Tip 2 DM Tedavisi PDF

TİP 2 DM’NİN TEDAVİSİ Doç. Dr. Serdar OLT Adıyaman Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları  TEDAVİ ORAL ANTİDİYABTİKLER (OAD) BİGUANİDLER İNSÜLİN SEKRETOGOGLARI TİAZOLİDİN GRUBU İLAÇLAR ALFA GLUKOZİDAZ İNHİBİTÖRLERİ DİPEPTİDİL PEPTİDAZ 4 İNHİBİTÖRLERİ (D...

TİP 2 DM’NİN TEDAVİSİ Doç. Dr. Serdar OLT Adıyaman Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları  TEDAVİ ORAL ANTİDİYABTİKLER (OAD) BİGUANİDLER İNSÜLİN SEKRETOGOGLARI TİAZOLİDİN GRUBU İLAÇLAR ALFA GLUKOZİDAZ İNHİBİTÖRLERİ DİPEPTİDİL PEPTİDAZ 4 İNHİBİTÖRLERİ (DPP4-İ, GLİPTİNLER) SGLT 2 İNHİBİTÖRLERİ İNSÜLİNLER GLUKAGON BENZERİ PEPTİD-1 RESEPTÖR AGONİSTLERİ  Oral antidiyabetikler (OAD) ve insülin-dışı injeksiyon formunda kullanılan ilaçlar gebelikte kullanılmaz (çoğunun gebelikte kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur ya da kontrendikedir). Metformin ve bazı sulfonilüre (SU) grubu ilaçların gebelikte kullanımlarına dair çalışmalar varsa da halihazırda FDA, Avrupa İlaç Kurumu (EMA) ve Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından gebelikte kullanımı onaylanmış -bazı insülinler dışında-, herhangi bir antidiyabetik ilaç bulunmamaktadır. BİGUANİD GRUBU İLAÇLAR Bu grupta sentetik guanidin türevi olan metformin ve fenformin yer almaktadır. Fenformin laktik asidoza yol açması nedeniyle 1970’lerde kullanımdan kaldırılmıştır. Biguanid grubundaki tek ilaç olan metformin, 60 yılı aşkın bir süredir tip 2 diyabetin tedavisinde kullanılmasına rağmen, etki mekanizması halen tam olarak bilinmemektedir. Tip 2 diyabette, karaciğerde artmış olan glukoneogenezi inhibe eder, mitokondriyal solunum zinciri kompleksi I (mitochondrial respiratory chain complex I)’in geçici inhibisyonu yoluyla lipid ve kolesterol biyosentezi üzerine de baskılayıcı etkisi vardır. Buna karşılık kas glukoz uptake’ini ve yağ asidi oksidasyonunu bir miktar artırdığı, dolayısı ile insülin direncini azalttığı yönündeki klasik bilgiler tartışmalıdır  Metformin, ayrıca barsaktan glukoz absorpsiyonunu azaltır ve iştahı (muhtemelen sindirim üzerine olan yan etkileri ve belki de GLP-1’i artırıcı etkileri nedeniyle) kısmen baskılar. Son yıllarda mikrobiyota üzerine de olumlu etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Uzun süredir kullanımda bulunması ve düşük maliyetli olması nedeniyle, metformin ile geniş bir klinik deneyim mevcuttur. Hipoglisemi riskinin düşük olması ve kilo açısından nötr olması ya da hafif kilo kaybı etkisinin olması ile avantaj sağlar. Kardiyovasküler (KV) olay riskini azalttığı da gösterilmiştir (UKPDS). METFORMİNİN YAN ETKİLERİ Gastrointestinal irritasyon (gaz, şişkinlik gibi yan etkiler genellikle geçicidir) Abdominal kramp Diyare Ağızda metalik tad B-12 vitamin eksikliği (vakaların %16’sında görülür). Periyodik olarak B-12 vitamin düzeyinin ölçülmesi önerilmektedir. Düzeyin düşük olduğu, özellikle nöropati gelişmiş vakalarda B-12 vitamin replasmanı gerekir. Laktik asidoz (insidans Uyarı !; Çok miktarda iyotlu kontrast madde kullanılarak anjiyografik inceleme yapılacak diyabet hastalarında, metformin, işlemden 24 saat önce kesilmeli, hasta hidrate edilmeli ve 24 saat sonra serum kreatinin düzeyinin ölçülmesini takiben, sorun yok ise tekrar başlanmalıdır METFORMİNİN KONTRENDİKASYONLARI İleri derecede renal fonksiyon bozukluğu varsa (eGFR 80 yaş) Karaciğer yetersizliği Laktik asidoz öyküsü Ağır hipoksi, dehidratasyon Kronik alkolizm KV kollaps, akut miyokard infarktüsü (Mİ) Ketonemi ve ketonüri Tedaviye dirençli (sınıf 4) konjestif kalp yetersizliği Kronik pulmoner hastalık (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) Periferik damar hastalığı Major cerrahi girişim METFORMİNİN KONTRENDİKASYONLARI Gebelik ve emzirme dönemi (gebelikte metformin kullanımına ilişkin çalışmaların sayısı artmakla birlikte, metformin plasentadan geçmekte ve metformin kullanan annelerin çocuklarında uzun döneme ait yeterli veri bulunmamaktadır. Laktasyon döneminde metformin alımından sonra 3-4 saat süre ile bebeğin emzirilmemesi önerilmektedir) İleri yaş (bazı otörlere göre >80 yaş) İNSÜLİN SALGILATICI (SEKRETOGOG) İLAÇLAR Bu grupta, pankreas b-hücrelerinden insülin salınımını artıran SU ve etki mekanizması benzer ancak etki süresi daha kısa olan glinid (GLN; meglitinid) alt grupları yer alır  Her ikisi de b-hücresi plazma membranı üzerindeki KATP kanallarını, glukozdan bağımsız şekilde, sırası ile uzun ve kısa süreli kapatarak insülin sekresyonunu artırmaktadır. Uzun süredir kullanımda bulunmaları ve ucuz olmaları nedeniyle, SU ile geniş bir klinik deneyim bulunmaktadır. Güncel kullanımdaki SU grubu ilaçların etkileri, ilk üretilenlere kıyasla daha kısa süreli ve daha stabildir. Bununla beraber etkinlikleri çok uzun süreli değildir. GLN grubu ilaçların, etki süreleri kısadır ve APG üzerindeki etkileri zayıf olup PPG’yi düşürmekte daha etkindir. Her ana öğün öncesi alındıklarından doz esnekliği sunmaları ve maliyetlerinin yüksek olmaması, bu gruba avantaj sağlar. İNSÜLİN SALGILATICI İLAÇLARIN YAN ETKİLERİ Hipoglisemi Kilo artışı Alerji Deri döküntüleri Alkol flushing (özellikle uzun etki süresi nedeniyle, günümüzde artık pek kullanılmayan klorpropamid ile görülmektedir) Hepatotoksisite Hematolojik toksisite (agranülositoz, kemik iliği aplazisi) İNSÜLİN SALGILATICI İLAÇLARIN KONTRENDİKASYONLARI Tip 1 diabetes mellitus (özellikle LADA ile ayırıcı tanının iyi yapılması gerekir) Sekonder diyabet (pankreas hastalıkları vb. nedenler) Hiperglisemik acil durumlar (DKA, HHD) Gebelik Travma, stres, cerrahi müdahale Ağır infeksiyon SU grubu ilaçlara alerji Ağır hipoglisemiye yatkınlık Dekompanse karaciğer ve son dönem böbrek yetersizliği Diyabetli hastalarda kullanılan pek çok ilaç, çeşitli mekanizmalar ile SU’nin etkisini değiştirebilir. TİAZOLİDİNDİON (TZD, GLİTAZON) GRUBU İLAÇLAR Bu grup ilaçlar, insülin etkisini artırmak suretiyle periferik dokularda glukoz outputunu artırır, hepatik glukoz üretimini ise bir miktar düşürürler. Bu etkilerini, hücresel düzeyde nükleer transkripsiyon faktörü PPAR-g (peroxisome proliferator-activated receptor-g)’yı aktive etmek suretiyle gösterirler (PPAR-g agonisti). Böylece periferik dokularda (kas, karaciğer ve yağ dokusunda) insülin direncini azaltır, kısmen insüline duyarlılığı artırırlar. Yağ dokusunda adiposit diferansiyasyonunu artırmak suretiyle etki ederler. A1C’yi düşürücü etkileri yüksektir. Ayrıca bazı çalışmalarda birkaç mmHg’lık KB azalması sağladıkları gösterilmiştir. Uzun süreli etkinlikleri kanıtlanmıştır TİAZOLİDİNDİONLARIN YAN ETKİLERİ Ödem Anemi Konjestif kalp yetersizliği (özellikle yoğun insülin tedavisi ile birlikte kullanıldığında) Sıvı retansiyonu Kilo artışı LDL-kolesterol artışı (rosiglitazonda daha fazla) Transaminazlarda yükselme KV olay (fatal ve nonfatal Mİ) riskinde artış yönünden bu grup ilaçlar halen sorgulanmaktadır. Rosiglitazon’un bazı meta-analizlerde Mİ riskini artırdığı belirlenmiştir. Bu kuşkular nedeniyle rosiglitazon, Avrupa ülkelerinde ve ülkemizde 2010 yılında kullanımdan kaldırılmıştır. Amerika Birleşik Devletleri ve diğer bazı ülkelerde ise, seçilmiş vakalarda rosiglitazon kullanımına kontrollü olarak devam  Graves oftalmopatisi olan hastalarda, TZD grubu ilaçlar oftalmopatiyi alevlendirebilir. Postmenopozal kadınlarda ve ileri yaştaki erkeklerde kırık riskinde artışa ve kemik kitlesinde azalmaya yol açtıkları bildirilmiştir. Gözlemsel çalışmalarda, PİO’nun erkeklerde mesane kanseri riskinde minimal bir artışa neden olduğu ileri sürülmüşse de daha sonra açıklanan çalışmalar bu kaygıları büyük ölçüde gidermiştir. Ancak yine de, aktif mesane kanseri bulunan hastalarda PİO kullanılmaması; mesane kanseri öyküsü bulunan veya kronik hematürisi olan hastalarda ise PİO kullanımına, risk-yarar oranına bakılarak karar verilmesi, mümkünse kullanımından kaçınılması tavsiye edilmektedir. TİAZOLİDİNDİONLARIN KONTRENDİKASYONLARI Alanin amino transferaz yüksekliği (ALT >2.5 x normal üst sınır) olan vakalar New York Kalp Cemiyeti’nin kriterlerine göre konjestif kalp yetersizliği açısından sınıf I-IV’te olan vakalar Kronik ileri böbrek yetersizliğinde kontrendike değildir fakat ödem riski nedeniyle tercih edilmemelidir. Gebelik Tip 1 diyabetliler Maküla ödemi riski bulunan kişiler Adolesanlar ve çocuklar ALFA GLUKOZİDAZ İNHİBİTÖRÜ GRUBU İLAÇLAR Alfa glukozidaz inhibitörleri (AGİ), intestinal a-glukozidazı kompetitif olarak inhibe etmek suretiyle polisakkaridlerin enzimatik degradasyonunu azaltarak karbonhidratların sindirimini yavaşlatır ve absorpsiyonunu geciktirir. Başlıca avantajları; tokluk kan glukozunu düşürmesi, hipoglisemi riskinin düşük olması, kilo açısından nötr olması ve sistemik etkilerinin bulunmamasıdır. Akarboz’un KV olay riskini azalttığı gösterilmiştir (STOP-NIDDM Çalışması). Akarboz’un sistemik etkilerinin olmaması bir avantajdır; ancak günde üç kez ana öğünlerden önce almayı gerektirmesi, glisemiyi düşürmede orta etkinlikte olması ve gastrointestinal yan etkileri dolayısiyle hasta uyumunun düşük olması gibi nedenlerle uzun süreli kullanımı zordur ALFA GLUKOZİDAZ İNHİBİTÖRLERİNİN YAN ETKİLERİ Şişkinlik, hazımsızlık, diyare Karaciğer enzimlerinde reversibl artış Nadiren, demir eksikliği anemisi ALFA GLUKOZİDAZ İNHİBİTÖRLERİNİN KONTRENDİKASYONLARI İnflamatuvar barsak hastalığı Kronik ülserasyon Malabsorpsiyon Parsiyel barsak obstrüksiyonu Siroz Gebelik Laktasyon 18 yaş altı diyabetliler İNKRETİN-BAZLI İLAÇLAR Tip 2 diyabette önemli defektlerden birisi de inkretin hormonların (GLP-1 ve GIP) düzeyi ve/ veya etkisinin azalması ve glukagon sekresyonunun inhibe edilememesidir. Bu grupta yer alan, inkretinmimetik glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonistleri (GLP-1A: Glucagon like peptid-1 receptor agonists) inkretin hormonları taklit ederek, inkretin etkisini artıran dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri (DPP4-İ) ise inkretinlerin degredasyonunu inhibe ederek etki gösterirler. Bu etki, glukoz-bağımlı olduğu için, monoterapide hipoglisemiye yol açmazlar. Bununla beraber, sekretogoglara (SU/GLN) veya insüline ilave olarak kullanıldıklarında hipoglisemi görülebilir. Bu sebeple, kombinasyon tedavisinde ilk ilacın dozu azaltılmalıdır GLUKAGON BENZERİ PEPTİD-1 RESEPTÖR AGONİSTLERİ (GLP-1RA, GLP-1 ANALOGLARI; GLP-1A) Bu grup ilaçlar, GLP-1 reseptörlerini aktive ederek pankreas b-hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırır, a-hücrelerinden glukagon sekresyonunu baskılar, gastrik boşalmayı geciktirir ve doyma hissini artırırlar. İnsülin sekresyonunu glukoza bağımlı olarak artırdıkları için hipoglisemi riski düşüktür. Ek olarak bu ilaçlar, sistolik KB’yi birkaç mm Hg düşürmesi ve aynı zamanda bir miktar kilo kaybı (ortalama 2-4 kg) da sağlamaları nedeniyle injektabl olmalarına rağmen, kullanım alanı bulmaktadır; s.c. injekte edilirler. Eksenatid ve liksisenatid gibi kısa etkili olanları PPG üzerine daha etkili olup günde iki doz gerektirirken; günde bir kez (liraglutid) veya haftada bir kez uygulanan ilaçlar (eksenatid XR, dulaglutid, semaglutid) etkinlik bakımından daha güçlüdür. Özellikle obez (BKİ≥30 kg/m2 ) olan tip 2 diyabetli hastalarda 2. ve 3. basamak tedavide tercih edilirler. 18 yaş altındaki obez tip 2 diyabetlilerde, bu grup ilaçlar ile yeterli deneyim bulunmamaktadır. Genelde yüksek fiyatlı olmaları geri ödeme sorunlarına yol açmaktadır.  Obez hastalarda eksenatid, liraglutid ve liksisenatidin bazal insülin ile birlikte kullanıldığı çalışmalardaki sonuçlar, hem daha düşük insülin dozlarında glisemik kontrol sağlandığını hem de insüline bağlı kilo artışının olmadığını ya da minimal olduğunu göstermektedir. GLP-1A grubu ilaçların yan etkileri Bulantı, kusma (genellikle zamanla hafifler) Diyare Daha az sıklıkta; konstipasyon, karın ağrısı Kalp hızında minimal artış Pankreatit, pankreas malignitesi ve safra taşı oluşumu: Bu ilaçların kullanımı sırasında pankreatit ve pankreas neoplazi vakaları, ayrıca liraglutid ile akut komplikasyonlu safra taşı hastalığı bildirilmiştir. Esasen bu hastalıkların, diyabetli hastalarda zaten artmış olması nedeni ile, konu kesinlik kazanmamış olsa da GLP-1A grubu ilaçlar pankreatit yönünden ek izlemeye tabidir. Şiddetli karın ağrısı, bulantı- kusma, amilaz/ lipaz yükselmesi ve radyolojik bulgular doğrultusunda akut pankreatit kuşkusu varsa ilaç derhal kesilmelidir. Liraglutid ile yapılan deneysel çalışmalarda tiroid bezinde C-hücre hiperplazisi tespit edilmiştir. Her ne kadar bu durumun, kemirgenlere özgü olduğuna dair veriler varsa da GLP-1A grubu ilaçlar medüller tiroid kanseri bakımından ek izleme kapsamına alınmıştır. Şüpheli hastalarda kalsitonin bakılması ve gereğinde ileri tetkik yapılması önerilmektedir. GLP-1A grubu ilaçların kontrendikasyonları Pankreatit öyküsü Aşikar gastrointestinal hastalık (gastroparezi, yakın zamanda kolelityaz ya da safra yolları hastalığı veya ileri derecede gastroözefagiyal reflü hastalığı vb.) Ailesinde veya kendisinde medüller tiroid kanseri veya tip 2 multipl endokrin neoplazi (MEN tip 2) sendromu Ailesinde pankreas kanseri Gebelik ve laktasyon DİPEPTİDİL PEPTİDAZ 4 İNHİBİTÖRLERİ (DPP4-İ, GLİPTİNLER) İnkretin artırıcı ilaçlar, endojen inkretinlerin yemek sonrası yıkımını, DPP-4’ü inhibe etmek suretiyle geciktirerek endojen GLP-1 ve GİP düzeylerini yükseltir, insülin sekresyonunu glukoza bağımlı olarak artırır, alındıktan sonraki postprandiyal glukoz düzeyini ılımlı miktarda düşürür ve glukagon sekresyonunu baskılarlar. Bu grupta yer alan DPP4-İ (sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin ve alogliptin) oral olarak verilmek üzere geliştirilmiştir. DPP4-İ grubu ilaçlar; metformin, SU, PİO veya insülin ile yeterli glisemik yanıt sağlanamayan tip 2 diyabetli hastalarda 2. veya 3. basamakta kullanılabilmektedir. Genellikle günde bir kez (vildagliptin iki kez) kullanılırlar; kilo açısından nötr etkili olmaları ve hipoglisemi yapmamaları en önemli avantajlarıdır. Klasik OAD’lere (SU, metformin) göre daha maliyetli ilaçlardır. DPP-4 inhibitörlerinin yan etkileri Üst solunum yolu infeksiyonu benzeri yakınmalar, burun tıkanıklığı, boğaz ağrısı Eklem ağrıları Baş ağrısı Nadiren pankreatit, büllöz pemfigoid, kutanöz vaskülit, interstisyel akciğer hastalığı Şiddetli karın ağrısı, bulantı-kusma, amilaz/lipaz yükselmesi ve radyolojik bulgular doğrultusunda akut pankreatit düşündüren bulgular saptandığı takdirde ilaç hemen kesilmelidir. DPP-4 inhibitörlerinin kontrendikasyonları Karaciğer yetersizliği Ağır böbrek yetersizliği Gebelik ve laktasyon Kalp yetersizliği (özellikle saksagliptin ve alogliptin için) SODYUM GLUKOZ KO-TRANSPORTER 2 İNHİBİTÖRLERİ (GLUKORETİKLER; GLİFLOZİNLER) Glukoretikler’ veya ’gliflozinler’ diye de adlandırılan sodyum glukoz ko- transporter 2 inhibitörleri (SGLT2-İ), renal proksimal tubulusda SGLT2 inhibisyonuna yol açarak böbrekten glukoz reabsorpsiyonunu azaltır ve idrar yolu ile glukoz atılımını artırırlar. İnsülinden bağımsız olarak etki gösterdiklerinden metforminden sonra diyabetin herhangi bir aşamasında kullanılabilirler. Başlıca avantajları; bir miktar kilo kaybı (ortalama 2 kg kadar) sağlaması, hipoglisemi riskinin düşük olması ve kan basıncını (2-4 mmHg), serum ürik asit düzeyini ve albuminüriyi düşürmesidir. Klasik OAD’lere göre daha pahalıdırlar. Canagliflozin, dapagliflozin ve empagliflozinin A1C’yi düşürmekteki etkinlikleri birbirlerine yakındır. SGLT2-İ grubu ilaçların kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış ve böbrek yetersizliğine ilerleme risklerinin plaseboya göre daha düşük olduğu bildirilmiştir. SGLT2 İNHİBİTÖRLERİNİN YAN ETKİLERİ Poliüri Sıvı kaybı Hipotansiyon Baş dönmesi LDL-kolesterol ve serum kreatinin düzeylerinde bir miktar (başlangıçta geçici olarak) artış Canagliflozin ile kırık ve alt ekstremite amputasyonu vakaları bildirilmiştir. Genitoüriner infeksiyonlar: Özellikle kadınlarda genital infeksiyonlar, riskli vakalarda ürosepsis ve piyelonefrit bakımından dikkatli olunmalıdır. Fournier gangreni vakaları bildirilmiştir.  Öglisemik ketoasidoz: Sıvı kaybına bağlı olarak atipik (öglisemik veya hafif-orta derecede hiperglisemik) DKA gelişebileceği bilinmektedir. İnsülin kullanan hastalarda, tedaviye SGLT2-İ eklendiğinde, kan glukoz düzeyleri normale yaklaşsa bile insülin tamamen kesilmemeli ve kuşkulu vakalarda ketoasidoz araştırılmalıdır. Loop diüretikleri kullananlarda ve yaşlı hastalarda dehidratasyon yönünden dikkatli olunmalıdır. Major cerrahi, ciddi hastalık veya infeksiyon durumlarında bu ilaçların kesilmesi önerilmektedir. SGLT2 İNHİBİTÖRLERİNİN KONTRENDİKASYONLARI Empagliflozin, canagliflozin ve dapagliflozin’in eGFR