Cáncer de Colon (PDF): Historia Natural, Estadíón y Tratamiento

TEMA 8 (MODULO ESPECIFICO): CANCER DE COLON. HISTORIA NATURAL, ESTADIFICACION, ESTRATEGIA TERAPEUTICA. CÁNCER DE ANO. CÁNCER COLORRECTAL INTRODUCCION El cáncer colorrectal (CCR) es la neoplasia más frecuente del aparato digestivo, el tercer tumor por incidencia a nivel mundial y el segundo en mo...

TEMA 8 (MODULO ESPECIFICO): CANCER DE COLON. HISTORIA NATURAL, ESTADIFICACION, ESTRATEGIA TERAPEUTICA. CÁNCER DE ANO. CÁNCER COLORRECTAL INTRODUCCION El cáncer colorrectal (CCR) es la neoplasia más frecuente del aparato digestivo, el tercer tumor por incidencia a nivel mundial y el segundo en mortalidad en los países desarrollados en ambos sexos. En España en 2023 fue el tumor más incidente, y considerando globalmente ambos sexos, la segunda causa de muerte por cáncer. Es el tercer cáncer con más incidencia en varones y el segundo en mujeres. La supervivencia a 5 años en los estadios precoces es > 80%, disminuyendo de forma sustancial cuando se detecta enfermedad ganglionar y aún más en la enfermedad metastásica, si bien esta situación está cambiando con las nuevas terapias. La mortalidad del CCR ha ido disminuyendo de manera progresiva en los últimos 30 años. Esta mejoría en las cifras se debe a una detección más precoz y a un mejor tratamiento de esta enfermedad. Se estima que en el momento actual alrededor del 60% de los pacientes tratados en países desarrollados están vivos a los cinco años del diagnóstico. Por otro lado, en países con infraestructuras en salud más limitadas (América Central, América del Sur, Europa del Este) aún se está viviendo un incremento en la mortalidad de esta enfermedad. Suele manifestarse por encima 50 años (90%), si bien en las últimas décadas se está produciendo un aumento en la incidencia por debajo de esta edad. La mayoría de los tumores (65-85%) son secundarios a factores ambientales (casos esporádicos), mientras que en el 10-30% influye la herencia (casos familiares y hereditarios). Existen dos formas hereditarias de CCR claramente definidas: la poliposis adenomatosa familiar (PAF) y el síndrome de Lynch o cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCHNP). Sin embargo, existe una proporción en los que se aprecia una agregación familiar que no ha sido atribuida a ninguna alteración genética concreta. ETIOPATOGENIA Los factores de riesgo los podemos dividir en: modificables y no modificables. - Factores de riesgo modificables: + Factores de riesgos no dietéticos: El tabaco y el consumo de alcohol son carcinógenos y ambos aumentan el riesgo de desarrollar CCR. Hasta un 15% de las muertes puede ser atribuidas al alcohol. El consumo de alcohol se ha asociado a un diagnóstico de CCR a edad más joven y a un aumento del riesgo de desarrollar tumores en el colon distal. En estudios observacionales se ha demostrado que el uso de AINEs, incluyendo la aspirina, pueden reducir el riesgo de CCR. Sin embargo, solo se considera en pacientes de alto riesgo como aquellos afectados de síndrome de Lynch. + Hábitos nutricionales y actividad física: Se considera que los cambios en nuestros hábitos dietéticos podrían reducir el CCR hasta un 70%. Las dietas ricas en grasas, especialmente de origen animal, son un factor de riesgo mayor para el CCR. También el consumo de carne se ha asociado a un mayor riesgo. Así mismo, se ha sugerido que una dieta baja en fibra y fruta y verduras pueda aumentar el riesgo, aunque en estudios el efecto protector de un consumo elevado de frutas y verduras ha sido modesto e incluso nulo. El sedentarismo y la obesidad son dos factores de riesgo que pueden aparecer en hasta un tercio de los casos. Así se puede considerar que el ejercicio físico regular y evitar dietas hipercalóricas son dos de las maneras más efectivas de prevenir esta enfermedad. - Factores de riesgo no modificables: + Edad: La probabilidad de desarrollar un CCR se incrementa a partir de los 40 años y lo hacen de manera más acentuada a partir de los 50 años. De hecho más del 90% de los diagnósticos ocurren en personas mayores de esta edad. Sin embargo está aumentando la incidencia por debajo de los 50 años debido a causas principalmente ambientales, relacionadas con el sedentarismo, la obesidad, uso de antibióticos y otros, posiblemente a través de cambios en la microbiota intestinal + Historia personal de enfermedad inflamatoria intestinal (EEI): La EEI (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) es un factor de riesgo. Este aumenta con la duración de la enfermedad y la severidad y extensión de la inflamación. El riesgo relativo se estima en 4 a 20 veces superior al poblacional. Esto motiva realizar el cribado de cáncer mediante colonoscopias repetidas con biopsias sistemáticas de diferentes áreas del colon. + Historia personal de adenomas: Los pólipos neoplásicos, principalmente adenomas tubulares y vellosos son precursores del CCR. El potencial de malignización es mayor cuanto más vellosa sea su morfología, más grande sea su tamaño y mayor sea su grado de displasia. + Historia familiar de CCR y de adenomas: Tener un familiar de primer grado afecto de CCR o de adenomas aumenta el riesgo de desarrollar un cáncer. Este riesgo aumenta si el familiar ha desarrollado el tumor antes de los 60 años o si tiene dos o más parientes afectos.  + Formas hereditarias de cáncer: Aproximadamente el 5% de los CCR son consecuencia de síndromes de predisposición hereditaria al cáncer. Las formas más frecuentes son la poliposis adenomatosa familiar (PAF) y síndrome de Lynch. La poliposis adenomatosa familiar (PAF) se hereda con carácter autosómico dominante, en relación a una mutación del gen APC (adenomatous polyposis coli), situado en el cromosoma 5. Se caracteriza por la aparición en individuos jóvenes de cientos de pólipos adenomatosos a lo largo del colon y recto, evolucionando invariablemente hacia la transformación maligna en CCR antes de los 40 años, si no se realiza previamente una colectomía total. Este síndrome presenta algunas variantes, según se asocie a la presencia de tumores de tejidos blandos y óseos (síndrome de Gardner) o tumores del SNC (síndrome de Turcot). El síndrome de Lynch o cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCHNP) es la forma más frecuente de CCR hereditario, representando alrededor del 5% de los CCR. Se hereda de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta, asociada a mutaciones germinales en los genes de reparación de ADN, pertenecientes al llamado sistema mismatch repair (MMR), concretamente en los genes MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, y se asocian a un fenotipo de inestabilidad de microsatélites. Dentro del síndrome de Lynch se puede distinguir a su vez síndrome de Lynch I y II. El Lynch I se caracteriza por desarrollo de carcinomas múltiples de colon a edad más temprana de lo esperado, localizándose la mayoría de los tumores en colon proximal. El Lynch II es más común y se caracteriza por asociación de CCR temprano con otros adenocarcinomas en otras localizaciones como ovario, páncreas, endometrio, estómago, uréter, pelvis renal e intestino delgado. En la actualidad se considera que el CCR sería el resultado de diversas mutaciones en las que se verían involucrados oncogenes y genes supresores. Activación de oncogenes: los oncogenes que con más frecuencia se han implicado en el CCR son el c-Myc (60% adenomas y 70% CCR) y el oncogén de la familia RAS (40% pólipos y 40-70% en CCR), H-ras, K-ras y N-ras. Inactivación de genes supresores: Gen APC (adenomatous polyposis coli), gen MCC (mutated in colon carcinoma), gen DCC (deleted in colorectal cancer) y gen p53, alteración de genes reparadores (sistema MMR). Cuando hay una inactivación del sistema MMR, además de producirse un aumento general de mutaciones en el tumor, se alteran las secuencias repetitivas de ADN normales que se denominan microsatélites. Esta alteración de secuencia se denomina inestabilidad de microsatélites (MSI), en oposición a la “estabilidad de microsatélites” (MSS) cuando los microsatélites son normales. La inactivación de estos genes de reparación puede producirse debido a las mutaciones de dichos genes (Sd. de Lynch), o más frecuentemente (>10% CCR) debido a fenómenos de hipermetilación que silencian la expresión de los genes reparadores. HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE COLON Secuencia adenoma-carcinoma y vías moleculares Los estudios endoscópicos y patológicos han permitido identificar una secuencia morfológica de transformación del epitelio colorrectal desde situaciones de normalidad hasta el cáncer, la denominada secuencia adenoma-carcinoma: epitelio normal  hiperproliferación del tejido  adenoma en fase precoz  adenoma en fase intermedia  adenoma en fase tardía  carcinoma. Estos cambios morfológicos secuenciales asocian alteraciones moleculares, aunque más importante que el orden parece ser la acumulación de mutaciones. Si bien esta progresión morfológica sería la más habitual, en ocasiones también puede producirse el cáncer a partir de lesiones planas (cáncer no polipósico, típico en el Sd de Lynch). A nivel molecular los CCRs se categorizan en hipermutados (típicamente aquellos con inactivación de genes reparadores) o no hipermutados (menos de 12 mutaciones por megabase). Se han identificado tres tipos de vías de carcinogénesis colorrectal. La vía de inestabilidad cromosómica (CIN, 85% de los tumores) presenta alteraciones del cariotipo (pérdidas, ganancias, traslocaciones, aneuploidías) y se relaciona con mutaciones en la vía molecular de Wnt/betacatenina/APC. Otra vía es la de la inestabilidad de microsatélites ya mencionada (ya sea por metilación o mutación de genes reparadores). Y más recientemente se ha descrito la vía de la hipermetilación islas CpG de promotores de un largo número de genes, que estaría presente en una tercera parte de los tumores colorrectales (CIMP, CpG Islands Methilator Phenotype), que asocia mutaciones en BRAF. Los estudios de perfiles de expresión de genes han concluido en 4 subtipos moleculares de consenso. El subtipo CMS1 (14%), inmune, asociado a inestabilidad de microsatélites (MSI), metilación del DNA y mutaciones en BRAF e infilitrados linfocitarios; el subtipo CMS-2 o canónico (37%), con inestabilidad cromosómica y alteración en número de copias génicas, alteraciones en WNT y activación de MYC; CMS-3 o metabólico (13%), con baja inestabilidad cromosómica, metilación, MSI, pero desregulación metabólica con mutaciones en RAS; CMS-4 o metabólico (23%), con alteraciones en número de copias, activación de TGFB, angiogénesis, infiltración estromal, y que asocia el peor pronóstico de todos Varias son las vías de diseminación del CCR: La diseminación local: La lesión neoplásica se inicia en la mucosa intestinal, a partir de ahí atraviesa la membrana basal para dirigirse a la mucosa propia y posteriormente a serosa. No es típica la afectación longitudinal, salvo que haya afectación perineural que permita la diseminación a lo largo de la pared. Con cierta frecuencia se observa la presencia de tumores sincrónicos en otras áreas del colon. En el colon el crecimiento local se produce hacia mesocolon y serosa peritoneal, pudiendo invadir órganos y tejidos adyacentes al espacio retroperitoneal. En el carcinoma de recto se puede afectar la grasa perirrectal, extendiéndose a partir de aquí a estructuras pélvicas e incluso a pared pélvica o sacro. No suele presentarse metástasis a distancia sin afectación regional. La diseminación linfática ocurre en un alto porcentaje y casi siempre es de forma ordenada, siguiendo el trayecto de vasos arteriales y venosos (solo 1-3% de skip metástasis). La diseminación hematógena en el cáncer de colon y parte superior del recto se realiza por el sistema portal, de ahí el alto porcentaje de metástasis hepáticas. En el recto distal se hará a través de las venas hemorroidales inferiores, iliacas y de la cava inferior, lo que explicaría la posibilidad de metástasis pulmonares sin afectación hepática previa. Las localizaciones metastásicas hematógenas más frecuentes son: hígado, pulmón, cerebro (normalmente tardías) y huesos. La implantación ocurre a partir de células tumorales desprendidas desde la serosa, y a veces durante la implantación quirúrgica, originando implantes en las cicatrices; sin embargo es rara en los tumores rectales. CLINICA Y FORMA DE PRESENTACION La mayoría de los pacientes son diagnosticados en estadios localizados de la enfermedad. En estos casos, los síntomas más frecuentes en el momento del diagnóstico son aquéllos derivados del propio tumor: alteración del ritmo intestinal, anemia ferropénica por sangrado oculto y hematoquecia. Por otra parte, hay síntomas más específicos de las neoplasias rectales como el tenesmo y la rectorragia. Los síntomas sistémicos, como el síndrome constitucional, son también muy frecuentes. En ocasiones, los pacientes pueden ser diagnosticados por cuadros de mayor gravedad como una obstrucción intestinal o una perforación. Sin embargo, en el momento del diagnóstico entre el 20-25% de los pacientes presentarán metástasis, y más del 50% de los pacientes diagnosticados en estadios iniciales acabará desarrollándolas, siendo las más frecuentes las hepáticas y pulmonares. Por ello, es importante conocer los síntomas derivados de la enfermedad metastásica, sobre todo para seleccionar aquellos casos en los que podamos realizar pruebas de extensión más precisas por una sospecha clínica de enfermedad a distancia. Los síntomas que presenten los pacientes con tumores metastásicos van a depender de las localizaciones de los implantes: carcinomatosis peritoneal (estreñimiento, dolor abdominal, obstrucción), hígado (ictericia, hepatomegalia dolorosa, coagulopatía), pulmón (disnea, tos seca, hemoptisis), etc. En general, se considera que los pacientes asintomáticos tienen un mejor pronóstico que aquéllos que se presentan con obstrucción o con perforación intestinal. Sin embargo, aquellos con tendencia al sangrado son diagnosticados antes (y por tanto en estadios más precoces), por lo que parecen relacionarse con un mejor pronóstico. DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACION Estudio histológico: El tipo histológico más frecuente es el adenocarcinoma (95%). El adenocarcinoma mucinoso o coloide es una variante que se observa en el 15% y se caracteriza por mostrar gran cantidad de moco extracelular. Ocurre en edades más tempranas y es más agresivo. La variedad con células en anillo de sello se da en el 3-4 % de los carcinomas mucinosos. Es más frecuente en mujeres y tiende a diseminarse por la pared intestinal, como la linitis plástica, afectando escasamente a la mucosa. Su pronóstico es malo. Otros tipos menos frecuentes son el escamoso, adenoescamoso, carcinoide, indiferenciado, sarcomas, melanomas y linfomas. Se distinguen 4 grados de diferenciación, siendo los más indiferenciados los de peor pronóstico. En cuanto a la aparición macroscópica del tumor podrá ser: ulcerativa, exofítica, estenosante y anular. Pruebas complementarias a realizar para estudio de extensión: El diagnóstico del tumor primario suele realizarse por colonoscopia, que debe ser completa, visualizando todo el colon, para descartar la presencia de tumores sincrónicos. Esta prueba, además de la localización del tumor primario, permite la toma de biopsias que dará el diagnóstico de certeza. Consideramos tumores rectales aquellos incluidos en los últimos 15 cm. de intestino grueso. En los casos en los la colonoscopia no alcance hasta ciego, es decir sea incompleta, debe realizarse un colonoscopia virtual (tomografía computadorizada con reconstrucción colónica) para descartar lesiones síncronas que se deban abordar en la cirugía o antes de la misma. Los enemas baritados se han empleado más para tumores izquierdos o rectales, sin que sea una prueba de elección en la actualidad, excepto en casos muy seleccionados.  Tras el diagnóstico histológico de CCR se realizarán pruebas complementarias que permitan conocer la extensión de la enfermedad (estadificación), para poder así emplear el mejor esquema terapéutico. Generalmente constará de un hemograma y una bioquímica que incluya la función renal y hepática. Los marcadores tumorales CEA (y CA19.9, en menor grado) son de utilidad para la valoración de la enfermedad y para monitorización de la respuesta a los tratamientos. Radiografía de tórax, ecografía abdominal y gammagrafía ósea pueden ser útiles en casos de sospecha sintomática de diseminación metastásica. La ecografía transrectal puede evaluar la extensión a lo largo de la pared y la presencia de adenopatías pericólicas. Es de particular importancia en los cánceres de recto cuando la RMN no es factible o dudosa, fundamentalmente para evaluar la afectación mural. El TAC toracoabdominopélvico es esencial para el estudio de extensión, y para valorar la relación del tumor con otros órganos pélvicos, el mesenterio, la cavidad peritoneal, o aspectos como la existencia de fístulas y necrosis tumoral. La RMN pélvica es necesaria para la estadificación prequirúrgica de los tumores del recto. La RMN hepática se realizará en casos seleccionados cuando existan dudas de metástasis hepáticas, o para una mejor caracterización de las mismas de cara a la planificación de tratamientos locales. La PET no se realiza de rutina pero es de utilidad para descartar enfermedad extrahepática cuando se plantea cirugía de metástasis, sobre todo en pacientes con alta carga tumoral. También es útil en pacientes con marcadores tumorales elevados en los que la TAC/RMN no evidencian de modo concluyente enfermedad metastásica. Igualmente puede ayudar a evaluar otras lesiones inciertas, como puedan ser lesiones óseas de comportamiento dudoso en la TAC/RMN. Estadificación: A lo largo de la historia hemos asistido a múltiples clasificaciones del CCR, la primera en 1932 (DUKES). Posteriormente se realizaron múltiples modificaciones, siendo la más importante la de Astler-Coller (1954) y por último en 1995 se introdujo el TNM con octava y última actualización en 2017. Estadificación TNM de los tumores colorrectales TNM 2017 (8ª edición) Tumor primario (T) TX: no se puede evaluar el tumor primario. T0: no hay evidencia de cáncer de colon o recto. Tis: se refiere al carcinoma in situ (también denominado cáncer in situ). Las células cancerosas se encuentran solo en el epitelio o la lámina propia, que son las capas superiores que recubren el revestimiento interno del colon o recto. T1: el tumor ha crecido en la submucosa, que es la capa de tejido debajo de la mucosa o paredes del colon. T2: el tumor se ha diseminado a través de la lámina muscular propia, que es la capa muscular más profunda y gruesa que se contrae para activar el pasaje del contenido intestinal. T3: el tumor ha crecido a través de la lámina muscular propia y llega hasta la subserosa, que es una capa delgada de tejido conectivo debajo de la capa externa de algunas partes del intestino grueso, o ha crecido en los tejidos alrededor del colon o el recto. T4a: el tumor crece hasta peritoneo visceral, con o sin perforación a través del tumor. T4b: el tumor ha crecido en otros órganos o estructuras, o se ha adherido a ellos. Ganglios regionales (N) NX: no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales. N0: no existe diseminación hacia los ganglios linfáticos regionales. N1a: se hallaron células tumorales en un ganglio linfático regional. N1b: se hallaron células tumorales en dos o tres ganglios linfáticos regionales. N1c: no hay afectación ganglionar, pero sí depósitos tumorales en la subserosa, mesenterio o tejidos pericólicos extraperitoneales, o perirrectales/mesorrectales. N2a: se hallaron células tumorales en cuatro a seis ganglios linfáticos regionales. N2b: se hallaron células tumorales en siete o más ganglios linfáticos regionales. Metástasis a distancia (M) MX: no se puede evaluar la metástasis a distancia. M0: la enfermedad no se ha diseminado a partes distantes del cuerpo. M1a: el cáncer se diseminó a una localización más allá del colon o del recto. M1b: el cáncer se diseminó a dos o más localizaciones. M1c: el cáncer diseminó al peritoneo, con o sin afectación de otras localizaciones Estadio 0: cáncer in situ. Estadio I: T1 o T2, N0, M0. Estadio IIA: T3, N0, M0. Estadio IIB: T4a, N0, M0. Estadio IIC: T4b, N0, M0. Estadio IIIA: T1 o T2; N1 o N1c, M0 o T1, N2a, M0. Estadio IIIB: T3 o T4a, N1 o N1c, M0; T2 o T3, N2a, M0; o T1 o T2, N2b, M0. Estadio IIIC: T4a, N2a, M0; T3 o T4a, N2b, M0; o T4b, N1 o N2, M0. Estadio IVA: cualquier T, cualquier N, M1a. Estadio IVB: cualquier T, cualquier N, M1b. Estadio IVC: cualquier T, cualquier N, M1c. La supervivencia del CCR varía en función del estadio: - Estadio I: 90-95 % (supervivencia a 5 años). - Estadio II: 65-85 % (supervivencia a 5 años). - Estadio III: 55-85 % (supervivencia a 5 años). - Estadio IV: 10 % (supervivencia a 5 años). FACTORES PRONOSTICOS: - El principal factor pronóstico relacionado con la recaída es el estadio. - Síntomas: la ausencia de síntomas o la presencia de sangrado supondrían un mejor pronóstico. - La obstrucción intestinal o la perforación implican peor pronóstico, con independencia del estadio. - Los tumores del recto tiene peor pronóstico que los de colon. - Los tumores indiferenciados, mucinosos, con invasión venosa, linfática o perineural, con depósitos pericólicos extranodales o budding elevado (células tumorales aisladas en el frente tumoral) tienen mayores tasas de recaída local y a distancia.  - El número de ganglios linfáticos analizados: se considera que si se analizan menos de 12 ganglios, tumor no está adecuadamente estadificado y su pronóstico es peor. - El estado de las proteínas de genes reparadores del DNA (mismatch repair - MMR). Se analiza la presencia o ausencia de dichas proteínas mediantes inmunohistoquímica, o el genotipo de microsatélites a través de PCR. Cuando no existe tinción de alguna de las proteínas o inestabilidad de microsatélites (MSI) mediante PCR (reacción en cadena de la polimerasa), el pronóstico es mejor en los estadios II. - CEA elevado. - Mutaciones en BRAF en los tumores diseminados (y en estadios II en tumores MSS) y en RAS. - Localización: los tumores diseminados de colon derecho (proximales al ángulo esplénico) tienen peor pronóstico que los de colon izquierdo. DETECCION PRECOZ: Se recomienda el cribado en población de riesgo medio: población por encima de los 50 años sin otros factores de riesgo con una expectativa de vida > 10 años, indicado hasta los 75 años. Las pruebas disponibles en la actualidad son: - Test de sangre oculta en heces. - Colonoscopia. - Sigmoidoscopia. - TAC-colonoscopia. - DNA tumoral en heces o sangre. La mayor evidencia de beneficio es para el test de sangre oculta en heces anual o bianual (métodos alta sensibilidad del guayaco o inmunoquímicos) y la colonoscopia cada 10 años. Los programas de cribado tienen una implantación desigual en España. En la Comunidad de Madrid desde 2015 existe un programa de cribado (Prevecolon), de implantación todavía limitada, dirigido a hombres y mujeres de entre 50 y 69 años, consistente en una prueba de sangre oculta en heces, que se realiza cada 2 años cuando el resultado es negativo. TRATAMIENTO El tratamiento debe ser puesto en práctica por equipos multidisciplinares que incluyan representantes de cirugía general, radioterapia, oncología médica, radiología, anatomía patológica, medicina nuclear, medicina digestiva, etc. La historia natural del CCR metástasico ha cambiado sustancialmente en los últimos años gracias a los nuevos quimioterápicos y agentes biológicos. Décadas atrás la supervivencia media de los pacientes los pacientes sin tratamiento era de seis meses. Con la introducción del 5-fluoracilo (5-FU) usado en monoterapia o modulado con ácido folínico (Leucovorin), se duplicó a alrededor de 12 meses. Posteriormente, la introducción de nuevos quimioterápicos (como el oxaliplatino, irinotecán, trifluridina-tipiracilo) y fármacos anti-diana frente al EGFR (cetuximab, panitumumab) o antiangiogénicos (bevacizumab, aflibercept,ramucirumab, regorafenib), inmunoterapia (pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab), fármacos dirigidos a la ruta BRAF, y sus combinaciones múltiples ha triplicado las tasas de respuesta y elevado la supervivencia global por encima de los 30 meses. Los pacientes que obtienen una mayor supervivencia son aquellos que reciben más fármacos. El tratamiento del CCR debe basarse en el estadio de la enfermedad al diagnóstico, ya sea localizado o metástasico. El cáncer de recto localizado requiere un tratamiento diferente que se explica aparte. El tratamiento de la enfermedad diseminada se abordará de forma conjunta. ESTADIOS LOCALIZADOS El tratamiento inicial del cáncer de colon localizado es la cirugía. Esta consiste en una hemicolectomía (derecha o izquierda, según la zona del colon afectada) o en una resección anterior baja (en caso de tratarse de un tumor de recto). En casos seleccionados en los que el riesgo de un segundo cáncer de colon sea elevado, puede plantearse una colectomía subtotal (síndromes hereditarios) o cuando haya varios tumores sincrónicos. Junto con la resección del tumor se realizará una linfadenectomía regional para su posterior estudio anatomopatológico. Lo recomendable es obtener en la cirugía al menos 12 ganglios linfáticos. Tras la cirugía, el estudio microscópico de la pieza quirúrgica permitirá clasificar estos pacientes en tres grupos.  - Estadios I y II, N0: No hay indicación de tratamiento complementario (adyuvante). La cirugía se considera suficiente. - Estadios II de alto riesgo: Si bien no existe demostración estadística en estudios aleatorizados del beneficio de la quimioterapia adyuvante, los meta-análisis sugieren un aumento de supervivencia a cinco años no mayor del 5%. Este beneficio se obtendría en los pacientes en estadio II con los siguientes criterios de riesgo: diagnosticados por obstrucción o perforación, linfadenectomía de menos de 12 ganglios, CEA prequirúrgico elevado, invasión vascular, perineural o linfática, budding elevado, y los tumores indiferenciados o mucinosos. Los pacientes con fenotipo MSI parecen tener mejor pronóstico y probablemente no se benefician de la adyuvancia. - Estadios III (tumores localmente avanzados, con afectación ganglionar): Son operables, aunque el riesgo de recaída es mayor y se benefician de tratamiento complementario. Existe indicación de tratamiento adyuvante con quimioterapia. Tras la cirugía, la supervivencia a 5 años de los pacientes varía mucho en función del estadio de la enfermedad, superando el 90% en los estadios más iniciales y siendo menor del 30% en los pacientes con más de 4 ganglios afectados (estadio IIIc). Con la quimioterapia postoperatoria (adyuvante), se reduce el riesgo de recurrencia de la enfermedad y se aumenta la supervivencia de los pacientes. Los fármacos que han demostrado utilidad en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon son las fluoropirimidinas (5-fluorouracilo, capecitabina) y el oxaliplatino. El irinotecán, utilizado en CCR metastático, no es útil en este escenario. En la actualidad, el estándar de tratamiento adyuvante actualmente consiste en 3-6 meses de quimioterapia basada en la combinación de oxaliplatino con 5-FU/leucovorin (FOLFOX) o con capecitabina (XELOX), o 5FU/capecitabina en monoterapia en población frágil. Tres meses de tratamiento es probablemente igual de eficaz que seis para la mayoría de los pacientes, con menor riesgo de neuropatía periférica. Pueden plantearse seis meses en pacientes con elevado riesgo de recaída (pT4N2). Cáncer de recto localizado (no metástasico): Se distinguen dos escenarios: - Estadios localizados precoces (T1-2 N0) El tratamiento inicial es la cirugía. Si tras la intervención el estudio anatomopatológico muestra que el tumor se encontraba en fase más avanzada deberá recibir quimiorradioterapia adyuvante. En tumores T1 menores de 3 cms y situados en los últimos 7 cms puede realizarse una excisión transanal. Existe controversia si el tratamiento sólo quirúrgico puede ser también de elección para algunos tumores de recto alto T3N0.  - Cáncer de recto localmente avanzado: Por la región anatómica en la que se encuentran, los tumores rectales de gran tamaño o con afectación ganglionar requieren cirugías muy agresivas. Esto implica un porcentaje muy alto tanto de recaídas (por no haberse retirado toda la zona afectada) así como de complicaciones (impotencia o incontinencia fecal o urinaria por la afectación de los nervios de la zona). Con intención de disminuir todos estos problemas, en los tumores T3 ó T4 y N positivos, se realiza un tratamiento previo a la cirugía con quimioterapia y radioterapia. Esta terapia previa a la cirugía ha reducido las posibilidades de recaída local de un 30% a un 2-8% en unidades multidisciplinares experimentadas. El fármaco que se usa junto con la radioterapia es el 5FU, que puede darse intravenoso en infusión continua o por vía oral (capecitabina). Este fármaco tiene función radiosensibilizante. Tras finalizar el tratamiento con quimioterapia y radioterapia, se procede a la cirugía. La técnica quirúrgica (ETM, excisión total del mesorrecto) es fundamental, siendo pronóstico la calidad de la misma (integridad del mesorrecto) y la preservación del margen de resección circunferencial (MRC). En tumores distales la cirugía implica realizar una amputación abdóminoperineal, que incluye el esfínter anal e implica una colostomía permantente. Finalmente se completa el tratamiento con quimioterapia adyuvante, hasta cumplir los seis meses de tratamiento con los esquemas habituales usados en el colon (Capecitabina/5FU +/ oxaliplatino: CAPOX/XELOX o FOLFOX). - La radioterapia puede administrarse en un ciclo largo (50.4 Gy, 28 sesiones), concurrente con la quimioterapia, o en un ciclo corto (25 Gy repartidos en 5 días). - A estos esquemas habituales se ha incorporado la administración de dobletes o tripletes quimioterapia de combinación antes (inducción) o después de la radioterapia/quimiorradioterapia (consolidación), lo que se ha venido a denominar TNT (Tratamiento Neoadyuvante Total). Estos tratamientos, largos e intensivos antes de la cirugía (4-6 meses) disminuyen las recaídas metastásicas y permiten, en casos seleccionados de tumores bajos con muy buena respuesta (desaparición del tumor en la exploración de tacto rectal, RMN y rectoscopia) valorar la opción de un tratamiento no operatorio del cáncer rectal (pacientes con con comorbilidades elevadas o que rechacen la posibilidad de amputación abdóminoperineal) Cáncer colorrectal metastásico El papel de la cirugía en los estadios metastásicos es limitado. Se opera el tumor primario sólo en presencia de sangrado u obstrucción intestinal clínicamente significativos, o en caso de que vayan a acometerse cirugías o tratamientos locales de metástasis. Inicialmente debe evaluarse si el paciente presenta una enfermedad metastásica resecable en el momento del diagnóstico, si potencialmente podría llegar a resecarse en caso de buena respuesta al tratamiento quimioterápico, o si en ningún caso podrán llegar a plantearse cirugías de metástasis (enfermedad irresecable, no potencialmente curable). Estas evaluaciones deben tomarse en comités multidisciplinares de tumores donde conjuntamente oncólogos, radioterapeutas, cirujanos hepáticos y del colorrecto, patólogos y radiólogos decidan cuál es la situación de partida y su mejor opción. En síntesis, la cirugía de metástasis puede plantearse cuando estas afectan exclusivamente al hígado y la cirugía puede resecar toda la enfermedad respetando al menos un 25-30% de hígado sano. Ocasionalmente, y con menor nivel de evidencia puede plantearse en otras situaciones de enfermedad “oligometastásica” con afectación pulmonar, u otras localizaciones aisladas mucho más excepcionalmente. Salvo en casos en que la enfermedad metastásica sea mínima (1-2 lesiones de pequeño tamaño en el hígado), debe iniciarse en cualquier caso un tratamiento sistémico con quimioterapia. Así, para el manejo de la enfermedad metastásica (estadio IV) se utilizan combinaciones de quimioterapia con fármacos biológicos. Pacientes con enfermedad resecable: La cirugía de las metástasis hepáticas ha sido considerado el tratamiento estándar, especialmente para los que presentan las siguientes características: suficiente remanente hepático funcionante (30%), intervalo libre entre cirugía del tumor primario y aparición de las metástasis hepáticas superior a 12 meses, y que se pueda resecar toda la enfermedad hepática macroscópica y que no quede enfermedad residual (R0), lo que puede conseguirse en el 10-20% de los pacientes. En estos casos, la supervivencia a los 5 años va del 15% al 50%. A mayor carga tumoral (número y tamaño), y bilateralidad, peor pronóstico. Se considera que estos pacientes deben recibir tratamiento perioperatorio con 6 meses de quimioterapia basada en 5-fluororuacilo (o capecitabina) y oxaliplatino. La quimioterapia neoadyuvante presenta ventajas como la inmediatez del tratamiento, la valoración del comportamiento biológico del tumor y la sensibilidad al tratamiento quimioterápico que será utilizado en el tratamiento adyuvante a la cirugía. Pacientes con enfermedad no resecable de entrada pero potencialmente curables: Se basa en el potencial de la quimioterapia de conversión para conseguir hacer resecable la enfermedad, consiguiendo un 15-30 % de supervivencia a 5 años. La estrategia es el tratamiento con quimioterapia durante un mínimo de 2 y posteriormente llevar a cabo la cirugía de metástasis en cuanto sea posible (para evitar toxicidad hepática que dificulte la cirugía).. La estrategia de tratamiento es secuencial: quimioterapia de conversión, valoración de cirugía tras evaluar la respuesta y quimioterapia adyuvante posterior en su caso. Este tipo de pacientes deben comenzar con los tratamientos más activos, que incluyen dobletes de quimioterapia con agentes biológicos, o tripletes de quimioterapia. El objetivo será lograr la máxima reducción tumoral. La carcinomatosis peritoneal puede darse hasta en un 50% de los pacientes y asocia un pronóstico ominoso. Se considera que pacientes muy seleccionados, con escasa carga tumoral en el peritoneo (bajo índice de carcinomatosis peritoneal) y buen estado funcional, pueden beneficiarse de peritonectomías en centros especializados, con o sin quimioterapia hipertérmica intraperitoneal durante la cirugía, logrando en algunos casos supervivencias largas. Pacientes con enfermedad irresecable y no potencialmente curables: En estos casos el objetivo es obtener una respuesta a la quimioterapia (lo que se consigue en el 30-70% de los casos) que permita aliviar los síntomas, mejorar la calidad de vida, y aumentar en lo posible el tiempo a la progresión y la supervivencia. Los fármacos activos en el CCR incluyen la quimioterapia (fluoropirimidinas -5FU ó capecitabina- oxaliplatino, irinotecán (CPT-11), la trifluridina-tipiracilo (TAS102), anti- EGFRs (cetuximab, panitumumab), anti-angiogénicos (bevacizumab, aflibercept, ramucirumab) ó multidiana como regorafenib, agentes anti-PD1/PDL1 (pembrolizumab, nivolumab), e inhibidores de BRAF/MEK en pacientes BRAF mutados (encorafenib, binimetinib). Se ha observado que la supervivencia de los pacientes es mayor cuantos más fármacos reciban a lo largo de la evolución de la enfermedad. Por ello, lo habitual es administrar combinaciones de quimioterapia (fluoropirimidina combinada con oxaliplatino y/o irinotecán) en dobletes (FOLFOX/FOLFIRI) o tripletes (FOLFOXIRI). Cuando la enfermedad progresa con un tratamiento concreto se cambia de esquema de quimioterapia (“cambio de línea”), administrando fármacos que el paciente no haya recibido. Se han diseñado múltiples esquemas de tratamiento, de forma que los fármacos efectivos se combinan de diversas maneras. La elección de una u otra combinación debe realizarse en función del perfil de toxicidad deseado: 1. Los esquemas basados en Oxaliplatino (FOLFOX, XELOX) tienen como principales efectos adversos la neurotoxicidad, diarrea y la mielotoxicidad. 2. Las combinaciones con Irinotecán (FOLFIRI) producen fundamentalmente toxicidad gastrointestinal (diarrea) y alopecia. Terapias biológicas: En los últimos 25 años el desarrollo de nuevos fármacos biológicos (anticuerpos dirigidos contra moléculas específicas) ha aumentado el arsenal terapéutico con el que contamos. Entre estas terapias biológicas destacan las siguientes: Antiangiogénicos: Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal anti-VEGF-A (factor de crecimiento de derivado de endotelio vascular). Este fármaco tiene un efecto sobre los neovasos tumorales. Combinado con quimioterapia ha demostrado mejorar los resultados de la quimioterapia sola, aumentando la supervivencia global de los pacientes y retrasando la progresión de la enfermedad en primera y segunda línea de tratamiento. Se ha demostrado eficaz tanto en tumores de colon derecho como izquierdo. Aflibercept y Ramucirumab son otros fármacos anti-VEGF que se han incorporado recientemente al arsenal terapeútico y que han probado su eficacia en segunda línea de tratamiento. Este tipo de fármacos pueden estar contraindicados en pacientes con comorbilidad cardiovascular importante. Regorafenib es un agente multidiana (VEGFR1,VEGFR2,RAF,KIT, PDGGB) con eficacia marginal en tercera línea de tratamiento (mismo contexto clínico que trifluridina). Anticuerpos anti-EGFR (factor de crecimiento epidérmico): Para que estos anticuerpos anti-EGFR (Cetuximab/Panitumumab) sean útiles, el tumor no debe presentar mutaciones de las proteínas RAS (K-RAS y N-RAS). En caso de tenerlas, RAS, que está por debajo de la membrana citoplasmática, se encuentra activo de manera constitucional, señalizando proliferación, e independiente del receptor EGFR, por lo que su bloqueo por Cetuximab o Panitumumab no resulta útil. Estos fármacos aumentan de modo importante la tasa de respuestas y la supervivencia en tumores de colon izquierdo, su eficacia es muy dudosa en los tumores de colon derecho. Son eficaces tanto en primera línea como en las sucesivas, si no los recibieron antes. Pacientes con defectos en los genes reparadores (dMMR-MSI high): deben tratarse ya en primera línea con inmunoterapia (anti-PD1 como pembrolizumab o nivolumab +/- ipilimumab, el anti-CTLA4), sin quimioterapia, pues es más eficaz que esta última, mejorando la supervivencia de los pacientes con menor toxicidad. Pacientes con mutación V600E en BRAF: la combinación de cetuximab-encorafenib es superior a quimioterapia en segunda línea de tratamiento En conclusión, el estándar de tratamiento actual de los pacientes con enfermedad metastásica consiste en combinaciones de quimioterapia con fármacos biológicos. Se determinará el estado de RAS (K-RAS y N-RAS), BRAF y proteínas de genes resparadores para valorar la primera línea de tratamiento. En tumores de colon izquierdo sin mutaciones en KRAS/NRAS se utilizarán dobletes de 5FU (o capecitabina) con irinotecán u oxaliplatino acompañados de un agente anti- EGFR (cetuxi o pani). En tumores de colon derecho, y de colon izdo con mutaciones en RAS o BRAF, se utilizarán tripletes (FOLFOXIRI, pacientes jóvenes sin comorbilidades) –o dobletes (5FU + oxa o irino, pacientes ancianos o frágiles) y se añadirá bevacizumab si no existen comorbilidades vasculares. En caso de inestabilidad de microsatélites se administrará una primera línea de inmunoterapia. En los casos de utilización de antiangiogénicos, hay que esperar unas 5-6 semanas para la cirugía por el riesgo elevado de sangrado. SEGUIMIENTO El seguimiento debe individualizarse en función del riesgo de recaída. Se ha de realizar una colonoscopia en el primer año tras la cirugía, y posteriormente a los tres y cinco años, dependiendo de la presencia de pólipos o no en la misma. Se recomienda seguimiento clínico, exploración física, analítica con CEA, y TAC tóraco- abdómino pélvico en los primeros cinco años. En los estadios I puede cuestionarse realizar pruebas de imagen. En los estadios II-III durante los tres primeros años las revisiones se realizarán cada 4-6 meses según el riesgo, y normalmente anualmente después hasta el quinto año. Puede valorarse alternar la TAC con ecografía abdominal y RX de tórax. Lo cierto es que la rentabilidad de las pruebas diagnósticas en detectar enfermedad precoz y que esto resulte en inicios de tratamiento más tempranos y supervivencias mayores no está demostrado de forma fehaciente. Es importante realizar cribado familiar, incluyendo la determinación del estado de proteínas reparadoras, en todos los pacientes con cáncer colorrectal. En caso de agregación familiar o sospecha de enfermedad en línea germinal se remitirá al paciente/familiares a consultas de consejo genético. CANCER DE ANO El carcinoma de canal anal se origina entre la unión anorrectal y el margen anal, siendo, siendo conveniente diferenciar los tumores de canal anal de los del margen o borde anal, también llamados tumores de la región perianal. Los tumores de la regional perianal tienen un comportamiento similar a los tumores cutáneos (epiteliomas): tienden a ser precoces o moderadamente avanzados, son agresivos localmente, rara vez metastatizan en los ganglios regionales (0-30%) o producen metástasis a distancia. Los tumores del canal anal son unas neoplasias infrecuentes, con una presencia del virus del papiloma humano (HPV) en un 80-85% de los casos y con una histología escamosa mayoritaria. Suelen tener crecimiento local, y se extienden a las estructuras adyacentes, como los músculos esfinterianos y a los órganos pélvicos, pero además es más frecuente su diseminación linfática (a los ganglios inguinales, pélvicos, perirrectales y mesentéricos) y hematógena (hígado y pulmones), sobre todo en los tumores situados proximalmente (por encima de la línea dentada). La estadificación ha de incluir la exploración física, con la exploración digital rectal (DRE), la exploración vaginal, la afectación inguinal, la evalución local con RMN y el TAC y/o PET para completar el estudio de extensión. Los factores pronósticos más importantes son el tamaño tumoral y la presencia de afectación ganglionar, siendo la afectación ganglionar regional del 10-40% al diagnóstico. El 60-70 % se diagnostican en estadios I-II, con supervivencias a 5 años en tumores de < 2 cm. tratados con radioquimioterapia del 80%, mientras que para tumores > 5 cm. disminuye al 50%. En la actualidad se acepta que el tratamiento conservador del carcinoma anal debe tener como objetivo mantener la función del esfínter anal. En los estadios más precoces se consigue mediante cirugía local (escisión local amplia con borde > 1 cm.) o radioterapia o mediante la combinación de las mismas. En los estadios más avanzados la asociación de radioterapia más quimioterapia (mitomicina C junto a 5FU o capecitabina) es el tratamiento de elección con tasas de respuesta completa en el 90% de los casos, preservación esfinteriana en el 60-05% y supervivencia global a 5 años del 60-65%. La respuesta clínica se debe evaluar a las 6-8 semanas tras finalizar el tratamiento combinado, con seguimiento mediante la exploración digital rectal (DRE), la exploración inguinal y eventualmente la RMN. La cirugía radical (amputación abdominoperineal), que era el tratamiento de elección en otros tiempos, hoy en día solo está indicada en las lesiones avanzadas de inicio, que afectan la competencia del esfínter anal, lesiones con infiltración de la vagina y en las recidivas masivas tras tratamiento conservador. Recomendaciones para el carcinoma de canal anal: Radioquimioterapia con 5-Fluoracilo en infusión continua de cinco días más Mitomicina-C asociada a radioterapia. - T1-2 N0: 45-60 Gy para enfermedad macroscópica y 36-59 Gy para enfermedad microscópica. - T3-4: 55-60 Gy. Al menos dos ciclos de quimioterapia deben administrarse en la primera y quinta semana de la radioterapia. Recomendaciones para el carcinoma perianal: - T1 N0, carcinomas bien diferenciados: excisión local con márgenes adecuados; si no margen adecuado, se recomienda re-excisión o bien radioterapia local (con o sin quimioterapia basada en 5-Fluoracilo). - T2-4 N+: se recomienda radioquimioterapia. En caso de progresión de la enfermedad la primera línea es quimioterapia con carboplatino-taxol, aunque pueden emplearse esquemas tipo FOLFOX ó DCF (docetaxel, cisplatino, 5FU). En nuevas progresiones se considera la inmunoterapia.