Tema 7 Inmunidad inespecífica PDF

Tema 7a Mecanismos de defensa inespecífica Microbiología Teresa Gómez Morte Grado en Odontología ÍNDICE CONTENIDOS 1. Respuesta inmunitaria 2. Mecanismos de defensa inespecífica 3. Moléculas de reconocimiento de las estructuras microbianas (PRR) 4. Sistema c...

Tema 7a Mecanismos de defensa inespecífica Microbiología Teresa Gómez Morte Grado en Odontología ÍNDICE CONTENIDOS 1. Respuesta inmunitaria 2. Mecanismos de defensa inespecífica 3. Moléculas de reconocimiento de las estructuras microbianas (PRR) 4. Sistema complemento 5. La inflamación 6. Células hemopoyéticas 2 1. Respuesta inmunitaria Definición. Clasificación Es la capacidad de reconocer sustancias extrañas frente a las cuales se produce una reacción de protección para neutralizar o destruir al invasor Clases de inmunidad: Innata, natural o inespecífica. Son los mecanismos de defensa naturales, inespecíficos, frente a MO extraños, que no se incrementa tras nueva exposición al mismo agente. Los mismos tejidos, células o moléculas actúan frente a diferentes estímulos extraños Adquirida, específica, adaptativa. Son los mecanismo de defensa específicos frente a sustancias extrañas que generan una respuesta inmune que se incrementa tras exposiciones repetidas a los mismos. Cada sustancia extraña es reconocida, específicamente, por las células del sistema inmune 3  1. Respuesta inmunitaria Características ✓ No mejora con nuevos contactos con el agente Innata, natural o inespecífica ✓ Inmediata ✓ Ag-inespecífica ✓ No memoria ✓ Mejora tras la infección repetida ✓ Fase de latencia Adquirida, específica, adaptativa ✓ Ag-específica ✓ Memoria inmunológica 4 2. Mecanismos de defensa inespecífica Respuesta defensive innata (inespecífica) A. Primera línea ❖ Mecánicas: cutáneo mucosas ❖ Químicas: sustancias antimicrobianas en mucosas Barreras ❖ Físicas: cilios, tos, micción, lágrimas, saliva, peristaltismo ❖ Biológicas: microbiota propia B. Segunda línea ❖ Sistemas fagocitario: macrófagos y leucocitos polinucleares. Células NK, moléculas de reconocimiento ❖ Inflamación: mediadores químicos, fagocitosis 5 2. Elementos de inmunidad natural inespecífica ❖ Barreras Mecánicas ❖ Barreras Químicas ❖ Barreras Físicas ❖ Barreras Biológicas ❖ Componentes del sistema inmune: Células: o Fagocitos: Macrófagos, polinucleares o Células asesinas (NK) Factores solubles: o Proteínas de fase agua (PCR) o Citoquinas, Interleucinas (IL), Interferón, TNF… o Complemento 6 o Otros: fibrinógeno 2. 1 Barreras mecánicas y físicas La piel intacta (sin lesiones y/o heridas) no es travesada por MO pH bajo y ambiente seco Ácidos grasos de las glándulas subcutáneas Ácido láctico de la transpiración Mucosa respiratoria El moco del epitelio, atrae las partículas que penetran y las elimina por el movimiento ciliar y la tos Mucosa genitourinaria: La vejiga: difícil de colonizar, el flujo urinario arrastra los MO al exterior La vagina: pH ácido (4,8) y lactobacilos, impide la colonización por patógenos Mucosa digestiva: la saliva, sales biliares y flora normal colonizante protegen de la infección. La acidez elimina los microbios Diversas sustancias químicas colaboran 7 2. 1 Barreras mecánicas y físicas 8 2.2 Barreras químicas Quelantes: lactoferrina y calprotectina pH ácido: estómago, lágrimas, orina, vagina Sales biliares y ácidos grasos Lisozima de lágrimas, mucus, saliva Espermina, en semen Lactoperoxidasa, en leche y saliva Péptidos antimicrobianos: defensinas y catelicidinas Producidos por macrófagos y células epiteliales de mucosas Proteínas fijadoras de adhesinas microbianas Proteínas Tamm-Horsfall en orina: bloquea enterobacterias Glucoproteínas del moco vías respiratorias: bloquea virus gripe En el espacio intersticial de los tejidos y sangre también, lisozima, lactoferrina…que intentan frenar la infección 9 2.3 Componentes del sistema inmunitario Fagocitos: ▪ Leucocitos polimorfonucleares neutrófilos, eosinófilos ▪ Monocitos-Macrófagos Células NK Factores solubles: ▪ Proteínas de fase aguda, PCR, ▪ Citoquinas: interferón, TNF, IL… ▪ Sistema complemento ▪ otros Para que actúen se debe de detectar el invasor extraño → desde la sangre llegarán los fagocitos 10 3. Moléculas de reconocimiento de las estructuras microbianas (PRR) Realizan el reconocimiento inicial de los MO como elementos extraños Cuando reconocen a los MO en un lugar del cuerpo → desencadena proceso inflamatorio → gran afluencia de fagocitos (el SI gana tiempo para activar otras vías y sintetizar Ac) Se encuentran en el plasma, espacio intersticial de los tejidos, células mucosas, macrófagos y células nucleadas del organismo No están en las células humanas. Detectan PAMP (estructuras moleculares propias de patógenos). ▪ LPS ▪ Peptidoglucano ▪ Polímeros de manosa 11 3. Moléculas de reconocimiento de las estructuras microbianas (PRR) extracelulares Las PPR extracelulares (plasma y fluidos extracelulares) destacan: Proteína fijadora de manosa PCR Función Unión a los PAMP (mananos, glucanos, LPS, etc Proteína fijadora de LPS Complemento Otras Las opsoninas: sustancias que tras la unión al MO son reconocidas por receptores superficiales de fagocitos, desencadenan endocitosis y activan los sistemas líticos del fagocito para destruirlos. Además, algunas inducen en los macrófagos, la liberación de sustancias proinflamatorias (vasodilatadoras y quimiotácticas) para los fagocitos 12 3. PRR extracelulares 13 3. PRR solubles 1. La PFM se une por un extremo a los MO con residuos de manosa en su superficie 2.Por otro extremo se une a su receptor en el macrófago (opsonización) 3.La PFM y el microbio son endocitados y posteriormente el MO es destruido. Simultáneamente tiene lugar la producción por el Macrófago de diversas citocinas como el TNF-α , la IL-1, la IL-6 y la IL-8, entre otras, cuya función es iniciar la inflamación produciendo vasodilatación e incremento 14 de la permeabilidad capilar y atracción de los leucocitos polinucleares neutrófilos 3. Diapédesis de leucocitos 15  3. Moléculas de reconocimiento (PRR) celulares Localización: Macrófagos, neutrófilos y células endoteliales Situadas en la superficie como en el interior de estas células Las más destacadas son: lecitinas, receptores LPS, TLR Las superficies, actúan como opsoninas, e inducen la producción de sustancias inflamatorias Las intracelulares, no son opsoninas, pero inducen la inflamación y en de presencia de virus inducen la producción de Interferón I (α y β) 16 3. Moléculas de reconocimiento (PRR) celulares 17 3. Moléculas de reconocimiento (PRR) celulares 18 3. Moléculas de reconocimiento (PRR) celulares 19  4. Sistema del complemento j. Bordet, 1895 El sistema complemento se define como un sistema funcional de más de 30 proteínas del suero, que interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática, permitiendo una amplificación de la respuesta humoral. La activación y fijación del complemento a MO constituye un importantísimo mecanismo efector del sistema inmune, facilitando la eliminación del Ag y generando una respuesta inflamatoria. El hígado es el encargado de sintetizar la mayoría de los componentes del complemento (excepto C1q, D y P). El C1q lo sintetizan células epiteliales y el factor D del adipocito. 20  4. Sistema del complemento El sistema complemento se encuentra entre las moléculas de reconocimiento de MO, PRR solubles (extracelulares). Las más de 35 proteínas que lo forman se activan secuencialmente, su acción es: Actuar como opsoninas, facilitando la fagocitosis Promover la inflamación Lisar MO El sistema complemento se puede activar por diferentes vías: ✓ Vía alternativa: promovida directamente por estructuras microbiana (ej. LPS). ✓ Vía de las lectinas ✓ Vía clásica: promovida por Ac unidos a Ag microbiano, Respuesta específica. El punto final de estas vías es la activación del factor C3 y a partir de aquí el proceso es común 21 4. Sistema del complemento C3b fijado al microbio, opsonización C3 se escinde en C3a acción vasodilatadora y quimiotáctica C5b Activación de C5 C5a difunde y actúa como vasodilatador C6, C7, C8 activados, se unen a C5b en la superficie microbiana formando el complejo de ataque con inserción final de moléculas de C9 que lisan microbio, MAC (C5b6789) 22  4. Sistema del complemento La activación del complemento proporciona: ❖ Mejora de la respuesta inflamatoria: C3a, C5a a. Como quimiotácticos, atraen al foco neutrófilos y macrófagos b. Como anafilotoxinas, liberan histamina → vasodilatación y aumento de permeabilidad ❖ Opsoninas: C3b. Unidas a bacterias favorecen la fagocitosis ❖ Solubilización de complejos Ag-Ac, C3b 23 4. Sistema del complemento 24 4. Sistema del complemento 25  5. La inflamación La inflamación es un proceso que se produce en el lugar de la infección. Se caracteriza por vasodilatación, aumento de permeabilidad capilar y atracción de polinucleares neutrófilos y macrófagos en gran cantidad para atajar la invasión MO. Si la inflamación se produce en un lugar visible se observan los síntomas característicos: ✓ Tumefacción ✓ Rubor ✓ Calor ✓ Dolor La inflamación se desencadena por la producción de citocinas proinflamatorias por macrófagos y células endoteliales después de reconocer a las estructuras microbianas (LPS y otros compuestos). 26  5. La inflamación Diapédesis leucocitaria 27  5. 1 Citocinas Son proteínas sintetizadas por macrófagos, células dendríticas, células del endotelio capilar y linfocitos, que actúan como señales para otras que poseen receptores para ellas. Algunas se producen durante la respuesta específica. Otras, en la respuesta inespecífica, tras la unión de las PRR a las PAMP, desencadenando la inflamación: ▪ TNF-alfa, actúa sobre el endotelio vascular, produciendo vasodilatación e induciendo la segregación de prostaglandinas en el hipotálamo y fiebre ▪ De las interleucinas: ❑ La IL-1 aumenta la vasodilatación y permeabilidad capilar favoreciendo la inflamación. ❑ La IL-6 participa en la reacción sistémica, fiebre y aumento de proteínas de fase aguda ▪ Los factores de crecimiento de granulocitos y monocitos, sobre la médula ósea, estimulando la formación de neutrófilos y monocitos ▪ Las quimiocinas, como sustancias quimiotácticas ▪ Los interferones alfa y beta, con actividad antivírica ▪ El interferón gamma, de las células NK, activa la fagocitosis de macrófagos 28 5. 1 Citocinas 29  5. 2 Interferones Conjunto de proteínas que actúan como citocinas, con acción antivírica, antitumoral e inmunomoduladora. Se dividen en 3 tipos I, II y III El interferón tipo I incluye dos clases, α y β. Ambas clases se producen en la mayoría de las células y su función principal es impedir la multiplicación de los virus. Una vez obtenidos in vitro, se utilizan para combatir infecciones víricas y enfermedades tumorales y autoinmunes. No todos los virus responden al tratamiento con interferón I. IFα unido al polietilenglicol interferón pegilado, con una vida media más larga El interferón tipo II, IFN (gamma), es una citocina, producida por los linfocitos NK y los linfocitos T activados en una fase más tardía. Es un factor de activación de macrófagos, aumentando su actividad lítica 30 5. 2 Interferones 31  5. 3 Reacción fase aguda Los macrófagos producen citocinas, que también actúan a distancia, IL-6, G-CSF…. ▪ Inducen en el hipotálamo la síntesis de prostaglandinas, responsables de la fiebre ▪ En el hígado, la producción de proteínas de fase aguda ▪ En la médula ósea, estimulan la maduración de células , especialmente neutrófilos, que explica la leucocitosis de las infecciones Si la infección desborda las defensas, por exceso de microorganismos o estructuras con gran actividad proinflamatoria, se produce el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, SIRS, que puede conducir a la muerte 32 5. 3 Reacción fase aguda 33  5. 4 Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) Respuesta del organismo a una agresión, (traumatismo, necrosis pancreática, infección) de manera generalizada; si la reacción la provoca una infección → sepsis Sepsis: respuesta inflamatoria generalizada, secundaria a una infección Diversos niveles de gravedad. ❖ Sepsis: presencia de fiebre o hipotermia, taquicardia, taquipnea, leucocitosis con desviación izquierda ❖ Sepsis grave: sepsis con hipotensión, reversible con fluidoterapia, y/o disfunción de algún órgano (Ej. fracaso renal agudo) ❖ Shock séptico: sepsis grave, hipotensión, que precisa fármacos vasoactivos ❖ Shock séptico refractario: necesita ↑↑ concentración de vasoactivos El principal causante del shock séptico es el LPS de Gram (-) y menos el a. lipoteicoico de Gram (+) 34 6. Células hematopoyéticas 35 6. Células hematopoyéticas 36 6. Células hematopoyéticas 37  6.1. Células citocidas naturales , NK Tienen origen linfoide, son grandes y granuladas Ejercen una respuesta innata parecida a la específica Destruyen células del hospedador infectadas por virus y otros microbios de multiplicación intracelular no alcanzables por otros sistemas inespecíficos de defensa como, lectinas, complemento o fagocitos. Reconocen específicamente las células infectadas de las normales, por la disminución de la expresión de CMH-1 La lisis se produce por acción de proteínas, perforinas, producidas por ellas y que perforan la membrana de la célula diana Elaboran además otras proteínas, granzimas, que penetrando por los poros inducen la muerte celular (apoptosis) Mediante la apoptosis se evita la replicación de los patógenos y su diseminación Tienen receptores para Fc, que usan en la lisis dependiente de Ac 38  6.2. Fagocitosis Leucocitos polimorfonucleares neutrófilos -Representan 50-70% de los leucocitos circulantes. Tamaño, 9-14 micras -Semivida corta. Gránulos azurófilos y específicos -Se concentran con rapidez en el foco de infección por: Vasodilatación Incremento de permeabilidad capilar Quimiotáxis - Los microrganismos capsulados, necesitan ser opsonizados -Fagocitados los microorganismos, son destruidos por unión lisosoma-fagosoma Sustancias microbicidas del lisosoma: Radicales de oxigeno, halógenos y óxido nítrico Enzimas hidrolíticas, (lisozima, elastasa, catepsina…) y quelantes como lactoferrina 39 6.2. Fagocitosis 40  6.3. Eosinófilos Núcleo bilobulado y citoplasma intensamente granuloso, 11-15 micras Gránulos con fosfatasa acida, peroxidasa y proteínas tóxicas Funcionan como fagocitos móviles Protegen frente a infecciones por parásitos 41  6.4. Basófilos Tamaño semejante a neutófilos, 10-14 micras Gránulos azurófilos y específicos (histamina) Liberan el contenido de sus gránulos durante la respuesta alérgica, hipersensibilidad tipo I No tienen capacidad para fagocitar Los menos abundantes,