TLF - Редактирано (PDF)

1. ТЛФ изучава теоретичните основи и практическите способи за приготвяне на лекарства. Представялва наука за приготвяне, съхранение и отпускане на лекарствени форми, охарактеризиране и контрол на лекарствените форми. **Основна цел** на приготвянето на една ЛФ е да се осигури предви...

1. ТЛФ изучава теоретичните основи и практическите способи за приготвяне на лекарства. Представялва наука за приготвяне, съхранение и отпускане на лекарствени форми, охарактеризиране и контрол на лекарствените форми. **Основна цел** на приготвянето на една ЛФ е да се осигури предвидим терапевтичен ефект на ЛВ, включено в състава ѝ. **Основни задачи:** - - - - **ЛВ:** Представлява активно действащо вещество, което, приложено в определено количество и по определен начин, служи за повлияване структурата и функцията на организма в благоприятно направление с цел видоизменяне, отстраняване, предпазване от развитие на болестния процес или за диагностика на заболявания. То е носител на биологичната активност, химически дефинирано чисто вещество с природен или синтетичен произход **Предназначено за:** - - - - **Видове:** - - - - - **ПВ:** Вещество от природен или синтетичен произход, отговарящо на определена спецификация, с определени качества и характеристики, което влиза в състава на ЛФ и осигурява структурата, стабилността и може да повлияе действието на ЛВ **Видове**: Уплътняващи, Суспендиращи агенти, Емулгатори, Консерванти, Антиоксиданти, Ароматизиращи вещества, Подсладители, Оцветяващи вещества **Примери за ПВ:** Пречистена вода**,** Пропилен гликол**,** Етанол в различни концентрации**,** Бял вазелин**,** Течен парафин**,** Бензалкониев хлорид**,** Микрокристална целулоза **ЛФ:** **Удобна за прилагане и приемане** форма/структура, в която се приготвят/включват **едно или повече ЛВ**, която **може** да включва **или не ПВ**, получена **чрез** прилагане на определени **технологични операции**, осигуряваща **желания терапевтичен ефект** и **стабилност** в срока им на годност. - Лекарствени форми: прахове за перорално приложение, таблетки за перорално приложение, капсули, разтвори, емулсии, суспензии, мази за приложение върху кожата, инжекционни разтвори, инфузионни разтвори, очни инсърти и други. **ЛП:** Дефинирана по вид и количество комбинация от **ЛВ и ПВ**, приготвена като **определен вид ЛФ** и поставена **в** съответната подходяща **опаковка**. **Видове:** ЛП по/без лекарско предписание**,** Хранителна добавка**,** Медицинско изделие **Хим. име:** Представлява **описание на субстанцията** в съответствие с правилата на International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). В повечето от случаите то е твърде сложно и неудобно за масовата практика. Напр. 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl) **Генерично име:** международни непатентовани наименования, утвърдени от СЗО - Amoxicillin. **Търговско име:** Име, **дадено от производителя** на лекарствения продукт. Името му остава запазена търговска марка за фирмата. Едно и също лекарство може да има голям брой търговски наименования. Допускат се съвпадения между търговските и фармакопейните или генеричните наименования, ако към съкратеното химично име да се добави и това на фирмата производител. **ЛВ със степен на риск** - съгласно Закона за наркотичните вещества и прекурсорите са ЛВ от Списък 3, предимно с психотропно действие (Bromazepam, Alprazolam и др.). - Тези ЛВ имат **изразено силно действие** върху организма в сравнително ниски концентрации. - Съхраняват се в специален шкаф под ключ в Списък Б или Venena B. **ЛВ с висока степен на риск** -- съгласно Закона за наркотичните вещества и прекурсорите са ЛВ от Списък 2, с подчертано наркотично действие (Morphinum и неговите производни). - Тяхното действие върху организма е **изключително силно** в много ниски концентрации. - Съхраняват се в Списък А - Venena A. **Несилнодействащи -** Всички останали ЛВ 2. **[Основни технологични операции -- претегляне, отмерване, оситняване, пресяване, разтваряне, смесване, филтруване.]** Основните технологични процеси за приготвяне на праховете включват следните технологични операции: сушене, оситняване, пресяване, смесване, дозиране, опаковка, контрол, които се извършват в строго определена последователност: **Сушене на изходните суровини се налага, когато съдържанието на влага е повече от 5%, вещества.** **Влагата може да се отстрани по различни начини на сушене, но за праховете най-подходящ е топлинния. Под действието на топлината се отделят малки количества вода или други течности от материала за сушене.** **Основанията за сушене: повишаване на стабилността на продукта; подобряване на характеристиките на праха; улесняване на по-нататъшния технологичен процес.** **Апаратите и методите за сушене се избират в зависимост от свойствата на веществата за сушене. Използват се камерни сушилни, разпръсквателни сушилни, или сушилни в "псевдокипящ слой", пневматичен, радиационен контактен метод, лиофилизация и др.** **Сушилните могат да работят при обикновено атмосферно налягане или под вакуум. По принцип сушенето се извършва само при производствени условия.** - **Камерни сушилни** - Материалът за сушене се поставя в тави в сушилни шкафове,в които принудително се движи топъл въздух. - **Динамично сушене** - Материалът се привежда в движение с помощта на топъл въздух, при което частичките се движат свободно в камерата и се изсушават при контакта с топлия въздух. Движението наподобява кипене (сушене в псевдокипящ слой). - **Разпръсквателна сушилня** - Големината на частиците е от 20 до 180 μm и зависи от дюзата и налягането. Входящият разтвор се впръсква с дюзи в горната част на сушилна камера. Сушилен въздух се подава от долната част или странично. Завихрените в топъл въздух капки се изсушават за кратко време и падат на дъното. - **Лиофилизация** - Сушене на биологични продукти, антибиотици. **Сушене при температура под** - 18°C. Материалът се замразява предварително с определена скорост до температура на пълно втвърдяване и в условията на определен вакуум водата преминава директно от твърдо в газообразно състояние. **Оситняването** е механична операция. Теоретично е изградена върху дисперсионния метод, който се състои в раздробяване на твърди тела на по-дребни частици. Отношението между средните размери на частиците преди оситняването и средните размери на частиците след оситняването се нарича степен на оситняване. **степен на оситненост = D/d** D- диаметър на неоситнената частичка d - диаметър на оситнената частичка Степентта на оситняване на частиците се изчислява в mm или микрометри. *Оситняването е основен технологичен процес, на който се основава приготвянето на твърдите дозирани лекарствени форми, суспензии, мази и супозитории*. В зависимост от твърдостта на веществата се прилагат и различни начини на оситняване: чрез удър, смачкване, стриване, разцепване, рязане. ***При всички случаи на оситняване употребената сила води до определена степен на деформиране на оситняваните вещества.*** Следователно **оситняването може да се приеме като процес на деформация, която при повечето от твърдите ЛВ (отличаващи се с пластичност) има необратим характер**. При пластичната необратима деформация за разлика от еластичната, след отстраняване на механичната сила оситнените частици остават в същото състояние. **Методи за оситняване: 1. Дисперсионен метод** -- частиците с по-големи размери се довеждат до изискваните чрез оситняване; **2. Кондензационен** -- размерите на частици от молекулен порядък се увеличават до желаните чрез кристализация, преципитиране и др.; **3. С течни и твърди посредници** ***1. Дисперсионен метод*** При аптечни условия (лабораторни) то се извършва в хаван, а при промишлени -- в различни видове **мелници** (***топкови, колоидни, микронизатори и други).*** Материалът от който са направени апаратите не трябва да взаимодейства с ЛВ. Видове мелници: чукова мелница, вибрационна мелница, дискова мелница, топкова мелница, колоидна мелница, **енергийно струйна мелница, м**икронизатор. **Хаваните имат различни размери и са направени от порцелан, стъкло, ахат и метал.** **Хаванът се избира в зависимост от вида на ЛВ, и неговото количество, от вида сила и от степентта на оситненост, която трябва да се постигне.** **Обемът на хавана трябва да бъде до 10 пъти по-голям от обема на веществото за стриване, по възможност с грапави стени.** **Стриването се извършва с концентрични и елипсовидни бавни движения на пестика и със сила от рамото и лакътя, която ръката упражнява чрез пестика върху дъното и стените на хавана.** **Движенияна на стриване трябва да бъдат равномерни, с еднаква сила, с посока от центъра към стените на хавана и обратно.** **Ако ЛВ се стрива в овлажнено състояние, частичките му се полепват по вътрешната повърхност на хавана, предимно по стените му и по пестика, а това затруднява процеса на оситняване. За да се избегне затруднението, необходимо е едновременно със стриването полепналия прах да се остъргва от стените на хавана с шпатула.** **Оситняване с посредници** [Размерът на частичките при стриване в хаван може да достигне до определен предел -- 0.60 mm.] По-малки частици от този размер не могат да се получат, защото под влияние на кохезионните сили, те започват да се слепват. За да се получи оситненост на ЛВ с частици под 0.60 mm се използват различни смомагателни вещества, които играят ролята на посредници. В някои случаи посредниците остават в прахообразната смес, а в други се отстраняват. При аптечни условия се използват течни и твърди посредници, а при заводски -- газообразни. **Оситняване с течни посредници** *Течни посредници* са водата, етанолът, етерът, маслото и др. *Течните посредници* улесняват оситняването на ЛВ, тъй като оказват разклиняващ ефект -- навлизат в пукнатините на кристала и увеличават вътрешното напрежение. *Нелетливите последници* в повечето случаи не могат да се отстранят. *Летливите посредници* при стриването излитат. ***Например: камфората, ментола, тилола се пулвериризират в хаван с посредник етер или етанол (10-15 капки за 1 г.камфора).*** **Оситняване с твърди посредници** Като твърди посредници се използвата лактоза (млечна захар) и обикновена захар. Характерни за *лактозата* са незначителната й хигроскопичност и плътност (1.52g/cm2), близка до плътността на редица ЛВ (алкалоиди, гликозиди). Това я прави предпочитано ПВ. Нейн недостатък обаче, е че влиза в различни взаимодействия с някои ЛВ и ПВ, поради което причинява промени в резорбцията и терапевтичния им ефект. **Оситняване върху ситова повърхност** ЛВ се оситнява върху дъното на обърнато наопаки сито чрез леко триене с карта. Този начин се прилага при нежни растителни части (листа) или при ЛВ които имат тенденция към еластична деформация и при натиск частичките се слепват (магнезиев карбонат, калциев карбонат, цинков окис и др.). **2. Кондензационен метод** Кондензационния метод на оситняване се основава на утаечен химичен процес. ***Извършва се*** контролирана преципитация на наситени разтвори на ЛВ за получаване на суспензии-инжекционни форми. **Микронизирани прахове** Микронизирани прахове се получават с помоща на микронизатори(струйни мелници). Праховете се приемат за микронизирани когато не по малко 90 на сто от частичките са с размери под 10 микрометра. Свободната повърхност на ЛВ нараства многократно. 1g оситнено ЛВ = 1м^2^ 1g микронизирано ЛВ = 26м^2^ възможност за повишаване на резорбцията на малкоразтворимите ЛВ в резултат на повишаване на разтворимостта им в биологични среди Проблеми при оситняването са: Слепване на частиците, Втечняване, Разграждане на термолабилните, Проблеми при по-висока влага (над 5%) и кристалохидрати, възпламеняване. **Пресяването е п**роцес на разделяне на една прахова смес на фракции с определена големина на частиците. Това е механична операция, която е тясно свързана с оситняването на ЛВ и служи за отстраняване на частици с големи и малки размери. Оситняването в повечето случаи завършва с пресяване. При пресяването се получават две фракции.- отсев, пресята част, минала през отворите на ситото и отпадък, непресята част, задържана на повърхността на ситото. При последователно пресяване на отсева през сита с все по-малки размери може да се определи гранулометричния му състав (разпределението на частичките по големина и определяне на средния размер). Пресяването се счита за завършено, ако количеството на ЛВ, което преминава през отворите на ситото, след допълнително разклащане в продължение на 1 минута е по-малко от 1% спрямо остатъка. Пресяването може да се извърши ръчно или с машини за пресяване, които могат да бъдът плоски сита и барабанни. **Загубата при пресяване не трябва да бъде по- голяма от 1% спрямо общата маса на праха за пресяване. Ето защо прахове с маса под 10 грама не трябва да се пресяват.** Частиците с най-малък размер не трябва да бъдат повече от 40%, а тези с най-големи размери -- повече от 5% спрямо масата на праха. **Разтваряне:** - Физичен процес на преминаване на дадено вещество в една течност (обикновено!) - Резултат е от движението, което извършват градивните елементи на всяко вещество и от процеса дифузия, която спомага за уеднаквяване на концентрациите - Скоростта на разтваряне на едно твърдо ЛВ зависи от размера на частичките му - Колкото то е по-оситнено, толкова по-бързо се разтваря - По-голяма оситненост -- увеличена допирна повърхност между частичките на твърдото вещество и разтворителя - Изключения: - Хигроскопични вещества, които образуват тънък слой от разтвор върху повърхността на частичките (кристала) и разтворителят навлиза бързо в кристалната решетка -- бързо разтваряне - Хидрофилни вещества (като желатина), които набъбват във вода -- получава се хидрогел. Разреждането на хидрогела с вода улеснява разтварянето на желатината - Скоростта на разтваряне на твърдите вещества се увеличава при механично разбъркване - Причина -- непрекъснато подновяване на допирните повърхности между частичките на твърдото ЛВ и разтворителя **Компоненти на р-ра:** - Разтвор -- *solutiones* - Разтворено вещество, дисперсна фаза, което е в значително по-малко количество -- *solvendum* - Разтворител, дисперсна среда, която е значително в по-голямо количество -- *solvens* **Теоретични основи на разтварянето:** - Физическа теория на Вант-Хоф -- Арениус -- разглежда разтворителя като индиферентна среда, в която равномерно, по пътя на дифузия се разпределят откъснатите от повърхността на твърдото вещество молекули или йони - Солватна теория на Менделеев -- частиците на разтвореното вещество взаимодействат с молекулите на разтворителя, в резултат на което се формират „солвати" - Солватите се образуват в резултат на Ван-дер-Ваалсови сили, енергията на водородните връзки и полярността на молекулите на разтворителя **Смесването** е процес, на който се основава приготвянето на сложните прахове. Започва се с най-малките количества и при постояно смесване се прибавят по-големите. ***Смесването в случая е един поцес на постоянно разреждане на едно твърдо тяло с друго.*** ***Фактори оказващи влияние върху*** сегрегациятa (разделяне) при праховете***:*** - Големина на частиците - Относителна плътност на частиците - Форма **Цели равномерното разпределение на частиците на повече от едно вещество едно в друго** Критичен процес в технологията на прахови ЛФ. При лабораторни условия смесването се извършва едновременно с процеса на оситняване (в хаван с помощта на пестик) при спазване на принципа на разреждането -- смесването започва от веществото в най-малко количество, към което се прибавя следващото по маса количество и т.н. Принципът на геометрично разреждане -- особено подходящ при ниско дозирани ЛВ с висока фармакологична активност Смесване чрез прекарване през ситова повърхност -- подходящ за смесване на несилнодействащи вещества Много леки прахове -- предварително оситняване с няколко капки алкохол, вода или минерално масло В промишлеността -- оситняване и смесване са два отделни процеса! **Опаковката** на праховете се извършва съобразно свойствата на праха, начинът на прилагане, продължителността на съхранение и т.н. - Многодозните прахове се опаковат и отпускат от аптеката в пликове от хартия или подплатени с паргамент. - Еднодозните прахове се опаковат обикновено в хартиени капсули, твърди капсули. - Праховете с хигроскопични ЛВ и лесно летливи съставки се опаковат в капсули от восъчна хартия. - В промишлеността праховете се опакова в пликчета (саше) от термозалепващо, алуминиево фолио и др., пласмасови или стъклени флакони 3. **[Биофармация - основни биофармацевтични понятия. Фармацевтични фактори.]** ***Биофармацията е наука която се занимава с изучаване взаимодействието между лекарствената форма като физико-химична система и организма като сложна биологична макроструктура.*** **Фармацевтични фактори:** 1. **Природа на химичната форма на ЛВ** 2. **Физично състояние, размер на частиците и твърдата повърхност на ЛВ** 3. **Влияние на ПВ-а** 4. **Вид на лекарствената форма, в която е включено ЛВ** 5. **Фармацевтичните процеси, при производството на ЛФ** ***Взаимодействието между лекарствената форма и човешкия организъм е подчинено на системата LADMER, включваща процесите* на абсорбция, разпределение, метаболизъм и елиминиране*:*** 1. **Освобождаване (Liberation) на активното ЛВ от съответната ЛФ,** 2. ***Абсорбция* (Absorption) - транспорт на ЛВ през биологични мембрани,** 3. ***Разпределяне* (Distribution) - пренос на ЛВ от мястото на абсорбция до други тъкани и течности,** 4. ***Метаболизъм* (Metabolism) на ЛВ -- биотрансформация,** 5. ***Екскреция* (Excretion) на ЛВ,** 6. ***Лекарствен отговор* (Response) - резултат от взаимодействието ЛВ/рецептор.** **Основни понятия в биофармацията:** 1. **Фармацевтична наличност** 2. ***Скоростна константа на освобождаване на ЛВ*** 3. **Бионаличност** - **Абсолютна бионаличност** - **Относителна бионаличност** 4. **[In vitro методи за определяне на фармацевтичната наличност.]** Изследване на фармацевтичната наличност се осъществява чрез **тест за освобождаване на ЛВ -** ин витро разтваряне на включеното лв в дадена лекарствена форма, в подходяща течна среда и дефинирани условия. **С теста за разтваряне се постига:** **- биофармацевтична характеристика на лекарствения продукт** **- възпроизводимост на качеството на производствените партиди т.е. постоянна фармакологична/биологична активност и ефективност** **ЛП, за които се изисква тест за разтваряне (*Еur.Ph.):* Твърди лекарствени форми** (**таблетки, твърди/меки желатинови капсули), Лечебни** дъвки, Перорални **суспензии, Супозитории (липофилни твърди лекарствени форми), Трансдермални пластири** **КЛАСИФИКАЦИЯ:** Има три основни категории методи за разтваряне: 1. **Метод на "чашата"** (затворени системи) 2. **Метод на проточната клетка** (отворени системи) 3. **Диализни методи** 5. **[Бионаличност. Видове. Методи за определяне.]** **Бионаличност на едно ЛВ е скоростта и степента, с която това ЛВ или терапевтично ядро се доставя от съответната ЛФ в системното кръвообръщение.** **Бионаличност** - относителното количеството от приложената доза на ЛВ, което насища системното **кръвообръщение** и скоростта с която го осигурява. ***Бионаличността се дефинира като скорост и степен на резорбция на ЛВ.*** i.v. прилагане се осигурява -- 100% бионаличност p.os (перорално) -- 100% само в случаите когато ЛВ: - напълно се освобождава от ЛФ - напълно се разтваря в СЧТ - стабилно в СЧТ - преминава през гастроинтестеналната бариера в мезентерийната циркулация без да метаболизира - преминава непроменено през черния дроб в циркулационната система. ***Абсолютна бионаличност(АБН)*** - **Определя се при вътресъдово (най-често интравенозно) въвеждане на ЛВ.** - **Показва какво количество ЛВ е налично в кръвния ток като са взети предвид процесите на елиминиране (метаболизъм и отделяне).** - **В този случай биологичната наличност при интравенозното въвеждане на ЛВ се приема за 100%.** - **АБН зависи преди всичко от физико-химичните свойства на ЛВ (разтворимост във вода и липиди, разпределителен коефициент М/В, степен на йонизация) и може да се повлияе най-вече от мястото на прилагане, както и от различни заболявания, вида и количеството на приетата храна, възраст, психично състояние и т.н** - **Скоростта и степента на абсорбция на едно ЛВ от една несистемно (екстравазално) прилагана тест-ЛФ, отнесени към скоростта и степента на абсорбция на това ЛВ от една i.v., приложена референтна ЛФ:** *АБН* = (*AUC*~T~*) p.o. /* (AUC~T~) *i.v.* ***Относителна бионаличност*** (***ОБН)*** - ***Определя се при невътресъдово въвеждане на стандартната ЛФ (перорално, ректално и т.н.).*** - ***Показва количеството от приложеното ЛВ, включено в изследваната ЛФ, което достига общото кръвообращение и скоростта, с която протича този процес, сравнени със стандартната ЛФ.*** - ***Като стандарт най-често се приема ЛФ на фирмата, която я е произвела за първи път и с която са проведени най-подробни фармакологични и фармакокинетични изследвания.*** - ***ОБН дава представа за количеството ЛВ, което изпитвания препарат предоставя за взаимодействия с рецепторите в по-голяма или по-малка степен в сравнение със стандартния препарат.*** - ***Ето защо ОБН служи като показател за биофармацевтичните качества на препарата. Тя зависи от процеса на освобождаване и може да се повлияе от използваните ПВ, технологичния режим на приготвяне, условията на съхранение.*** - ***Скорост и степен на абсорбция на едно ЛВ от една тест-ЛФ, отнесени към скоростта и степента на абсорбция на това ЛВ от една стандартна ЛФ, приложена по същия път в организма*** - ***Определянето на биологичната наличност се извършва при in vivo опити, въз основа на данните за концентрацията на ЛВ или негов активен метаболит в кръвта или урината*** ***-* скорост и степен на абсорбция на едно ЛВ от една тест ЛФ отнесени към скоросттаи степента на абсорбция на това ЛВ от една стандартна ЛФ приложена по същия път в организма при съдържаща се една и съща доза:** *ОБН* = [(*AUC* ]~T~*[) test ]* (AUC ~T~) *standart* ***Фармацевтични еквиваленти са* два лекарствени продукта, които съдържат едно и също моларно количество от едно също ЛВ в един и същи вид ЛФ, за един и същи път на прилагане, създадени по най-добрата съществуваща технология и отговарят на съответни фармакопейни и други стандарти.** **Могат да се различават по вида и количеството на ПВ-а, срок на годност, механизми на освобождаване, които да водят до разлики в активността на лекарствения продукт.** **Фармацевтични алтернативи са два лекарствени продукта съдържащи едно и също моларно количество от едно и също лекарствено ядро, но ЛВ-а са с различна химична форма - соли, естери или комплекси, на това ядро, или са включени в различни ЛФ, за еднакъв път на въвеждане (например, таблетка, капсули).** ***Биоеквивалентни продукти -* два лекарствени продукта, фармацевтични еквиваленти или алтернативи, които дават една и съща бионаличност (AUC, Cmax, Tmax), ако се прилагат в една и съща моларна доза и еднаква схема на дозиране при подобни експериментални условия, така че може да се очаква техните ефекти по същество да са същите.** ***Генерични продукти -* са или не са терапевтично еквивалентни.** ***Терапевтично еквивалентните могат да бъдат взаимно заменяеми*.** ***Терапевтични еквиваленти --* приложени в една и съща моларна доза показват по същество една и съща ефективност и безопасност, ако се прилагат на пациенти по един и същи път и при условия специфицирани в указанията.** **Терапевтичната еквивалентност се определя чрез провеждане на фармакокинетични, фармакодинамични, клинични или ин витро проучвания на биоеквивалентност. Тя може да се определя само в ограничен брой случаи.** **[Най-голямо влияние върху процеса на освобождаване имат фармацевтичните фактори:]** ***Химичната природа на ЛВ***, **Физичното състояние на ЛВ, Природа и количества на ПВ, Вид на лекарствената форма и път на въвеждане, Технология на приготвяне на ЛФ.** 6. **[Течни лекарствени форми--класификация и биофармацевтична оценка.]** **Течни лекарствени форми *са р***азтвори, емулсии или суспензии, съдържащи едно или повече лекарствени вещества в подходящ носител. ***Носители най-често са*** пречистена вода, водни извлеци, етанол, глицерол, растителни и минерални масла. ***Лекарствените вещества могат да бъдат*** използвани и включени независимо от агрегатно състояние, разтворимост, под форма на концентрирани разтвори, прахове, гранули. ***Могат да съдържат подходящи помощни вещества*** -- консерванти, антиоксиданти, буфериращи стабилизатори, емулгатори, суспендиращи агенти, омокрители, солубилизатори, ароматизиращи, подслаждащи, оцветители и др. ПВ и носителите трябва да бъдат безвредни в използваните концентрации, да осигуряват стабилността и ефективността на ЛФ, да са разрешени за употреба във фармацевтичната практика. **Предимства:** Висока скорост на резорбция и бърз терапевтичен ефект, удобни за приемане и дозиране от самия болен, възможност за коригиране не неприятния вкус и мирис на лекарствените вещества, намаляване на дразнещия ефект върху СЧТ (например, КСI) **Недостатъци:** Течната дисперсна среда -- протичане на различни химични реакции (хидролиза, окисление) и проблеми със стабилността, благоприятна среда за развитие на микроорганизми, не винаги съществува възможност за прикриване на вкуса и мириса, проблеми свързани с транспортирането. **Класификация според Ph.Eur.:** Течни лекарствени форми ***за перорално приложение,*** Течни лекарствени форми ***за външно приложение*** **Класификация според вида на носителя:** Водни и Неводни **Класификация според типа дисперсна система:** - **Молекулни разтвори (истински) \-- големина на частичките на дисперсната фаза \< 1.0 nm, невидими с електронен микроскоп, преминават през полупропускливи мембрани, бърза дифузия** - **Разтвори на високомолекулни съединения** - **Колоидни разтвори- големина на частичките на дисперсната фаза 1.0 nm - 1.0 μm, видими с електронен микроскоп, не преминават през полупропускливи мембрани, бавна дифузия** - **Емулсии - *грубо дисперсни системи (*\>1.0 μm), видими с микроскоп, не преминават през нормална филтърна хартия и полупропускливи мембрани** - **Суспензии - *грубо дисперсни системи (*\>1.0 μm), видими с микроскоп, не преминават през нормална филтърна хартия и полупропускливи мембрани** **Биофармацевтична оценка:** Течни лекарствени форми**: p.os - общо действие, върху кожата - локален ефект** Основни фармацевтични фактори: Лекарствени вещества, помощни вещества -- носител, коригенс, консерванти **Уравнение на Fick:** **dQ/dt = {DAK/h} (C~Gl~-- C~p~)** **dQ/dt - скорост на дифузията** **K -- коефициет на разпределение** **D - дифузионен коефициент на лекарственото вещество в GIT** **A -- повърхностна площ на мембраната** **h - дебелина на мембраната** **C~Gl~- C~p~ - разлика в концентрациите на лекарственото вещество в GIT и плазмата** **D = [RT] (cm^2.^ s-1)** **Nπ6ηr** **Избор на състав (Desing and Formulation): Концентрация и разтворимост на ЛВ, избор на носител, физична и химична стабилност, микробиологична стабилност, подходящи допълнителни ПВ: буфери, солубилизатори, подсладители, вискозитет контролиращи, оцветители, ароматизатори.** 7. **[Носители за течни лекарствени форми]** **Течни лекарствени форми *са р***азтвори, емулсии или суспензии, съдържащи едно или повече лекарствени вещества в подходящ носител. ***Носители най-често са*** пречистена вода, водни извлеци, етанол, глицерол, растителни и минерални масла. - ***Пречистена вода (Aqua purificata)*** ***Пречистенатавода се получава чрез дестилация, йонообмен, обратна осмоза или друг подходящ метод. Трябва да бъде бистра, безцветна и без мирис, съдържа не повече от 0,1% сух остатък.*** - ***Етанол (Ethanol)*** В Еur.Ph. са включени две монографии за етанол: **Ethanol 96%** съдърващ не по-малко от 95,1 % v/v и не повече от 96.9% v/v при 20C, и **Ethanol anhydrous** съдърващ не по-малко от 98,9% v/v при 20С. Съдържанието на етанол във водно-етанолни смеси се изразява в **g/L.** **Например: етанол 750g/L -- съответства на 96 на сто(v/v).** Приложение като: разтворител, консервант, дезинфектант (Етанол 70% най-силно изразено бактерицидно действие) Не се препоръчва при бременни, кърмачки, шофиране, работещи с машини, ситуации, които изискват внимание координация на движенията. Повишава острите ефекти на депресанти на ЦНС, хипнотици, антихистамини, седатива, опиеви аналгетици, антидиабетни, антикоагуланти и др. - ***Глицерин (Glycerol)*** **Глицеринът е бистра сироповидна хигроскопична течност със сладък вкус. Използва се като разтворител за боракс, борна к-на, танин, уротропин, анестезин, KJ, ZnSO4, феноли, гуми и др.** - ***Пропилен гликол (Propylene glycol)*** **Пропиленликолът е визкозна течност смесва се с вода, етанол, ацетон, хлороформ. Не се смесва с тлъсти масла.** Използва се като: ***разтворител -- заместител на глицерина (алкалоиди, етерични масла, стероиди, по-малко токсичен, предпочитан при инж. р-ри*), и стабилизатор във водни разтвори -- антихистамини, витамини, барбитурати, парацеталол.** - ***Полиетилен гликоли /ПЕГ/ (Macrogols)*** **Макроголите са разтворими във вода, етанол, хлороформ, етер. Не се смесват с тлъсти и минерални масла.** **PEG 200, 300, 400 -- прозрачни, хигроскопични вискозни течности** **PEG 1000, 1500 -- 4000 -- бели восъкоподобни вещества** ***PEG 400 -- добър разтворител на сулфонамиди, анестезин, бензоена и салицилова к-ни, фенобарбитал, антибиотици.*** - ***Тлъсти масла (Olea pinguia)*** ***Растителни масла: Almond оil, Ol.Helianthi, Olivae oil, , Arachis oil, Castor oil, Linseed oil, Soiae oleum raffinatum, Sesame oil rafined и др.*** ***Разтворители (етерични масла, смоли, ментово масло, камфора, фенол, алкалоидни бази)*** ***Изисквания: чистота, прозрачност, плътност, киселинно, йодно и осапунително число.*** - ***Течен парафин (Paraffinum liquidum)*** ***Разтворител -- йод, ментол, тимол, камфора, атропин база и др.*** ***Добре се смесва с хлороформ, етер и тлъсти масла с изключение на рициновото масло.*** - ***Силиконово масло (Simeticone)*** ***Получава се чрез поликондензация на dichlorodimethylsilane и chlorotrimethylsilane*** ***(4 -- 7% силиций в полидиметилсилоксан).*** ***Фармацевтичната практика -- течни полимери с линейна структура*** ***Забележка: Използва се и като противопенещо помощно вещество.*** 8. **[Разтваряне.Скорост и степен на разтваряне.Фактори, влияещи върху процеса на разтваряне. Биофармацевтични аспекти на процеса. ]** **Разтварянето** е основна технологична операция при приготвяне на разтворите. Разтворимостта на определено вещество в определен разтворител се дефинира като **максимална концентрация**, след която не може да бъде приготвен разтвор. Изразява се като отношение на **1 част вещество към определени части разтворител** (**g/mg**). **Факторите, повлияващи процеса на разтваряне** са химичната природа на ЛВ и разтворителя, температура, pH, степен на оситненост на веществата за разтваряне, допълнителни вещества, механично разклащане. **Скорост на разтваряне dw/dt** **Уравнение на Noyes-Whitney** **[dw] = [DA] (Cs -- C)** **dt δ** **[DA] = k D = RT/6πrηN** **Δ** **dw/dt - скорст на разтваряне** **k -- скоростна константа (повърхност, скорост на дифузия, вискозитет, температура)** **Cs -- равновесната разтворимост на ЛВ в разтворителя** **A -- допирна повърхност** **D -- дифузионен коефициент** **Фактори, повлияващи скоростта на разбъркване: контактна повърхност между твърдата и течната фаза, вискозитет, разбъркване.** **Биофармацевтични аспекти на процеса на разтваряне:** **Разтворимостта** на ЛВ е **скоростно определящ фактор на резорбцията**!!! Ако ЛВ е малко разтворимо, то ще се разтваря бавно в СЧТ и в този случай разтварянето е скоростно-контролиращ в абсорбционната фаза от уравнението на **Noyes-Whitney**. **Основни правила при разтваряне: (*т/т отношения)*** - ***Разтварянето на много разтворимите и добре разтворимите ЛВ се извършва чрез прибавяне на предписаното количество ЛВ към необходимото количество разтворител в подходящ съд -- бутилка, флакон или реактор.*** - При разтвори с две или повече ЛВ независимо от количествата и агрегатното им състояние разтварянето се извършва в определен ред. **Започва се с трудно разтворимите ЛВ**. От това правило се допускат **и*зключения за силнодействащите и отровни*** *ЛВ.* - *Умерено и малко разтворимите ЛВ се разтварят обикновено при по-висока от стайната температура. Стайна = 25С. При избора на температура за разтваряне трябва да се има предвид термоустойчивостта на АВ и носителя, както и тяхната хигроскопичност и хидрофилност.* - ***Хигроскопични*те ЛВ** се използват под форма на **концентрирани разтвори** (СаСI~2~ чрез разреждане на концентриран разтвор - 50%) - ЛВ със **здрава кристална решетка**\* се **разтварят с гореща вода** или чрез диспергиране! \*ЛВ: борна киселина, железен сулфат, меден сулфат, натриев сулфат, натриев тетраборат, магнезиев сулфат, калиев перманганат и др. 9. **[Методи за повишаване на разтворимостта]** Методи за повишаване на разтворимостта са: 1\. **Заместване на киселини или основи със** съответните **соли** 2\. Използване на **ко-солвенти** **3. Разтворими комплекси** **4. Prodrug** **5. Намаляване на големината на частичките** **6. Мицели на ПАВ** и др. **Заместване на киселини или основи със съответните соли:** фенобарбитал с фенобарбитал Na, алкалоидни бази със съответните соли, сулфонамиди със съответните соли, антибиотици, кортикостероиди и др. Удобен, но не винаги възможен метод свързан със стабилността на лекарствената форма (промяна на рН, повишена възможност за хим.взаимодействия, влияние на опаковката и факторите на околната среда). **Използване на ко-солвенти: Най- често като ко-солвенти (съразтворители) за повишаване разтворимостта на малкоразтворимите ЛВ се използват полиоли: глицерол, пропиленгликол, макрогол, етанол, диметилсулфоксид и др.3** **Разтворими комлекси: *Разтворими комплекси* се приготвят чрез включване на неполярната молекула на ЛВ (гост) в неполярната кухина на друга молекула или група молекули (домакин)** **Предимства: обратими взаимодействия, дисоциацията на комплекса в разтвор се установява бързо и спонтанно при разреждане, предвидим биологичен ефект, физична стабилност -- предсказана (стабилитетна константа и разтворимост).** **Недостатъци: Ефект на лиганд върху фармакологичното действие на ЛВ, взаимодействие на лиганда с ПВ.** **Циклодекстрините са циклични олигомери на глюкозата, които: прикриват вкуса и мириса, намаляват сублимацията при високо летливи ЛВ, повишават химичната и термичната стабилност, повишават бионаличността на пептиди.** **Те биват: α -- в-ва с алкилгрупи, β -- в-ва с ароматен пръстен, γ -- в-ва с по-голяма хидрокарбонава част (пирени).** **Хидроксипропил и сулфобутил етерните производни на бета циклодекстрините притежават по-висока солубилизираща способност. Сулфобутил етерни производни не са токсични.** **Намаляване на големината на частичките** **- микронизиране (недостатък -- образуване на агломерати)** **- включване на малко разтворимите ЛВ под форма на микрокристални или молекулни дисперсии в твърди матрици от разтворими във вода помощни вещества -- ПВП, ПЕГ, и др.** **Промяна в структурата на ЛВ** -- чрез насочен синтез включване на повече полярни групи в молекулата на ЛВ ***Използване на полиморфни модификации*** - с по-висока термодинамична активност ***Промяна на рН на средата*** - образуване на сол "in situ" с помощта на буфер (рН във физиологично поносими граници и при които ЛФ остава стабилна). Практически не могат да се изолират, тъй като са много разтворими!!! ***Хидротропно разтваряне*** - **Na бензоат, Na салицилат, уреа образуват разтворими комплекси с някои ЛВ**. Например: ***50% р-р на Na салицилат*** повишава разтворимостта на ***феноли, кетони*** и ***смоли**;* ***Na бензоат и Na салицилат*** повишават разтворимостта на ***кофеина** и **теобромина**; **уреята*** на ***хинина**.* **Солубилизацията** е метод за **повишаване на малко разтворимите ЛВ** в **мицелосъдържащи разтвори на ПАВ**. Методът намира широко приложение за приготвяне на водни разтвори с йод, фенолни антисептици, стероидни хормони, мастноразтворими витамини, антибиотици, барбитурати, етерични масла и др. Най-често използваните **ПАВ** като солубилизатори са: **Polysorbat 20, 80, Cremophor EL**. 10. **[Повърхностно активни вещества. Характеристика. Приложение във фармацевтичната технологията.]** **Повърхностно активни вещества (ПАВ)** са дефинирани химични съединения, чиято молекула съдържа най-малко една функционална група, имаща афинитет към определен полярен разтворител и един остатък, който показва малък афинитет към същия разтворител. **Молекулата на ПАВ** се състои от две асиметрични части -- ***неполярна** или **слабо полярна*** (**въглеводородна**) част и ***силно полярна*** (**йонна** или **нейонна**) част, т. е. т**я има д**ифилен строеж. **Хидрофилните групи осигуряват разтворимостта на ПАВ във вода и др. полярни течности. Разтворимостта на ПАВ, съдържащи киселинни или алкални групи се дължи на свойството на тези групи да взаимодействат като образуват соли.** **СН~2~ОН група е със слаба разтворимост.** **За осигуряване на необходимата разтворимост в молекулата на ПАВ се съдържат повече хидроксилни групи, най-често разположени във верига - (СН~2~СН~2~ОН)n СН~2~СН~2~ОН** **Върху свойствата на ПАВ оказва влияние пространственото разположение на хидрофилната група в молекулата.** **Например: При нейонните ПАВ, при един и същ въглеводороден радикал, разтворимостта във вода намалява с преместване на хидрофилната група към края на веригата и обратно -- се увеличава с премествани към центъра.** **Хидрофобната част включва алифатен радикал с С ~8~ - С ~18~ С атома. Видът, разклонеността и дължината на веригата определят свойствата на ПАВ.** **Асиметричната структура на ПАВ способства за адсорбирането на молекулите им на граничната повърхност между две фази намиращи се в контакт. В резултат свойствата на течността, към която молекулите на ПАВ имат афинитет се променят.** **Служи за връзка между двете неразтворими фази на системата, напр.масло/вода.** **Адсорбционният слой определя до голяма степен основното предназначение на ПАВ като миещи средства, емулгатори, пенообразуватели, суспендиращи агенти, омокрители.** **Ролята на абсорбционния слой** се определя от: 1. Съотношението между хидрофилната и хидрофобна част в молекулата на ПАВ, възприето като ХЛР(HLB). Griffin, 1959г. 2. Видът и разположението на хидрофилната **група в молекулата на ПАВ. 3. Видът на хидрофобната група. 4. Температурата на системата. 5. Концентрацията на ПАВ.** **При повишаване на концентрацията на ПАВ в едната фаза на системата се достига максимална плътност на адсорбционния слой, при които започва образуването на колоидни мицели в разтвора.** ***Способността да образуват мицели е характерно свойство на всички ПАВ.*** **Класификация на ПАВ** (в зависимост от хим. структура)**: АНИОННИ ПАВ - киселинна хидрофилна група *(алкални, алкалоземни сапуни, сапуни на органични бази, сулфатни производни)* КАТИОННИ ПАВ -- алкална хидрофилна група *(четвъртични амониеви соли)* НЕЙОННИ ПАВ -- не образуват соли *(полиетоксилирани алкил феноли, мастни алкохоли, висяи мастни киселини)* АМФОТЕРНИ ПАВ (*лецитин).*** **Основни свойсва на ПАВ: Понижават повърхностно напрежение, понижават междуфазово напрежение на границата между две несмесващи се течности, подобряват умокрянето на твърдите вещества, адсорбция на ПАВ -- положителна, отрицателна, съществуват в молекулна форма в разтворите само при много ниска концентрация, образуват мицели над КМК, което се дължи на намаляване на свободната енергия в системата, мицелообразуването е в основата на метода на солубилизация.** **ПАВ намират приложение във фармацевтичната технология като:** емулгатори, суспендиращи агенти, солубилизатори, омокрители, менители, миещи агенти и др. 11. **[Солубилизация. Възможни механизми на солубилизиране.]** ***Солубилизацията е метод* за повишаване на разтворимостта на малко разтворимите ЛВ в мицелосъдържащи разтвори на ПАВ.** **Процесът на солубилизация се основава на основните свойства на ПАВ:** Положителна абсорбция на граничната повърхност и способност да понижават повърхностното напрежение. Съществуват в молекулна форма в разтворите само при много ниска концентрация. Образуват мицели над КМК (критична мицелна концентрация). Методът на солубилизация (McBain и Hutchinson) намира широко приложение за приготвяне на водни разтвори с фенолни антисептици, стероидни хормони, мастноразтворими витамини, антибиотици, барбитурати, етерични масла и др. Като солубилизатори се използват ПАВ -- с подчертано хидрофилни свойства, добре разтворими във вода с ХЛР от 10 до 18. Най-често използваните ПАВ като солубилизатори са: Polysorbat 20, Polysorbat 80, Сremophor EL (полиоксиетиленрициноолеат). **Процес на солубилизация** Във **воден разтвор ПАВ** **над** определена концентрация, наречена критична мицелна концентрация (**КМК**), **образуват молекулни агрегати -- мицели**. С КМК е свързана рязка промяна на физичните свойства на водните разтвори (повърхностно напрежение, проводимост, осмотично налягане, понижаване т. замръзване, вискозитет), които се използват за определяне на стойността на КМК. В зависимост от концентрацията на ПАВ се определя и формата на мицелите -- ламеларна и сферична. **Размерите на ПАВ се определят от природата на ПАВ, концентрацията, температурата, присъствието на електролити.** Малко разтворимите ЛВ се включват в структурата на мицелите в зависимост от химичната си природа - *на повърхността на мицелите* -- амфифилни в-ва, *между палисадните слоеве* - мастни киселини и алкохоли, *във вътрешността на мицелите* -- силно хидрофобни вещества. Когато ЛВ е локализирано във вътрешността на мицелната структура, солубилизиращият капацитет се увеличава с увеличаване дължината на алкил С -- вериги. ***Например*** *за барбитурати с увеличаване на С~12~(Tw~20~) на С~18~(Tw~80~) -- солубилизационния капацитет се увеличава от 30mg/g ПАВ на 35 mg/g ПАВ.* *В процеса на солубилизация се използват и ко-солубилизатори -- глицерол, сорбитол, пропиленгликол. Те подобряват солубилизиращата способност на ПАВ чрез дирекно внасяне на хидрофилни групи, образувайки допълнителни водородни мостове в палисадните слоеве на мицелите.* Процесът на солубилизация **се повлиява от: температурата, ко-солубилизатори, присъствие на електролити.** ЛВ се смесва с необходимото количество ПАВ и сместа се разбърква с помощта на електромагнитна бъркалка или в реактор. Температурният режим се определя от термостабилността на АВ. Ко-солубилизаторът и водата се прибавят на порции към хомогенната смес. Полученият разтвор трябва да бъде бистър и да не се променя при по-нанатъшно разреждане с вода. Помътняването на разтвора е показател, че е настъпило „пресищане" на мицелите и излишното ЛВ се отделя под формата на микрочастички. Видът и количеството на ПАВ имат решаващо значение за правилното протичане на процеса на солубилизация. **Биофармацевтични аспекти** - Солубилизираното ЛВ има различна скорост и степен на освобождаване, по-добра бионаличност. 12. **[Течни лекарствени форми за перорално приложение -- молекулни разтвори. Технологична схема на приготвяне и контрол.]** **Молекулните разтвори** представляват **еднофазни хомогенни дисперсни системи**, получени чрез **разтваряне на едно или повече ЛВ** в **течна дисперсна среда** или чрез **разреждане** на **концентрирани разтвори**. **Технологични изисквания при приготвяне на молекулни разтвори чрез разтваряне:** - Разтворите се приготвят в **тегловни/тегловни отношения**. - При разтвори с две или повече ЛВ независимо от количествата и агрегатното им съсътояние разтварянето се извършва в определен ред. **Започва се с трудно разтворимите ЛВ**. От това правило се допускат **и*зключения*** *за **силнодействащите и отровни** **ЛВ**.* - Ако ЛВ съществува във вид на кристалохидрат и безводна сол (натриев сулфат, магнезиев сулфат и др), за приготвянето на разтвори трябва да се използват **кристалохидратите**, тъй като са **по-добре разтворими**. **Разтворите с хигроскопични вещества** (напр. **СаСI~2~**) се приготвят **чрез разреждане** **на концентриран разтвор** (**50%**). - Определена група ЛВ, които имат **здрава кристална решетка се разтварят бавно**: борна киселина, железен сулфат, меден сулфат, натриев сулфат, натриев тетраборат, магнезиев сулфат, калиев перманганат и др. За да се улесни процесът на разтваряне на тези вещества се препоръчва **р-рянето** да се извършва **с гореща вода** или чрез **диспергиране** **с малко количество р-рител**. **Приготвяне на молекулни разтвори чрез разреждане на концентрирани разтвори** Молекулните разтвори могат да се приготвят чрез разреждане на концентрирани разтвори. Изходните разтвори са най-често фармакопейни (етанол, перхидрол, амоняк и др) или стандартизирани, т.нар. „концентрирани" или „титрирани" разтвори. Когато **се използват титрирани разтвори**, изчислените количества се отмерват **тегловно**, ако **концентратът** **е** приготвен **в тегловни/тегловни** отношения или **обемно**, ако **е** приготвен **в тегловно/обемни отношения**. Необходимото количество от разтвора се изчислява по няколко начина: - По формулата: **x = pa/b** , където х - необходимото количество на разтвора за разреждане, р - количеството на разтвора, който трябва да се приготви, а - желаната концентрация, b -- концентрация на изх. разтвор. - Просто тройно правило - Правило на кръст Приготвянето на разтворите чрез разреждане започва с отмерване на концентрирания разтвор, който след това се разрежда с пречистена вода до предписаното количество. Изключение правят разтворите, съдържащи летливи вещества, особено с остра, дразнеща миризма и киселините. Когато концентрацията на течната съставка не е посочена, съставът се приготвя с най-ниската концентрация на съответното вещество в разтвора. **Титрирани разтвори** Титрираните разтвори се приготвят в аптеката и се използват **когато е необходимо да се включат малки количества ЛВ в течните ЛФ**. Те представляват молекулни р-ри с точно определена концентрация, която се изразява в **тегловно/тегловни проценти**. Общоприето е, че от **отровните** ЛВ се приготвят разтвори с концентация **1%**, а от **силнодействащите** -- **10%**. **Контролни показатели за молекулни разтвори: външен вид, цвят, мирис, идентичност, реакция на разтвора, плътност, обем в една опаковка, съдържание на ЛВ, съдържание на консерванти, съдържание на сорбитол/етанол, микробно съдържание, равномерност на масата на използваната доза от многодозна опаковка, изпитване за използваема маса/обем при еднодозни опаковки.** 13. **[Филтруване. Методи и апарати.]** **Филтруването** е процес на **отделяне на съпътстващи вещества от течности** -- чужди частици, газове, микроорганизми с помощта на пореста, филтрираща преграда. **Изисквания към филтрираща преграда:** - Да бъде с подходящи, равномерно разположени и еднакви пори - Минимално съпротивление на филтрата - Химически устойчива - Механично здрава - Достъпна и евтина Филтрите могат да бъдат: със зърнеста (насипна) преграда, с тъканна преграда, с твърда пореста преграда. **Видове филтри:** - **Целулозни филтри**: Медицински памук (тампон), Филтърна хартия - **Стъклени филтри**: стъклото с големина на порите от 1 до 500 µm. Притежават висока химична устойчивост. - **Мембранни филтри**: имат мрежеста структура, размер на порите под 1 µm. - **Други**: Керамични филтри (порьозни) - големина на порите до 0.75 μm, Зайц филтри -- целулозни нишки, върху които е разположен слой от фин нишковиден азбест - размер на порите 0.4-0.9 μm Видове филтри в зависимост от устройството и принципа на действие *Нуч филтри*: *отворени*, под налягане и *затворени*, под вакуум. Филтър преси: рамкови, камерни. **Основни правила при филтруване на разтворите:** 1\. **При използване на филтърна хартия** формата на филтъра трябва да бъде съгласувана с количеството на течността и с желаната скорост на филтруване. За по-бързо филтруване се използва нагънат филтър. За правилно провеждане на процеса на филтруване трябва да се спазват следните правила: Филтърът да се постави правилно във фунията със слабо притискане. Да се намокри предварително с вода или с част от разтвора за филтруване. Разтворът да се налива внимателно или на тънка струя върху стените на филтура, а не на дъното. При работа се използват освен единични и двойни филтри, които трябва да имат еднакъв брой гънки. При двойните филтри може да се използва и тънък пласт хигроскопичен памук, който се поставя между двата филтъра. 2\. **Медицински памук** под формата на тампон се използва за бързо и икономично филтруване при спазване на определени правила. Обвива се в малко парче марля. Предварително се промива с пречистена вода. Отливането на течността става на тънка струя, която пада върху самия памук, а не по стенте на фунията. 3\. **Киселинни и алкални разтвори --** разтвори, съдържащи окислители, оцветители и адсорбиращи се от филтърната хартия вещества се филтруват през стъклени филтри. 4\. **За ускоряване на процеса** се използват различни методи на филтруване -- под налягане, чрез центрофугиране, чрез аспириране. 14. **[Сиропи-характеристика, технологична схема на приготвяне. Контрол.]** ***Сиропите** са **водни препарати**, характеризиращи се със **сладък вкус** и **вискозна консистенция**. Съдържат **захароза** в концентрация **над 45% т/т**. Сладкият вкус може да се получи чрез използване на други полиоли или подслаждащи вещества. Сиропите **обикновено** съдържат **ароматизиращи ПВ**. Сиропите **могат** да се приготвят и чрез **разтваряне на прахове и гранули**.* **Състав: В сиропите се съдържат едно или повече АВ, екстракти, тинктури и др, и ПВ (подсладители, ароматизиращи ПВ, оцветители, консерванти, буфери, антиоксиданти, вискозитет контролиращи ПВ), които осигуряват стабилността и приятния вкус на ЛФ.** **Подсладители: захароза, фруктоза, малтоза, аспартам сорбитол, манитол, захарин Na и др.** **Ароматизиращи ПВ: Използват се естествени и синтетични ароматизиращи вещества. За прикриване на основните вусове се използват най-често плодови сокове, сиропи, екстракти.** **Оцветители: При използване на оцветители трябва да се спазват следните изисквания: Цветът на пероралните продукти да съответства на аромата, цветът трябва да бъде стабилен в определени рН граници, оцветителите да не взаимодействат с другите компоненти на сиропа, да не са токсични, да са фармакологично неактивни.** **Антимикробни ПВ: В състава на сиропите винаги се включват консерванти, тъй като те представляват благоприятна среда за развитие на микроорганизми и се отпускат предимно в многодозни опаковки. Най-често използвани са б*ензоена киселина, натриев бензоат, сорбинова киселина (К сорбат), нипагин, нипазол, етанол.*** ***Антиоксиданти: натриев сулфит, натриев бисулфит, ЕДТА, аскорбинова киселина и др.*** ***Буфери: ацетатен, цитратен, глутаматен, фосфатен.*** **Технологична схема за приготвяне на сиропите** - **Разтваряне -- по общите технологични правила за приготвяне на разтвори** - **Филтруване -- едропорести филтри** - **Контрол** - **Опаковка- бутилки от 125 ml или 250ml** - **Етикет- име на активното вещество, съдържание на активното вещество в 5 ml** - ***Например: Парацетамол 120mg/5 ml*** ***Сиропите могат да се приготвят и чрез разтваряне на прахове и гранули.*** **Праховете и гранулите за сиропи отговарят на дефинициите в монографиите за перорални прахове и гранули. Те съдържат ПВ улесняващи разтварянето. След разтваряне, те трябва да отговарят на изискванията за сиропи.** **Контролни показатели: външен вид, цвят, мирис, идентичност, реакция на разтвора, плътност, обем в една опаковка, съдържание на ЛВ, съдържание на консерванти, съдържание на захароза, сорбитол, етанол, микробно съдържание, равномерност на масата на използваната доза от многодозна опаковка, изпитване за използваема маса/обем при еднодозни опаковки.** **На етикета името и концентрацията на полиола или подслаждащия агент.** **Захарен сироп: Състав за 1000 g Захароза 640.0** **Вода пречистена 360.0** Концентрацията на захарта в сиропите е от особено значение за тяхната стабилност. Използва се чиста, рафинирана захар с бял цвят, съдържаща не по-малко от 99.9% захароза и не повече от 0.5% вода. Не се допуска съдържание на ултрамарин, който в процеса на съхранение в сиропите се разлага до сероводород. **Разтваряне на рафинираната захар във вода се извършва при загряване на котлон. При заводски условия се използват медни казани с парен кожух, снабдени с бъркалки.** **След разтваряне на захарта разтворът се кипи 1-2 минути и образувана пяна се отделя.** **Готовият сироп се филтрува на горещо през платнен филтър или филтърна хартия при нормално или намалено налягане. Полученият сироп трябва да бъде бистър, безцветен или със слабо жълт цвят, вискозен, без мирис. Съхраняват се в плътно затворени контейнери, на хладно и тъмно място.** **Контролни показатели: външен вид, използваема маса, относителна плърност, рН, цвят, съдържание на глюкоза, инвертна захар, чистота.** **Употреба:** като носител и подслаждащо вещество. **Плодови сиропи** се приготвят: **чрез разтваряне на захар в плодове сокове (сироп от вишни, малини); чрез смесване на захарен сироп с плодово-хранителни екстракти или етерични масла - сироп от портокали (портокалово масло, спирт и захарен сироп).** За запазване на характерния цвят и аромат - разтварянето на захарта в плодовия сок се извършва в стъклени реактори или емайлирани съдове. Плодовите сокове имат кисела реакция (съдържат органични киселини) - потенциален източник за несъвместимости в течните ЛФ. 15. **[Разтвори на високомолекулни съединения. Характеристика, методи за приготвяне, приложение във фармацевтичната технология.]** ***Високомолекулите съединения преставляват обикновено органични вещества с м.м. над 10 000. Изградени са от стотици до хиляди отделни молекули,*** свързани с ковалентни връзки във вериги с линейна структура. **Разтварят се добре във вода** и **други полярни течности**, при което **се получават термодинамично стабилни молекулни разтвори**, **с високи** **стойности** на **осмотично налягане**