ZEHİRLERİN ETKİ ŞEKİLLERİ (TOKSİKOLOJİ-3.1.PDF)

ZEHİRLERİN ETKİ ŞEKİLLERİ Dr. Öğr. Üyesi Sezgin AYDEMİR 2/26/2024 1 2/26/2024 John Timbrell, 4th Ed., Principles of Biochemical Toxicology, November 18, 2008 by CRC Press. 2 ZEHİRLERİN ETKİ ŞEKİLLERİ ▪ Enzim sistemleri üzerine etkiler ▪ Hemoglobin üzerine etkiler ▪ Genel hücre fonksiyonları üzerine...

ZEHİRLERİN ETKİ ŞEKİLLERİ Dr. Öğr. Üyesi Sezgin AYDEMİR 2/26/2024 1 2/26/2024 John Timbrell, 4th Ed., Principles of Biochemical Toxicology, November 18, 2008 by CRC Press. 2 ZEHİRLERİN ETKİ ŞEKİLLERİ ▪ Enzim sistemleri üzerine etkiler ▪ Hemoglobin üzerine etkiler ▪ Genel hücre fonksiyonları üzerine etkiler ▪ RNA ve DNA sentezi ile etkileşme ▪ Teratojen etkiler ▪ Allerjik reaksiyonlar ▪ Dokulara doğrudan etkiler 2/26/2024 3 Toksik Etki Mekanizmaları 1. 2. 3. 4. 5. Reseptörlerle etkileşim Enzimlerle birleşme Diğer biyomoleküllerle etkileşim Küçük molekül veya iyonlarla birleşme (şelatlaşma) Enerji metabolizmasının engellenmesi 2/26/2024 4 Ksenobiyotiklere Karşı Toksik Yanıtlar ▪ Hedef organ toksisitesi (sistemik toksisite) ▪ Karsinojenezis ▪ Genotoksisite (mutajenezis) ▪ Teratojenizis (teratojenite) ▪ İmmünotoksisite (alerjik reaksiyonlar) 2/26/2024 5 GENEL HÜCRE FONKSİYONLARI ÜZERİNE ETKİLER ▪ Birçok organik çözücünün narkotik etkisi bulunmaktadır. ▪ Birçok madde de bir sinir hücresinden diğerine veya efektör hücreye impuls aktarımını sinapslarda etkilemek suretiyle toksik tesir oluştururlar. ▪ Maddelerin nöromediyatör sentezi veya salıverilmesi üzerine etkisi sonucunda toksik tesirler oluşabilir. 2/26/2024 6 Hücre hasarına yol açan etkenler ▪ Hipoksi ▪ Fiziksel ajanlar ▪ Ksenobiyotikler ▪ Enfeksiyon ajanları ▪ İmmünolojik reaksiyonlar ▪ Genetik değişiklikler ▪ Nütrisyonel dengesizlikler 2/26/2024 7 Hücre hasarına yanıtlar ▪ Hücresel adaptasyon: Hücrenin atrofi, hipertrofi, hiperplazi, metaplazi gibi adaptif yanıtlar ▪ Akut hücre hasarı Atropi ✓Geri dönüşümlü hasar Madde kaybı ile hücrenin ve organın boyutunun azalması ✓Geri dönüşümsüz hasar Hipertrofi ▪ Hücre ölümü Hücre boyutunun artması ve bu değişiklikle birlikte ✓Nekroz organ boyutunun patolojik olarak fazla büyümesi ✓Apoptoz Hiperplazi Organ veya dokularda hormonlar ve diğer büyüme faktörlerine karşı hücre sayısında artış ve daha sonra hacim artışı Metaplazi Yetişkin bir hücre tipinin başka yetişkin bir hücre tipine geri dönüşümlü olarak değişmesi 2/26/2024 8 DNA VE RNA ÜZERİNE ETKİLER ▪ Hücre bölünmesi esnasında DNA’nın ikilenmesi üzerine ▪ DNA’daki bilgilerin RNA’ya aktarılması üzerine ▪ RNA’daki bilgilerin protein sentezine yönlenmesi üzerine ▪ Protein ve nükleik asit sentezinde rol alan enzimler üzerine ▪ Hücrenin aktivite kalıbını belirleyen işlemler üzerine olabilir ▪ Hücre çekirdeğinin DNA’sında değişik proteinlerin sentezi için bilgiler bulunur. Bu proteinlerdeki aminoasit dizilişleri DNA’daki bazların dizilişleri ile düzenlenirler. ▪ DNA’daki bilgiler protein sentezinin gerçekleştiği ribozomlara mesenger RNA’lar (mRNA) tarafından iletilir. ▪ Protein sentezinde diğer önemli nokta regülasyon olaylarıdır. 2/26/2024 9 RNA ve DNA SENTEZİ İLE ETKİLEŞME Mutajenik etki, karsinojenik etki ve teratojenik etki gibi esas itibariyle hücre çekirdeği düzeyinde oluşan ve genellikle kalıcı nitelikte olan toksik etkiler arasındaki benzerlikler nedeniyle bu duruma özel toksik etkiler denir. Mutajenik etki ve karsinojenik etki maddelerin hücrelerin DNA’sında kalıcı bozukluk yapmaları esastır. Karsinojen etkilerin DNA’nın yapısında oluşan bozukluklar sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Neden bu sonuca varılmıştır. 1. Birçok karsinojen madde elektrofildir veya elektrofilik metabolitlerine dönüşür. Elektrofil maddeler son derece reaksiyonaktif maddelerdir. DNA molekülünde de reaksiyon için uygun ortam bulunmaktadır. 2. Birçok karsinojen madde aynı zamanda mutajendir. 3. DNA tamiri mekanizmasındaki eksiklikler kanser için uygun bir ortam hazırlarlar. 4. Kalıtımsal bozukluklar ve kromozomlardaki bozukluklar kanser gelişimine uygun bir durum hazırlarlar. 5. Birçok kanser vakasında kromozom bozuklukları ortaya çıkmaktadır. 2/26/2024 10 Toksik etki mekanizmalarına ksenobiyotik örnekleri: Etki mekanizması Süreç/alt hücre yapısı Toksikant örneği Hücresel aktivitede bozulma Nörotransmitterler Reseptörler Enzimler Botulinum toksini, organik florlu insektisitler, dietilstilbestirol, retinoik asit, TCDD, siyanür Membran fonksiyonlarıyla etkileşim Membran:akışkanlık Lizozomal membran Mitokondriyal membran DDT, tetradoksin, organik çözücüler (CCl4, kloroform), etil alkol, fosfor, falloidin, organik metal bileşikleri Hücresel enerji üretimiyle etkileşim Hemoglobin Oksidatif fosforilasyonla bozulma Elektron taşımanın inhibisyonu Karbonhidrat metabolizmasının inhibisyonu CO, nitritler, organik metal bileşikleri, siyanür, floroasetat Biyolojik moleküllere kovalent bağlanma Lipit peroksidasyonu Glutatyon azalması Protein oksidasyonu Nükleik asitler CCl4, ozon, serbest radikaller, asetaminofen, mutajenler, teratojenler, fenitoin Kalsiyum homeostazında bozulma Hücre iskeleti Apopitoz Arsenik, kobalt, parakuat, TCDD Redoks homeostazında bozulma Mitokondri Parakuat, doksorobusin Gen ekspresyonunda bozulma Transkripsiyon Sinyal transdüksiyonu DES, TCDD, DDT, arsenik, fumonisin B 2/26/2024 11 İLAÇLARIN KARSİNOJENİK (ONKOJENİK) ETKİSİ (KİMYASAL KARSİNOJENEZİS) ▪ Kanser (Karsinoma), vücuttaki hücrelerin yeterli derecede farklılaşmaya uğramaksızın, kontrolsüz ve hızlı bir şekilde bölünmeleri ile kendini gösteren patolojik bir durumdur. ▪ Kanser hücresi morfolojik ve biyokimyasal karakterleri ile kendini doğuran somatik hücreden farklıdır. ▪ Bu farklılığın temeli , büyük bir olasılıkla DNA yapısında oluşan bozukluktur. ▪ Kanser meydana getiren ilaçlara ve diğer kimyasal maddelere karsinojen veya kanserojen adı verilir. Bunların yanında , UV ışınları (UVC dalga boyu=240-290 nm kanserojenik etkinliği yüksek , ozon tabakası tarafından büyük ölçüde elimine edilir, UVB dalga boyu=290-320 nm ise az bir kısmı yeryüzüne ulaşabilir), X ışınları ile küçük dalga boylu ışınların ve bazı virüslerin (uterus serviksi kanserinde rol oynadığı sanılan insan örn. Papilloma virusları ve bazı lenfomalar ile nazofarenks kanseri etiyolojisinde rol oynadığı sanılan Epstein-Barr virusu gibi) kanserojenik etkisi vardır. ‘spontan’ kanserin de hiç olmazsa kısmen eksojen ya da endojen kimyasal maddelere ve sayılan diğer etkenlere bağlı olarak gelişmesi mümkündür. 2/26/2024 12 ▪ Kimyasal maddelerin kanser yapabileceği ilk kez 18.yy.da İngiltere’de Ing.Dr. Sir Percival Pott tarafından konulmuştur. Bu, baca temizleyicilerde meslek hastalığı olarak skrotum kanserlerinin fazla olmasının gözlenmesi sayesinde olmuştur. ▪ İs (kurum) içindeki polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH) kansere yol açmaktaydı. ▪ Kimyasal karsinojenezisin,deneysel kanıtlanması, bu yüzyılın başlarında , deney hayvanlarının derisi üzerine kömür katranı uygulanması sonucu deri kanserlerinin oluştuğunu göstermek suretiyle mümkün olmuştur. Bugün, bazı ilaçların, besin içinde alınan bazı maddelerin ve çevre kirlenmesine yol açan bazı kimyasal etkenlerin karsinojenik etkisi olduğu bilinmektedir. 2/26/2024 13 2/26/2024 14 Terminoloji Neoplazi (tümör) Yeni veya otonom büyüyen doku Neoplazma Benign Neoplazi (tümör) kaynaklı oluşan lezyonlar Diğer dokuları istila etmeden, genellikle yavaş proliferasyon hızında genişleyerek büyüyen lezyonlar. Diğer doku ve organlara metastaz (yayılma) yapabilen, invaziv (istilacı) büyüme gösteren lezyonlar. Malign Metastaz Primer malign bir neoplazmadan türeyen sekonder doku büyümeleri Tümör Şişme veya boyut artışı ile karakterize lezyon; neoplastik olabilir de olmayabilir de. Kanser Malign neoplazma Karsinojen Neoplazmaya yol açan veya oluşumunu indükleyen fiziksel veya kimyasal ajan (etken) Genotoksik DNA ile etkileşime girerek mutasyona yol açan karsinojenler Genotoksik olmayan Gen ekspresyonunu değiştiren ancak DNA hasarı oluşturmayan karsinojenler 2/26/2024 15 ▪ Neoplazma (Neo:Yeni, Plasia: Büyüme) ile tümör eşanlamlıdır. Tümörler a) Benign (iyi huylu) b) Malign (habis) ▪ Epitel hücrelerin malign tümörlerine karsinoma ▪ Mezodermal kaynaklı malign tümörlere sarkoma adı verilir. ▪ Karsinojen deyimi: Test örneklerinde tümör sayısını artıran kimyasal maddeler olarak tanımlanabilir. 2/26/2024 16 2/26/2024 17 Bir kimyasal etkenin insanda epidemiyolojik incelemeler sırasında ve deney hayvanlarındaki deneysel incelemeler sırasında kanserojen olduğunu belirleyen 3 ana kriter vardır. 1. Etkenin, kontrol grubundaki deneylerde görülmeyen kendine özgü tümör çeşitlerini oluşturması 2. Kontrol grubunda da görülen doğal tümörlerin insidensini artırması 3. Kontrol grubunda görülen tümör çeşitlerini daha erken yaşta veya birey başına daha fazla oluşturması 2/26/2024 18 Kimyasal Karsinojenlerin Diğer Toksinlerden Farkı ▪ Biyolojik etkileri persistent (ısrarlı), kümülatif ve gecikmeli ▪ Bölünmüş dozlar bazı durumlarda büyük dozdan daha etkili olabilir. ▪ En önemli mekanizması, genetik elementle etkileşme daha belirgindir. Kanserojen kimyasal etkenler, hücre DNA’sının yapısını bozup bozmamasına bakarak iki ana gruba ayrılırlar. 1) Genotoksik karsinojenler; iki gruba ayrılır (doğrudan ve dolaylı etki gösterenler) 2) Epigenetik (Nongenotoksik) kanserojenler (uzun süre ve yüksek dozda etkilidirler); beş gruba ayrılır 2/26/2024 19 Kimyasal karsinojenlerin sınıflandırılması ▪ Genotoksik karsinojenler 1. Primer (doğrudan etkili) genotoksik karsinojenler (organik ve anorganik; alkilleyici ajanlar, nikel) 2. Sekonder (dolaylı olarak etkili) genotoksik karsinojenler (PAH’lar, aflatoksin) ▪ Epigenetik karsinojenler 1. Promoter aktivite gösterenler 2. Hormon modifikasyonu aktivitesi olanlar 3. Katı hal karsinojenezisi 4. İmmunosupresorler 5. Peroksizom çoğalması yapanlar 2/26/2024 20 GENOTOKSİK KARSİNOJENLER ▪ Elektrofilik özelliktedirler. Bu maddeler DNA veya genetik ekspresyonu irreversibl olarak değiştirerek kalıtsal değişime yol açarlar. Bu nedenle genotoksik karsinojenler aynı zamanda mutajenik maddelerdir. DNA’ya bağlanma sonucu genotoksik madde DNA-eklentisi (DNA-adduct) haline geçer, özel kimyasal yöntemlerle DNA eklentileri belirlenebilir ve ölçülebilir. ▪ Bu şekilde kişinin geçmişte genotoksik karsinojenlere maruz kalma derecesi belirlenebilir. Genotoksik karsinojenler, doğrudan ana maddenin aktif olmasına primer karsinojenler veya biyoaktivasyonla aktivite kazanmasına göre sekonder karsinojenler olmak üzere 2 alt sınıfta incelenebilir. 2/26/2024 21 GENOTOKSİK KARSİNOJENLER PRIMER (DOĞRUDAN ETKILI) ORGANIK KARSINOJENLER ▪ Birçok karsinojen maddeler , dokuların makromolekülleri ile kovalan bağ oluştururlar. Ortak bir kimyasal yapısı olmayan primer karsinojenler çok aktif veya nonenzimatik yolla kuvvetli elektrofilik özellik kazanan organik bileşiklerdir ve hücresel nükleofillerle etkileşirler. Alkillendirici özelliktedirler. Alkil sülfonatlar, dimetilsülfat, bazı nitrozo bileşikleri biyoaktivasyona uğramadan doğrudan hücresel makromolekülleri alkillendirirler. ▪ Bazı laktonlar, -kloroetil türevleri enzimatik reaksiyona girmeden etkileşirler. Kükürtlü hardal gazı ve azotlu hardal gazı iki fonksiyonlu alkillendirici etkenlerdir. 2/26/2024 22 ▪ Primer karsinojenler biyotransformasyona gerek duymaksızın DNA dahil birçok hücresel makromolekülle (nükleofilik) kovalent etkileşime girerek etkilerini gösterirler. ▪ Yüksek derecede reaktif, elektrofilik moleküllerdir. 2/26/2024 23 GENOTOKSİK KARSİNOJENLER SEKONDER GENOTOKSIK KARSINOJENLER ▪ Karsinojen maddelerin birçoğu karsinojenik etkilerini biyoaktivasyonla kazanırlar. Genotoksik karsinojenlerin büyük kısmı vücutta enzimatik olaylara maruz kalarak reaktif metabolitlere dönüştükten sonra etkinlik kazanır. Bunlara prokarsinojenler denir. Prokarsinojen veya prekarsinojen inaktif ana bileşiği; proximate karsinojen aktif ara metaboliti , ultimate karsinojen ise karsinojenezisten sorumlu asıl metaboliti ifade eder. Aktif metabolitleri karbonyum, nitrenyum iyonları gibi kuvvetli elektrofillerdir. Bu kimyasal maddeler peptid, protein, RNA ve DNA gibi makromoleküllerin nükleofilik bölgeleri ile nonenzimatik olarak ‘kovalant adductlar’ oluştururlar. Hücrenin başlıca bileşeni protein olduğu için karsinojenlerin başlıca makromoleküler etkileşmeleri protein adductları şeklindedir. 2/26/2024 24 Figure 8-4. Structures of representative indirect-acting carcinogens and their metabolic derivatives, the proximate (Px) and ultimate (Ut) carcinogenic form result from the metabolism of the procarcinogenic form (Pr). 2/26/2024 25 EPİGENETİK KARSİNOJENLER Karsinojenlerin ikinci büyük sınıfıdır. Bu gruptaki maddelerin genetik materyalle etkileşme özellikleri olmadığı, ancak karsinojenesiteye neden olan başka biyolojik etkileri olduğu ifade edilmektedir. Bu gruptaki maddeler: a) Promoter aktivite gösterenler b) Hormon modifikasyonu aktivitesi olanlar c) Katı hal karsinojenezisi d) İmmunosupresorler e) Peroksizom çoğalması yapanlardır. DNA ile kovalent bir reaksiyona girmezler. 2/26/2024 26 PROMOTER AKTİVİTE GÖSTERENLER (TEŞVİK EDİCİLER) Fare derisine bilinen bir genotoksik karsinojen (dimetilbenzantrasen) uygulandığında tümör oluşumunun ancak kroton yağı (forbol esterleri aktif maddesi) uygulamasından sonra ortaya çıktığı gösterilmiştir. İnsanlarda fazla yağ tüketimi ile kolon kanseri arasındaki kuvvetli ilişkinin bulunması, yağ sindiriminin safra asitlerinin kolonda artmasına ve teşvik edici özelliğine bağlanmaktadır. HORMON MODİFİKASYONU AKTİVİTESİ OLANLAR Dimetilbenzantresenin oral veya i.v. injeksiyonu hassas dişi farelerde meme tümörüne neden olmaktadır. Prolaktinin bu tümör oluşumunu arttırdığı gösterilmiştir. Yumurtalıkları alınmış deney hayvanlarında ise çok az meme tümörü görülmesi bu görüşü desteklemektedir. 2/26/2024 27 FİZİKSEL ÖZELLİĞİN NEDEN OLDUĞU (KATI HAL) KARSİNOJENLER Bazı polimer veya metal levhaların, subkutan olarak implante edildikleri dokuda sarkomlar oluşturduğu deney hayvanlarında gösterilmiştir. Ayrıca Au gibi bazı metal levhaların da aynı özelliği göstermesi bu tip karsinojeneziste kimyasal yapıdan çok fiziksel yapının önemli olduğunu göstermektedir. Örnek olarak asbest örnek verilebilir. Asbeste mesleki olarak maruz kalma ve sigara içme akciğer kanserini sinerjik olarak etkilediği gösterilmiştir. Asbestin karsinojenik latent devresinin 25 yıl olması ve elbiselere bulaşan asbestin işçi ailelerini de etkilemesi, bu mineralin 20. Yüzyılda ‘öldürücü toz’ olarak anılmasına yol açmıştır. 2/26/2024 28 IMMUNOSUPRESÖRLER Immunosupresörler DNA sentezini değiştirebilir veya DNA içine girebilir, ancak DNA ile reaksiyona girmezler. İmmun sistemi çok zayıf olan kişiler (AIDS’liler) kaposi sarkomu, lenfoma ve lösemiye karşı daha yüksek risk grubunu oluştururlar. PEROKSİZOM PROLİFERASYONU YAPANLAR Klofibrat, tibrik asit gibi Örn. Ftalatlar, bir herbisit olan laktofen KOKARSİNOJENLER Primer karsinojenik maddenin karsinojenik etkinliğini artıran maddelere kokarsinojen denilir. Kokarsinojen bir madde , karsinojen maddeden hemen önce veya beraber uygulandığında anlamlı olarak yalnız karsinojen maddeye göre daha çok sayıda tümör oluşumuna yol açmaktadırlar. Bazı durumlarda promoterler de kokarsinojen gibi etki ederler. Hormonlar, virüsler, immunolojik faktörler, beslenme faktörleri, fiziksel travma ve deri aşınması kokarsinojenezise neden olur. Kokarsinojenezise silisyum dioksitin , benzopirenin deney hayvanlarında neden olduğu larenks, trakea, ve karaciğer karsinomalarındaki etkisini örnek verebiliriz. 2/26/2024 29 KANSERLİ AKCİĞERİN GÖRÜNÜMÜ Ayrıca sigara dumanının , asbest ve uranyuma bağlı akciğer tümör oluşumunda sinerjik etkisi olduğu gösterilmiştir. Sigara dumanı PAH’lar ve nitrozaminler gibi çok az miktarda genotoksik maddeleri içermektedir. Ayrıca sigara dumanında katekol ve diğer fenolik bileşikler gibi kokarsinojen ve promoter maddeler de bulunmaktadır. İnsan kanserinde kokarsinojenler önemli maddelerdir. Sigara ve alkollü içki içen kişilerde yukarı sindirim yolu kanserleri riskinin yüksekliği gösterilmiştir. Bunun nedeni , etanolün kokarsinojenik etki ile sigaradaki genotoksik prokarsinojenlerin elektrofilik metabolitlere dönüşüm hızını arttırması ile açıklanmaktadır. Özetle: Alkol, sigara dumanı, kroton yağı (Oleum crotonis), katekol gibi maddeler bu gruba girerler. 2/26/2024 30 KİMYASAL KARSİNOJENEZİSİN MEKANİZMASINA İLİŞKİN HİPOTEZLER Genotoksik karsinojenlerin , karsinojenik etkisinin onların somatik hücrelerde mutasyon yapmalarından ileri geldiği görüşü, bugün için üzerinde en fazla durulan görüşü temsil etmektedir. Bakterilerde ve diğer hücre türlerinde mutajenik etkisi olan kimyasal maddelerin veya metabolitlerin çoğunun karsinojenik etkilerinin olması ve aynı maddenin bu iki tür etkisinin derecesi arasında yakın korelasyon bulunması bu görüşü destekleyen somut kanıtlardır. Kimyasal etkenlerin karsinojenik etki gücüyle DNA’ ya bağlanma dereceleri arasında yakın bir ilişki bulunduğuda gösterilmiştir. Buna göre, kimyasal karsinojenezisin , bazı durumlarda etkenin , hücre çekirdeğinde DNA ile etkileşmesinin bir sonucu olduğu söylenebilir. Ayrıca karsinojenik etkinin belirgin hale gelmesinde , DNA onarımı prosesinin etken tarafından engellenmesinin de katkısı olabilir. Örn. Karaciğerde karsinojenik etkisi olduğu bilinen bazı etkenlerin DNA’da meydana gelen bozukluğun onarımını geciktirdikleri ve böylece mutasyonun kalıcı olmasını sağladıkları gösterilmiştir. DNA’da bir etken tarafından kalıcı bir mutasyon oluşturulduktan sonra ikinci bir etkenin hücre proliferasyonunu teşvik etmesi , mutant hücrenin egemen hale gelebilmesi için gerekli görülmektedir. 2/26/2024 31 Bir hipoteze göre : Başlatıcı etkene maruz kalmanın hücrelerarası iletişimi de bozduğu ve hücreyi diğer hücrelerin kontrolden çıkardığı ileri sürülmüştür. X-ışınlarının da dokuda alkilleyici ve arilleyici serbest radikallerin ve diğer reaktif moleküllerin (süperoksid anyonu ve diğer reaktif oksijen metabolitleri gibi)oluşmasına yol açarak DNA’da kimyasal değişiklik yapmaları mümkün görülmektedir. Bu duruma göre ışınlamaya bağlı karsinojenik etkenin de esas itibariyle genotoksik etkenlere bağlı kimyasal karsinojenezisin bir türünü oluşturduğu söylenebilir. Kimyasal karsinojenezisle ilgili bir başka görüş, kanser hücresine karşı olan immünitenin ilaçlar tarafından bozulması temeline dayanır. İmmün mekanizmasının vücudu, karsinojenik viruslara karşı koruması ve bazı karsinojenik ilaçların bu tür immün mekanizmayı bozmak suretiyle tümör oluşturması da mümkündür. 2/26/2024 32 Oldukça yeni bir hipoteze göre : Bu etkenler, memeli ve diğer ökaryotik hücrelerdeki onkogenleri aktive ederek onlar aracılığı ile tümör oluştururlar. Onkogenler kanser oluşturma potansiyeli olan genlerdir. İnsan hücrelerinde en az 30 çeşit onkogenin varlığı saptanmıştır. Kimyasal karsinojeneziste onkogenlerin rolü hakkında son zamanlarda bazı kanıtlar bulunmuştur. N-nitrozo-N-metilüre sıçanlarda tek dozdan sonra meme kanseri yapan bir karsinojendir. Bu tümörlerde aktive edilmiş onkogenlerin varlığı daima saptanmıştır. 2/26/2024 33 BAŞLICA KARSİNOJENİK MADDELER 1. POLİSİKLİK AROMATİK HİDROKARBONLAR (PAH): Bunlar kömür katranının aktif karsinojenlerini oluştururlar. PAH’ların başlıcaları benzo(a) piren ( Bu madde herhangi bir organik maddenin 7000° C nin üstünde ısıtılmasıyla hidrokarbon’Cracking’ reaksiyonu sonucu oluşur (Sigaranın yanması sırasında olduğu gibi). 1,2 benzantrasen, dibenz (a,h) antrasen, 3,4 benzopiren, 3metilkolantren, benzo(c)fenantren, 5-metilkrizen ve dibenz(a,h) akridindir. Kanserojen olan PAH’lar, vücutta karaciğer mikrozomal enzimleri tarafından epoksid türevlerine dönüştürülürler. Epoksitler gayet reaktif türevler olup, DNA’nın arillenmesine neden olurlar. PAH’lardan zengin olan katran eskiden bazı cilt hastalıklarında lokal ilaç olarak kullanılmış ve uzun süre katranlı ilaç kullananlarda cilt kanseri oluştuğu görülmüştür. Kentlerin kirli havasındaki kirlilik faktörlerinin önemli bir kısmını oluştururlar. Solunum yolları ile ilgili kanser olgularının %5-10’nun hava kirlenmesine bağlı olduğuna inanılmaktadır. Ancak kirli havanın bu tür kanserlere katkısı sigara dumanının yanında düşük kalır. 2/26/2024 34 2. ALKİL NİTRÖZAMİNLER VE NİTROZOGUANİDİNLER Bu grupta, insanların en yaygın maruz kaldığı madde dimetilnitrözamin’dir. Bu maddenin , kronik maruz kalma halinde , insanda hepatoselüler dejenerasyon ve karaciğer sirozu yaptığı uzun zamandan beri bilinmektedir. Dimetilnitrozamin ve diğer bazı alkilnitrozaminler ön-karsinojenlerdir. Vücutta sırasıyla diazoalkan , diazonyum tuzu ve karbonyum iyonuna dönüştürülürler. Bu türevler DNA ve RNA moleküllerini alkilleme özelliği gösterirler. Nitrozaminlerin deney hayvanlarında karaciğer, böbrek, akciğer ve mesanede kanser yaptığı bulunmuştur. Besin prezervatifi olarak nitritle işlem görmüş balık ve etten hazırlanan şarküteri ürünleri içinde de nitrözaminlerin oluştuğu saptanmıştır. Deney hayvanlarında ve insanlarda sekonder veya tersiyer amin yapılı ilaçların midenin asit ortamında nitrit iyonu ile bir araya geldiklerinde bunlardan nitrözamin türevlerinin oluştuğu gösterilmiştir. 2/26/2024 35 Nitratlar vücudun doğal ögesidirler. Besinler içinde bulunan nitratlar vücutta kısmen barsak florasındaki mikroorganizmalar, kısmen de diğer bazı etkenlerle nitritlere indirgenirler. Vücuda absorbe edilen nitratlar salya ve mide suyu içinde salgılanırlar. Sindirim kanalındaki nitratlar mide-barsak kanalında devamlı nitrit oluşmasını sağlarlar. Bu nedenle bazı ülkelerin diyetlerinde nitritle temasa geldikten sonra güçlü ve direkt etkili mutajenlere ve karsinojenlere dönüşen besin ögeleri bulunmuştur. Bu besinlere örnek; Japonya’da sık kullanılan soya sosu ve kurutulmuş balık ile Kolombiya’da sık olarak kullanılan fava (bakla)dır. Bu iki ülkede mide kanseri insidensinin olağanüstü yüksek olduğu bildirilmiştir. Tütün işlenmesi sırasında içindeki nikotin ve diğer tütün alkaloidlerinden tütüne özgü N-nitrözaminler (N-nitrozonornikotin) oluşur. Tütün yaprağında doğal olarak %3.5 kadar nitrat bulunması, nitrozolanmaya katkıda bulunur. Bu nedenle sigara dumanının karsinojenik etkinliği, yanma ile oluşan PAH’lardan başka tütünden dumana geçen N-nitrözaminlere bağlıdır. Tütün çiğneme alışkanlığı 2/26/2024 olanlarda ağız ve farenks kanseri insidensi artar. 36 3. ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR VE İMMÜNOSUPRESİF İLAÇLAR: Kanser tedavisinde kullanılan bu ilaçların karsinojenik olduğu gerek insanlar üzerinde yapılan gözlemler ve gerekse hayvan deneyleri ile kanıtlanmışlardır. En fazla karsinojenik etkisi olan alkilleyici tipte olanlardır. Klorambusil, siklofosfamid, karmustin, prokarbazin. 4. AROMATİK AMİN VE AMİDLER: Bunlar arasında anilin 2-asetil aminofluoren, 2-asetilaminofenantren, o-toluidin gibi. Anilin ve 2aminonaftalen boya sanayiinde kullanılırlar. Bu sanayi kolundaki işçilerde 15-20 yıllık bir latent periyoddan sonra mesane kanserine neden olduğu saptanmıştır. Bütün bu maddeler gerçekte ön karsinojenlerdir. Karsinojenik aromatik aminlerin çoğu , deney hayvanlarında mesane kanseri ve özellikle erkek hayvanda karaciğer kanseri yaparlar. Dişi hayvanda sıklıkla meme kanseri de oluştururlar. Bu maddelerden bazılarına meslekleri nedeniyle uzun süre maruz kalan insanlarda oluşan kanser tipi ise mesane kanseridir. Bazı aromatik aminler saç boyalarının bileşimine girerler. Bunlardan 2,4- toluendiamin, 4-metoksi-mfenilendiamin ve benzerlerinin memeli deney hayvanlarında karsinojenik etki yaptıkları saptanmış ve saç boyalarından çıkarılmışlardır. 2/26/2024 37 5) Nitro aromatik bileşikler ve nitrofuranlar: 5-nitrofuranlar, nitroimidazol’ler, nitrotiofenler ve nitrofuranların analogu olan nitrobenzen türevleri karsinojenik etkiye sahiptirler. Bu maddeler gerçekte ön-kanserojenlerdir ve karaciğerde nitro grubunun indirgenmesiyle kendilerine uyan aromatik aminlere dönüşürler. Nitroaromatik bileşiklerin bir grubu nitrolanmış polisiklik aromatik hidrokarbonlardır. (Nitropirenler, nitronaftalenler gibi). Nitrolanmış PAH’lar ve diğer nitroarenler genotoksik karsinojenik bileşiklerdir. Dizel motorlarının ekzos gazı partiküllerinde , bazı tür karbon siyahında (carbon black) ve onunla yapılmış fotokopilerde , havadaki partiküllerde , gaz yağı sobası ve gaz ya da sıvılaştırılmış petrol ürünleri yakan soba ve ocaklardan çıkan partiküllerde bu maddelerin varlığı gösterilmiştir. 6) Azo boyaları: Bu grupta en fazla incelenen bir zamanlar besinler içinde boya olarak kullanılan ve tereyağı sarısı diye bilinen 4- dimetilaminobenzendir. Vücutta N-hidroksillenmek suretiyle aktif kanserojen haline geçer. Bunun sülfat esteri de kuvvetli karsinojenik etki yapar. 2/26/2024 38 7) Bazı bitkisel karsinojenler: Aspergillus flavus adlı küf mantarının oluşturduğu aflatoksinler (AFL B1) hepatoma yapmaktadır. Asıl karsinojen, bu toksinlerden karaciğerde oluşan epoksid metabolitidir ve DNA molekülüne guaninin N-7 azotu üzerinden bağlanarak genotoksik etki yaparlar. Bu küf mantarı özellikle nemli ve sıcak ortamda , fındık, pirinç ve benzeri ürünleri kontamine eder. Afrika ve Asya’nın bazı bölgelerinde (Çin ve Tayland gibi) primer karaciğer kanseri (hepatokarsinoma) insidensinin yüksek olmasından sorumlu tutulmaktadır. Senecio alkaloidleri (pirolizidinler) Afrika ve Hindistan’da tıbbi amaçla çay olarak kullanılıyorlar, bitkisel bir ürün olan ve bir zamanlar besin boyası olarak kullanılan safrol, bazı funguslar ile yüksek sınıftan bitkilerde bulunan -propiolakton ve diğer bazı laktonlar da kanserojen maddelerdir. Bitkisel besinler içinde ve kırmızı şarapta bulunan flavonoidlerden oluşan kersetin’in mutajenik ve karsinojenik olduğu ileri sürülmüştür. Ancak günümüzde kersetinin antioksidan aktivitesinin saptanması nedeniyle araştırmacılar bu görüşe katılmadıklarını bildirmektedirler. 8) Karsinojenik metaller, mineraller ve katkı maddeleri: Berilyum, kobalt, arsenik, nikel, Pb, krom, Al ve titan gibi metallere ve tuzlarına , bu metallerle ilgili maden çıkarma ve metalürji tesislerinde çalışan işçilerde olduğu gibi, uzun süre maruz kalanlarda kanser oluşabilir. 2/26/2024 39 9) Halojenli hidrokarbonlar: CCl4, CHCl3 ve poliklorlu hidrokarbonlar (DDT gibi), poliklorlu aromatik bileşiklerin deney hayvanlarında karsinojenik etki yaptıkları saptanmıştır. Kısa adıyla dioksin diye bilinen 2,3,7,8-tetraklorodibenzodioksin (TCDD) maddesi , herbisid ve defoliant olarak kullanılan fenoksiasetikasit türevi maddeler içinde birkaç ppm gibi düşük miktarda bulunan kontaminanttır. Dioksin’in sıçan ve diğer kemirgenlerde son derece güçlü bir karsinojen olduğu ve cilt, akciğer, damak, burun boşluğu, dil, tiroid ve karaciğer kanseri yaptığı bulunmuştur. 10) Besinsel pirolizis ürünleri: Yağda kızartma, fırında pişirme, ızgara yapma ve kavurma gibi mutfaklarda hergün yapılan işlemler sırasında besin ögelerinin aşırı ısıya maruz kalması sonucu oluşan pirolizis nedeniyle karsinojenik polisiklik aromatik bileşikler oluştuğu bildirilmiştir. Et ve balık gibi proteinden zengin besinlerin kömürleşme oluşacak derecede ısıtılması ile birçok mutajenik bileşikler oluştuğu saptanmıştır. Izgara yapılan ette , yanan yağın dumanından bulaşan karsinojenik benzo(a) piren’in , milyarda 8 oranında bulunduğu saptanmıştır. Kavrulan kahvede, karamel haline getirilen şekerde ve tütsülenen ette de pirolizis sonucu benzo (a)piren oluşur. Pirolizis besin içinde karsinojenik aromatik aminlerin oluşumuna neden olabilir. 2/26/2024 40 2/26/2024 41 Figure 8-2. Karsinojenezisin çok basamaklı modeli. 2/26/2024 42 2/26/2024 43 KİMYASAL KARSİNOJENEJİSİN DÖNEMLERİ 1. BAŞLATMA DÖNEMİ (INITIATION= İNİTASYON) ▪ Genotoksik nitelikli bir kimyasal etkenin kendisi veya bu etken prokarsinojen ise vücutta ondan oluşan reaktif metabolit , hücrenin DNA zincirlerinde irreversibl, kalıcı bir bozukluk yani mutasyon yapar. Bu olaya başlatma (initiation) veya neoplastik transformasyon ya da neoplastik konversiyon adı verilir. Bu olayı meydana getiren maddelere «başlatıcı (initiator) karsinojenler» adı verilir. ▪ Başlatma dönemi kısa zamanda (birkaç dakika, saat veya günde) tamamlanabilir. Başlatıcı etkene bir kez veya çok kısa bir süre maruz kalma bile, bu dönemin meydana gelmesi için yeterli olabilir. Başlatıcının etkisi irreversibl ve aditif niteliktedir, fakat belirli bir eşik doz saptamak zordur. Maruz kalmanın uzaması veya şiddetinin fazla olması mutasyon sıklığını ve derecesini arttırarak ileride kanser oluşması olasılığını arttırır. ▪ Deneysel incelemelerde başlatıcının belirli bir dozunun bir kezde uygulanması veya fraksiyonlara bölünerek birçok kezde (Örn. Dozun 1/4'ünün 4 kezde veya 1/20'sinin 20 kezde) aralıklı uygulanması durumlarında ileride geliştirici maddenin uygulanmasndan sonra kanser oluşan deneklerin oranı ikinci durumda uygulama sayısı ile orantılı bir biçimde artar. ▪ Saf başlatıcı nitelikli (yani ilave olarak geliştirici özelliği olmayan) maddeler tek başlarına kanser oluşturamazlar. Başlatıcının mutasyon yaptığı hücreler, potansiyel bir kanser hücresi olarak geliştirme dönemine kadar bazen çok uzun bir süre görünüşe göre selim nitelikli hücreler olarak kalırlar. 2/26/2024 44 KİMYASAL KARSİNOJENEJİSİN DÖNEMLERİ 1. BAŞLATMA DÖNEMİ (INITIATION= İNİTASYON) ▪ Deney hayvanlarında dışardan herhangi bir genotoksik etken uygulanmaksızın spontan kanser meydana gelmesi doğal olarak meydana gelen genotoksik başlatıcı etkenlere bağlı olabilir. ▪ Bu etkenler arasında endojen olarak oluşan elektrofılik maddeler steroidlerin ve aromatik aminoasitlerin oksidasyonu sırasında oluşan epoksid ara ürünleri estrojenlerden ve katekolaminlerden oluşan kinonlar ve çeşitli şekilde oluşan serbest oksijen radikalleri (O·) sayılabilir. ▪ Fare derisi üzerinde kanser oluşturma şeklinde yapılan rutin kimyasal karsinojenezis deneylerinde başlatıcı (initiator) olarak genellikle 7,12-dimetil-benz (α) antrasen (DMBA) kullanılır. 2/26/2024 45 KİMYASAL KARSİNOJENEJİSİN DÖNEMLERİ 1. BAŞLATMA DÖNEMİ (INITIATION= İNİTASYON) ▪ Doğrudan DNA modifikasyonu ▪ Mutasyon ▪ Genotoksik ajan (kimyasal veya fiziksel) ▪ Geri dönüşümsüz (irreversibl) ▪ Eğer hücre, DNA hasarı mevcudiyetinde, replikasyona uğrarsa genomu değişmiş hücre oluşur. ▪ Uzun süre tümöre dönüşmeden böyle kalabilir. 2/26/2024 46 KİMYASAL KARSİNOJENEJİSİN DÖNEMLERİ 2. GELİŞTİRME VEYA EVRİM DÖNEMİ (PROMOTİON) ▪ Bu dönemi oluşturan etkenlerin çoğu genotoksik değil sitotoksik maddelerdir. Kural olarak mutajenik etkinlik göstermezler. Genellikle epigenetik nitelikli maddelerdir ve belirli bir eşik değerin üstündeki dozlarda uygulanmaları gerekir. ▪ Geliştirici (promoters) bir madde, daha önce başlatıcıya maruz kalmış dokularda tümör oluşturabilir. Bu nedenle iki dönemli karsinojenez hipotezine göre kural olarak önce birinci dönemin oluşması ve bunu ikinci dönemin izlemesi gerekir. Geliştirici dönemin tamamlanması başlatıcı döneminin aksine uzun zaman alır. Aylarca veya yıllarca sürebilir ve geliştirici maddenin ortamda devamlı olarak bulunmasını gerektirir. Maddenin uygulanması kesilirse gelişme biter. O halde başlatmanın aksine , geliştirme reversibl bir olaydır. Fare derisi üzerine yapılan deneylerde geliştirici (promoter) olarak genellikle forbol esteri (2-o-tetradekanoyl-forbol-13-asetat) kullanılır. Bu madde deriye önce dimetilbenzantrasen (DMBA) sürüldükten sonraki günlerde yinelenerek fakat kısa süre uygulanırsa genellikle iyi (bening) huylu tümör oluşturur ve malign tümör oluşturabilmesi için uzun süre uygulanmalıdır. 2/26/2024 47 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Doğrudan DNA modifikasyonu veya mutasyon yoktur Hücre proliferasyonunda artış / apoptozda azalış Başlatılan hücre popülasyonunda klonal artış Çoklu hücre bölünmesi Geri dönüşümlü (reversibl) Endojen veya eksojen hücre büyümesini stimule edici ajanlar Bu ajanlara tümör promoter denir. Organlara spesifiktirler. Fenobarbital: karaciğer tümör promoteri 2/26/2024 48 KİMYASAL KARSİNOJENEJİSİN DÖNEMLERİ 3. PROGRESSION DÖNEMİ Geliştirme dönemini izleyen 3. dönemden (progression) döneminden söz edilebilir. Ayrıca sadece ilerletici etki yapan bir madde örneği de halen yoktur. Bazı maddelerin hem geliştirici ve hem de ilerletici etkinliği olabilir. Bir de conversion (değişme) döneminden bahsedilmektedir. Birçok kimyasal etken hem başlatıcı ve hem de geliştirici etkiye sahiptir (kömür katranı ve bunun içindeki PAH lar gibi). Bu tür maddelere tam (complete) karsinojen adı verilir. Tam karsinojenler küçük dozda verildiklerinde sadece başlatıcı etki yapabilirler. Çok az sayıdaki kimyasal etkenlerde ise sadece başlatıcı etki vardır. Bunlara saf (pure) başlatıcılar denilir ve tek başlarına kanser yapmaları mümkün değildir. Karsinojen maddelerin büyük kısmı tam karsinojendir ve bunların bir kısmı karsinojenezis deneylerinde küçük dozda başlatıcı olarak kullanılırlar (kömür katranı ve onun içindeki PAH’lar). 2/26/2024 49 ▪ Bazı maddeler esas olarak geliştirici etki yaparlar. Saf geliştirici madde bulmak pratik nedenlerle zordur. ▪ Geliştirici olan maddeler genellikle epigenetik mekanizmalarla tümör oluştururlar. Örnekler: akciğer karsinojenezinde sigara dumanının daha çok geliştirici rolü oynadığı varsayılmaktadır. ▪ Bu varsayım fare cilt karsinojenezi deneylerinde sigara dumanı kondensatının geliştirici etkinlik göstermesi ile desteklenmiştir. Fenobarbital, DDT, ftalat esteri, plastizerler ve dioksin kemirgenlerin karaciğer karsinojenezinde esas olarak geliştirici etkenlik gösteren maddelerdir. ▪ Bazı forbol esterlere (örn. TPA = tetra dekonoylforbolasetat) geliştirici etken olarak etraflı bir şekilde incelenmişlerdir. Bu maddeler DNA’ya bağlanmazlar ve bakterilerle yapılan Ames testinde mutajen etki göstermezler, fakat bunlar memelilerin dokularında hücreleri stimüle ederek reaktif oksijen radikalleri (süperoksid anyonu gibi) oluştururlar ve onlar aracılığı ile hücre DNA’sını zedelerler. Bu nedenle bazı forbol esterlerinin başlatıcı etkinliği de vardır. 2/26/2024 50 ▪ Bazı karsinojenlar lokal etki yaparlar yani uygulandıkları bölgede kanser oluştururlar. Katran içindeki bazı PAH’lar deriye sürüldüklerinde güçlü karsinojenik etki yaptıkları halde, ağız yolundan besin içinde verildiklerinde bu etkileri çok zayıf olur. Sigara dumanı içindeki karsinojenik etkenlerin ağız, farenks, akciğer ve özofagusta kanser yaptıkları tespit edilmiştir. Diğer bazı etkenler ise uygulandıkları yerin dışında kalan belirli yerlerde karsinojenik etki yaparlar; bunlar organa özgü karsinojenler denilir. Örn. Hangi yoldan verilirse verilsin metilkolantren meme kanseri ve naftilamin mesane kanseri yapar. Bazı maddeler, hem uygulanma yerinde ve hem de diğer yerlerde karsinojenik etki yaparlar. ▪ Sigara içenlerde ağız ve farenks kanseri oluşmasında, alkol ve akciğer kanseri oluşmasında asbestozisin geliştirici rol oynadığı ileri sürülmüştür. İnsanda sigara içme ile radyasyona maruz kalma akciğer kanseri oluşmasında sinerjizm yapabileceğini gösteren incelemeler vardır. 2/26/2024 51 Geliştiriciler için bir eşik doz söz konusu olduğu halde güvenli (zararsız) doz aralığı vardır. Başlatıcılarda böyle bir durum söz konusu değildir. Karsinojenik etki moleküler düzeyde olduğu düşünülürse şimdiki halde en güvenceli sınırın “sıfır” tolerans limiti olmasıdır. Her iki karsinojen grubu ile de deney hayvanlarında ve insanlarda bir eşik limit değer NOEL=No observed effect level gözlenmektedir. Bu değer özellikle epigenetik karsinojenlerin promoter sınıfında oldukça yüksektir. DNA-aktif karsinojenler için ise bu değer oldukça düşüktür. Gıda maddelerinde çok miktarda bulunan mikotoksinler, nitrözaminler, PAH’lar gibi maddelerle yapılan epidemiyolojik çalışmalarda eşik limit değer konusunda farklı görüşlere yol açmaktadır. En güvenceli sınır “sıfır” tolerans limitidir. 2/26/2024 52 2/26/2024 54 ▪ Karsinojeneziste Rol Oynayan Diğer Faktörler ▪ Tür ve metabolizma kalıbı ▪ Genetik predispozisyon ▪ Doz ▪ Cinsiyet ve hormon dengesi ▪ Yaş ▪ Diyet ▪ Çevresel faktörler 2/26/2024 55 ▪ 1). Tür ve metabolizma kalıbı: Aflatoksin farelerde (erişkin olması koşuluyla) karsinojenik etki yapmadığı halde, kuşlarda, balıklarda, sıçan ve maymunlarda hepatomaya sebep olur. ▪ Diğer bir örnek 2-asetilaminofluoren (2-AAF) dir. Bu madde sıçan, fare, tavşan, köpek, kedi ve hamsterlerde kanserojen olduğu halde kobayda değildir. ▪ Fenobarbital ve DDT, rodentler üzerinde yapılan deneysel karsinojenezde önceden başlatıcı uygulanmış hayvanlara verildiklerinde geliştirici etkinliği gösterirler ve hepatik karsinoma oluştururlar. Oysaki bu maddelerin insanda geliştirici veya başka türlü karsinojenik etkinliği yoktur. 2/26/2024 56 KARSINOJENEZISTE ROL OYNAYAN DIĞER FAKTÖRLER 1) Tür ve Metabolizma Kalıbı 2) Genetik Predizpozisyon ▪ Aflatoksin farelerde (erişkin olması koşuluyla) karsinojenik etki yapmadığı halde, kuşlarda, balıklarda, sıçan ve maymunlarda hepatomaya sebep olur. Diğer bir örnek 2asetilaminofluoren (2-AAF) dir. Bu madde sıçan, fare, tavşan, köpek, kedi ve hamsterlerde kanserojen olduğu halde kobayda değildir. ▪ Belirli bir hayvan türünün belirli ırkları gerek kimyasal karsinojenezise gerekse spontan kansere diğer ırklardan daha fazla eğilim gösterirler. ▪ Fenobarbital ve DDT, rodentler üzerinde yapılan deneysel karsinojenezde önceden başlatıcı uygulanmış hayvanlara verildiklerinde geliştirici etkinliği gösterirler ve hepatik karsinoma oluştururlar. Oysaki bu maddelerin insanda geliştirici veya başka türlü karsinojenik etkinliği yoktur. 2/26/2024 ▪ İnsanlarda spontan kansere karşı genetik predispozisyonun bulunduğu ve bazı ailelerde belirli kanser tiplerinin (meme, kolon kanserleri gibi) fazla olduğu saptanmıştır. 57 KARSINOJENEZISTE ROL OYNAYAN DIĞER FAKTÖRLER 3) Doz 4) Cinsiyet ve Hormon Dengesi ▪ Deney hayvanlarında yapılan incelemeler karsinojenik etkinin doza bağımlı olduğunu göstermiştir. ▪ Dimetilbenzantresen deriye sürüldüğünde erkek farelerde dişilerden çok daha fazla sıklıkta deri kanseri yapar. ▪ Bazı azo boyaları ise bu türde , cilt altından verildiklerinde dişilerde erkeklerde olduğundan daha fazla hepatoma yaparlar. ▪ Meme kanseri yapan ilaçlar bu etkilerini, dişi cinste, erkekte olduğundan daha sık oluştururlar. ▪ Belirli bir doz sınırının altında karsinojenik etkinlik kaybolur. ▪ Bazı karsinojenik maddeler aflatoksinler gibi ufak dozda güçlü etki gösterir. ▪ Dimetilnitrözamin, sıçanlara yem içinde ufak dozda kronik olarak verilirse karaciğer kanseri oluşturur; yüksek dozda bir kez de verilirse böbrek kanseri yapar. 2/26/2024 58 KARSINOJENEZISTE ROL OYNAYAN DIĞER FAKTÖRLER 5) Yaş 6) Diyet ▪ Yeni doğmuş deney hayvanları, genellikle karsinojenlere erişkin hayvanlardan daha duyarlıdırlar. ▪ Yeni doğan farelerde aflatoksin kolayca hepatoma yaptığı halde , erişkin farede pek yapmaz. ▪ Öte yandan insanda doğal kanser türlerinin çoğu (kolon, meme, prostat kanserleri gibi) ileri yaşta daha sık görülür. ▪ Şöyle ki yaşlanma ile DNA onarım sisteminin kapasitesi azalır. ▪ Diyet içinde varolan mikotoksinler, pestisit kalıntıları ve diğer bazı faktörler ilaca bağlı kanser sıklığını değiştirebilirler veya diyet bu kalıntılar nedeniyle karsinojenik etki gösterebilir. 2/26/2024 ▪ Deney hayvanlarında yağdan ve kolesterolden zengin diyetle beslenmenin , kimyasal etkenlere bağlı kolon kanseri insidensini artırdığı saptanmıştır. 59 KARSINOJENEZISTE ROL OYNAYAN DIĞER FAKTÖRLER 7) Çevresel Faktörler ▪ İnsanda çevresel faktörlerin kanser oluşmasında büyük önemi olduğuna inanılmaktadır. ▪ Çevresel faktörler içinde diyet alışkanlıkları ve sigara dumanının önemli bir yeri olabilir. ▪ Bir örnek: Son olarak 1986'da Sovyetler Birliği'nde Chernobyl'de meydana gelen bu tür kazaların bilinen riskleri lösemi, tiroid, akciğer, kemik, mide, kolon ve üriner kanal kanseri insidensinde artma, genetik anormallikler ve fötusun zedelenmesi (teratojenez)'dir. 2/26/2024 60 Uluslararası Kanser Kuruluşu (International Agency for Research on Cancer) IARC tarafından 128 kimyasal maddenin (aflatoksin, As, asbest, benzen, isopropilalkol üretimi, mineral yağlar, mustard gazı, Ni ve Ni bileşikleri, tütün dumanı) insanlarda kesin olarak kanser yaptığı yayınlanmıştır. Bunların çoğu endüstriyel kimyasallardır ve genotoksik etki gösterirler. Ancak insanlarda kanser sebebi olarak pek düşünülmezler. İnsanda kansere neden olan faktörler tütünden kaynaklanan ürünler, diet, alkol tüketimi gibi yaşam şekli ile ilgili faktörlerdir. 2/26/2024 61 IARC KİMYASAL KARSİNOJENLERİ 2/26/2024 ▪ Grup 1: İnsanlarda karsinojen ▪ Grup 2A: İnsanlarda yüksek olasılıkla karsinojen ▪ Grup 2B: insanlarda muhtemelen karsinojen ▪ Grup 3: İnsanlarda karsinojen olarak sınıflandırılamayan https://monographs.iarc.who.int/agents-classified-by-the-iarc/ 62 Group 1: Carcinogenic to humans (agents and groups of agents) 2/26/2024 4-Aminobiphenyl (Vol. 1, Suppl. 7, Vol. 99; in preparation) Arsenic and arsenic compounds (Vol. 23, Suppl. 7; 1987) Asbestos (Vol. 14, Suppl. 7; 1987) Azathioprine (Vol. 26, Suppl. 7, Vol. 100A; in preparation) Benzene (Vol. 29, Suppl. 7; 1987) Cadmium (Vol. 58; 1993) Formaldehyde (Vol. 88; 2006) Ethylene oxide (Vol. 60, Vol. 97; 2008) Gallium arsenide (Vol. 86; 2006) Mustard gas (Sulfur mustard) (Vol. 9, Suppl. 7; 1987) Silica , crystalline (inhaled in the form of quartz or cristobalite from occupational sources) (Vol. 68; 1997) Vinyl chloride (Vol. 19, Suppl. 7, Vol. 97; 2008) X- and Gamma (g)-Radiation (Vol. 75; 2000) Solar radiation (Vol. 55; 1992) 1,3-Butadiene (Vol. 71, Vol. 97; 2008) Radium-224 and its decay products Radium-226 and its decay products Radium-228 and its decay products (Vol. 78; 2001) Estrogen-progestogen menopausal therapy (combined) (Vol. 72, Vol. 91, Vol. 100A; in preparation) Ethanol in alcoholic beverages (Vol. 96; in preparation) 63 Group 1: Carcinogenic to humans (Agents and groups of agents) Helicobacter pylori (infection with) (Vol. 61; 1994) Hepatitis B virus (chronic infection with) (Vol. 59; 1994) Hepatitis C virus (chronic infection with) (Vol. 59; 1994) Human immunodeficiency virus type 1 (infection with) (Vol. 67; 1996) Human T-cell lymphotropic virus type I (Vol. 67; 1996) Schistosoma haematobium (infection with) (Vol. 61; 1994) Epstein-Barr virus (Vol. 70; 1997) N'-Nitrosonornicotine (NNN) and 4-(N-Nitrosomethylamino)-1(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) (Vol. 37, Suppl. 7, Vol. 89; 2007) 2/26/2024 64 Group 1: Carcinogenic to humans (Agents and groups of agents) Aflatoxins (naturally occurring mixtures of) (Vol. 56, Vol. 82; 2002) Coal-tar pitches Coal-tars (Vol. 35, Suppl. 7; 1987) Phenacetin, analgesic mixtures containing (Suppl. 7, Vol. 100A; in preparation) Tobacco, smokeless (Vol. 37, Suppl. 7, Vol. 89; 2007) Wood dust (Vol. 62; 1995) Arsenic in drinking-water (Vol. 84; 2004) Involuntary smoking (exposure to secondhand (Vol. 83; 2004) or 'environmental' tobacco smoke) 2/26/2024 Tobacco smoking and tobacco smoke (Vol. 83; 2004) Furniture and cabinet making (Vol. 25, Suppl. 7; 1987) Rubber industry (Vol. 28, Suppl. 7; 1987) Haematite mining (underground) with exposure to radon (Vol. 1, Suppl. 7; 1987) 65 IARC TARAFINDAN İNSANA KARSİNOJEN OLARAK KABUL EDİLEN KİMYASAL MADDE VE KARIŞIMLAR ▪ Genotoksik karsinojenler Aflatoksinler, 2-aminonaftalen, benzidin, fenasetin, katran, klorambusil, krom-6bileşikleri, kömür katranı, kükürtlü hardal gazı, Ni-bileşikleri, tütün dumanı ve ürünleri, vinil klorür ▪ Epigenetik karsinojenler Siklosporin A, östrojenler, dietilstilbestrol ▪ Sınıflandırılmayanlar Alkollü içkiler, mineral yağlar, As ve As bileşikleri, petrol yağı, benzen 2/26/2024 66 KIMYASAL KARSINOJENEZIS TESTLERI ▪ Kimyasal bir maddenin karsinojenik özelliğinin araştırılması ve insana ekstrapolasyonu (risk analizi) "karar verme noktası" için yapılan testler ▪ Kimyasal Maddenin Yapısı, Yapı-aktivite Ilişkisinin Incelenmesi Kimyasal yapı benzerliği ile karsinojenik etki şiddeti her zaman paralel gitmez. Örn. Klorohidrin ve epiklorohidrin yapıca çok az fark olduğu halde ikincisi birincisine göre daha potent bir karsinojendir. ▪ Kısa Dönemli In Vitro Araştırmalar Bu testler memeli hücrelerinde DNA değişimi ve onarım, memelilerde mutajenezis, bakterilerde mutajenezis araştırmaları (Ames testi), kromozomal değişme (Sister Chromatid Exchange:SCE) testleri yapılır. ▪ Promoterler Için Yapılan Testler Promoterler neoplastik hücrelerin tümörlere hızlandırdıkları için önemlidirler. dönüşümünü ve böylece hayvanlarda spontan kanserleri ▪ Deney Hayvanlarında In Vivo Biyolojik Testler Deney hayvanlarında otopside patolojik ve histolojik araştırmalara dayanır. ▪ Uzun Süreli Biyolojik Testler 2/26/2024 67 DNA ONARIM MEKANİZMALARI DNA'da oluşan zararların sonuçlarını sonraki kuşaklara aktarmamak için bütün organizmalar kendilerine özgü mekanizmalar geliştirmişlerdir. Hücre, DNA hasarına değişik şekilde cevap verir. a) DNA hasarı onarılarak molekül eski haline dönüştürülür. Bir mutasyon söz konusu değildir. b) DNA adduktu oluşturduğu takdirde , hücre DNA replikasyonunu engellemek suretiyle ölür veya m-RNA transkripsiyonunu bloke ederek protein sentezini engeller. c) Hücre mutasyona rağmen bölünmeye devam eder. 2/26/2024 68 ONARIM MEKANİZMASINDA GÖREVLİ ENZİMLER ▪ Metil transferazlar ▪ Endonükleaz ▪ Glikozilaz ▪ Polimeraz ▪ Ligaz ▪ Enzimin, onarılması gereken zedelenmiş bölgeyi tanıması çeşitli tanıma faktörleri aracılığı ile olur. Bunlar o bölgeyi onarıcı enzimlerin sokulmasına elverişli duruma getirirler. Endonükleazlar, ekzonükleazlar ve bir glikozilaz zedelenen fragmanı kesip çıkarırlar. Kalan boşluk polimerazların sentez ettiği yama ve ligazların aracılığı ile doldurulur. DNA tek zincirinde meydana gelen kırılmaları düzelten DNA onarım sistemleri de vardır. DNA onarımı etkinliğinin yaşlanmayla azaldığı bulunmuştur. 2/26/2024 69 Kaynaklar: 1. Casarett and Doull's Toxicology, The Basic Science of Poisons, 9th Edition. Ed. Curtis Klaassen, New York: McGraw-Hill Medical, 2019. 2. Casarett & Doull’s Toksikolojinin Temelleri / editörler Curtis D. Klaassen, John B. Watkins ; çeviri editörleri Sinan Süzen ve ark., Ankara Nobel Tıp Kitabevleri, 2017. 3. John Timbrell, 4th Ed., Principles of Biochemical Toxicology, November 18, 2008 by CRC Press. 2/26/2024 70