinaptic sau asupra neuronilor adiacenţi. De regulă, oxidul nitric nu afectează semnificativ potenţialul de membrană, ci provoacă modificări metabolice intracelulare care afectează excitabilitatea neuronală pentru un timp de secunde, minute sau mai mult. **SINAPSELE ELECTRICE** La acest tip de sinapse membranele pre- şi postsinaptice nu sunt separate printr-o fantă sinaptică, ci sunt legate strâns în maniera unor conductori electrici. De asemenea, nu există întârziere sinaptică, din care cauză ele sunt foarte adecvate pentru sincronizarea activităţii electrice a unui mare grup de celule nervoase, sau celule efectoare ca, de exemplu, descărcarea simultană a miilor de electroplăci din organele electrice ale unor peşti. Ca şi sinapsele chimice, cele electrice pot fi *excitatorii* (depolarizante) sau *inhibitorii* (hiperpolarizante). Ele au fost puse în evidenţă la diferite grupe de nevertebrate şi vertebrate inferioare (peşti). Totuşi şi la mamifere au fost descrise conexiuni dintre neuroni de la diverse nivele ale creierului, sau la nivelul musculaturii netede, a miocardului şi a celulelor receptoare, care seamănă cu sinapsele electrice. **UNELE CARACTERISTICI ALE TRANSMITERII SINAPTICE** **Conducerea unidirecţională prin sinapse**. Din cele expuse anterior rezultă că impulsurile sunt conduse prin sinapsele chimice numai de la terminaţia presinaptică spre terminaţia postsinaptică, şi nu invers. **Întârzierea sinaptică**. În timpul transmiterii impulsului de la terminaţia presinaptică spre neuronul postsinaptic, se consumă un timp necesar: descărcării mediatorului; difuziei acestuia la membrana postsinaptică; acţiunii lui asupra membranei; pătrunderii Na^+^; apariţiei PPSE şi apoi a potenţialului de acţiune. Timpul minim necesar desfăşurării acestor procese determină ceea ce se numeşte întârzierea sinaptică, variază între 0,5-0,7 ms. Cunoscând această valoare putem calcula numărul de neuroni dintr-un circuit nervos. **Oboseala sinaptică**. Atunci când sinapsele excitatorii sunt excitate repetat, cu o frecvenţă mare, numărul descărcărilor din neuronul postsinaptic este iniţial foarte mare, după care diminuează. Aceasta se datorează *oboselii sinaptice*. Acest fenomen reprezintă o caracteristică importantă a funcţiei sinapsei, deoarece atunci când o arie din SNC devine extrem de excitată, oboseala cauzează după un interval pierderea excesului de excitabilitate. Prin „oboseala sinaptică" s-ar putea explica durata scurtă a crizei de epilepsie. În acest caz, „oboseala" reprezintă un mecanism de protecţie. Cauza principală a oboselii sinaptice rezidă în epuizarea rezervelor de mediatori din butonul terminal, deoarece o terminaţie presinaptică poate media cel mult 10 000 de transmiteri sinaptice, cantitatea de mediator consumată cu această ocazie, putând fi epuizată în câteva secunde până la câteva minute. Oboseala ar putea fi cauzată şi de următorii 2 factori: 1) inactivarea treptată a unor receptori postsinaptici şi 2) din cauza potenţialelor de acţiune repetate, ionii de Ca^2+^ din celule se fixează prea lent. Rămânând în citosol, ionii de Ca^2+^ deschid aşa-numitele *canale de K^+^-calciu-dependente*, care determină un efect inhibitor asupra neuronului postsinaptic. **Facilitarea posttetanică**. Dacă excităm repetat o sinapsă excitatorie o perioadă scurtă de timp, pentru a evita instalarea oboselii, se constată că neuronul devine mai reactiv la impulsurile sosite ulterior. Fenomenul poartă denumirea de *facilitare (potenţare) posttetanică*; aceasta s-ar putea datora acumulării ionilor de Ca^2+^ în membrana presinaptică, ce va mări cantitatea de mediator eliberat în spaţiul sinaptic. Deoarece la unii neuroni acest fenomen poate dura de la câteva fracţiuni de secundă până la câteva minute, s-ar putea ca acest proces să reprezinte unul din mecanismele, prin care neuronii stochează informaţia. Deci, facilitarea posttetanică ar putea constitui un mecanism al memoriei de scurtă durată. **Efectul acidozei şi alcalozei asupra transmiterii sinaptice**. Neuronii sunt foarte sensibili la modificarea pH-ului. Alcaloza creşte mult excitabilitatea neuronilor. Creşterea pH-ului de la 7,4 la 7,8 produce adesea convulsii cerebrale datorită hiperexcitabilităţii neuronilor. Efectul alcalozei poate fi uşor demonstrat prin hiperventilare pulmonară, la persoane predispuse la epilepsie. Eliminarea excesivă a CO~2~ (acid) pe induce un acces de epilepsie. *Acidoza* diminuează mult activitatea neuronilor. Scăderea pH- ului de la 7,4 la 7,0 determină, de regulă, instalarea comei. În cazuri de diabet sever apare totdeauna coma. **Efectul hipoxiei asupra transmiterii sinaptice**. Excitabilitatea neuronilor este dependentă de un aport corespunzător cu O~2~. Lipsa O~2~ de câteva secunde provoacă inexcitabilitate completă a neuronului. Dacă circulaţia cerebrală este întreruptă temporar (3-5s), subiectul devine inconştient