Intoxicación por Plaguicidas PDF

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CAPÍTULO 67 INTOXICACIÓN POR PLAGUICIDAS A. F. Hernández Jerez y E. Villanueva Cañadas Se absorben eficazmente por vía respiratoria y digestiva, INTRODUCCIÓN y también pueden penetrar fácilmente a través de la piel Según la Organización de las Naciones Unidas para la intacta debido a su elevada liposolubilidad (salvo el DDT). Alimentación y la Agricultura (FAO, 1986), un plaguicida La biotransformación del DDT es extraordinariamente lenta es cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a y consiste en una deshalogenación reductiva, con formación prevenir, destruir o controlar las acciones perjudiciales ori- de diclorodifenildicloroetileno (DDE, de vida media aún ginadas por animales, vegetales y microorganismos nocivos. más larga), cuya presencia en la sangre indica una exposición Incluye insecticidas, herbicidas, fungicidas, rodenticidas y de larga duración. Por el contrario, la detección de DDT reguladores del crecimiento de insectos y plantas, entre otros. indica una exposición reciente. Tienen una acción neuró- Los plaguicidas se presentan bajo la forma de polvos, tropa, debido a la inhibición del receptor del ácido γ-amino- emulsiones y soluciones en diferentes disolventes orgánicos, butírico A (GABAA) (y, en el caso del DDT, por bloqueo de cuya acción tóxica, aguda o crónica, debe ser considerada en los canales de sodio), producen toxicidad hepatorrenal (por caso de intoxicación por estos productos. De hecho, en la poseer átomos de cloro) y sensibilizan el miocardio (riesgo formulación de un plaguicida se encuentran los siguientes de aparición de arritmias si se administran aminas biógenas componentes: como tratamiento de la intoxicación). Algunos de ellos son cancerígenos, no son biodegradables y se acumulan en el Ingrediente o principio activo (es el plaguicida propia- tejido adiposo, donde persisten mucho tiempo y suelen ser, mente dicho). por este mecanismo, origen de intoxicaciones crónicas. Ingredientes inertes (modifican las características de dosificación o aplicación). SINTOMATOLOGÍA Coadyuvantes (modifican las propiedades fisicoquímicas del ingrediente activo). Las intoxicaciones agudas comienzan con un síndrome gas- Aditivos (colorantes, repulsivos, eméticos, etc.). troentérico (náuseas, vómitos, dolores abdominales, diarreas) sobre el que, poco a poco, se instaura el síndrome neuroló- Unos insecticidas son de origen mineral (derivados gico: temblores, irritabilidad, ansiedad, cefaleas y vértigos. arsenicales, fluorados); otros, de origen vegetal (rotenona, Los casos más graves presentan un cuadro convulsivo que nicotina, piretrina), y otros, derivados orgánicos de síntesis. recuerda el de la intoxicación estrícnica. Tras un período Los últimos son los más utilizados actualmente y, aunque de coma se produce la muerte por parálisis respiratoria o el mercado va cambiando hacia sustancias activas de menor fibrilación ventricular. toxicidad para organismos no diana, es clásico estudiar los Además, pueden aparecer afecciones hepáticas (ictericia), grupos (especialmente insecticidas) que revisten un elevado renales (anuria) e hiperexcitabilidad miocárdica. potencial tóxico. Por ello nos vamos a centrar en especial El cuadro clínico se complica a menudo por la acción de en los insecticidas organoclorados, organofosforados, N- los disolventes orgánicos, que sirven de vehículo al insecti- metilcarbamatos, piretroides y en el herbicida paraquat, dada cida (benzol, petróleo). la obligada limitación de espacio. Las intoxicaciones crónicas son más frecuentes con unos derivados que con otros, y no puede olvidarse tampoco la toxicidad de los disolventes orgánicos que les sirven de vehícu- INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS lo. Los síntomas aparecen gradualmente: adormecimiento ETIOPATOGENIA y debilidad de las extremidades, temblores suaves, anemia ligera, leucocitosis discreta y pérdida de peso. Suelen darse Son compuestos orgánicos, de bajo peso molecular, con también dermatosis y reacciones por sensibilización. Las estructura cíclica y que presentan átomos de cloro en su funciones hepática y renal están siempre afectadas en mayor molécula. Estructuralmente se dividen en tres grupos: o menor grado. derivados clorados del etano (diclorodifeniltricloroetano [DDT], metoxiclor), ciclodienos (endosulfán, aldrina, diel- TRATAMIENTO drina, endrina) y derivados clorados del ciclohexano (hexa- clorociclohexano, hexaclorobenceno). En la actualidad su En la intoxicación aguda: lavado gástrico, administración uso está prohibido, especialmente por su gran persistencia y de carbón activado y, a continuación, un purgante salino. efectos medioambientales, así como por su acumulación en Si las ropas están contaminadas, se quitarán y se lavará la la grasa y toxicidad crónica. piel con agua y jabón para impedir la absorción cutánea. 996 © 2024. Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados, incluidos los de extracción de textos y datos, entrenamiento de IA y tecnologías similares.  Capítulo 67. Intoxicación por plaguicidas 997 Hay que retirar al intoxicado del ambiente tóxico cuando la Intoxicaciones accidentales contaminación de este fue la causa de la intoxicación. En su mayor parte tienen un origen profesional, durante El tratamiento sintomático consiste en la administración la preparación de los insecticidas o en su aplicación a las de sedantes o anticonvulsivos, oxígeno, protectores hepáticos, plantaciones. También se producen intoxicaciones alimen- etc. No hay tratamiento antidótico. tarias debidas al consumo de frutas y verduras tratadas con En las intoxicaciones crónicas se aplicarán estas mismas insecticidas y que no han respetado el plazo de seguridad medidas, según la forma clínica, pero siempre con abandono o no se han lavado. Algunas de estas intoxicaciones han del trabajo expuesto a riesgo, que muchas veces deberá ser tenido carácter colectivo. Asimismo, se conocen algunos definitivo por haberse creado sensibilización al tóxico. casos de intoxicaciones accidentales, debidos a confusión, almacenamiento inadecuado de los insecticidas en el medio agrícola, manipulación imprudente y falta de vigilancia de INSECTICIDAS los niños, que resultan víctimas de la potente toxicidad de ORGANOFOSFORADOS estos productos. ETIOLOGÍA Intoxicaciones suicidas Los insecticidas organofosforados (fig. 67-1) son sustancias Se han hecho más frecuentes a medida que se ha extendido biodegradables en la naturaleza sin tendencia a acumularse el uso de los organofosforados, al encontrar más facilidades en las grasas del organismo. En la actualidad tan solo tres para disponer de ellos. Se dan especialmente en el medio (fostiazato, malatión y metilpirimifós) están autorizados agrícola, aunque cada vez son menos frecuentes. para su uso como insecticidas agrícolas en la Unión Europea. Todos ellos derivan de la molécula del ácido fosfórico Envenenamientos criminales (fig. 67-2). Aunque no sean frecuentes, se conocen algunos casos de Su alta toxicidad aguda explica los numerosos accidentes envenenamientos criminales, aprovechando su alta toxici- tóxicos que recoge la literatura científica. dad. Los derivados organofosforados comerciales suelen Las formas etiológicas médico-legales más frecuentes tener propiedades organolépticas acusadas (especialmente son las que se indican a continuación. su olor aliáceo), a pesar de lo cual la poca cantidad necesaria para producir la muerte, si el preparado es suficientemente concentrado, permite mezclarlos con diversos alimentos, en los que pasan inadvertidos su olor y sabor. Los efectos tóxicos se manifiestan a los 30 min, y la muerte tiene lugar de 1,5 h a 4 h después de la absorción. PATOGENIA La absorción de organofosforados tiene lugar fácilmente por todas las vías. La principal vía implicada en las intoxicaciones profesionales es la cutánea. Cuando se aplican pulverizados, el riesgo de absorción respiratoria es menos importante de lo que habitualmente se piensa, debido a dos razones; el tamaño de aerosol no es lo suficientemente pequeño como para alcanzar los alvéolos pulmonares y, además, son sus- tancias poco volátiles. Todos los insecticidas organofosforados se comportan como potentes anticolinesterásicos y actúan de una manera selectiva sobre el sistema neurovegetativo. Su acción específica consiste en combinarse con las coli- © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. nesterasas, especialmente con la acetilcolinesterasa (AChE), inhibiéndola de forma irreversible salvo que se administre un antídoto (oximas) de forma precoz. En consecuencia, se FIGURA 67-1.!Fórmulas desarrolladas de algunos insecti- acumulan elevadas cantidades de acetilcolina en las sinapsis, cidas organofosforados. perturbándose la transmisión nerviosa. La primera consecuencia es un aumento del tono del parasimpático por sobreestimulación de los receptores mus- carínicos, que recuerda los efectos de la muscarina y afecta a la pupila (miosis), la musculatura intestinal (aumento del peristaltismo) y bronquial (broncoconstricción), las glándulas salivales (hipersecreción), el nódulo sinusal (bradicardia) y FIGURA 67-2.!Estructura química del ácido fosfórico. el nódulo auriculoventricular (bloqueo). Además, estimulan 998 SECCIÓN X. TOXICOLOGÍA ESPECIAL la secreción mucosa bronquial (broncorrea), lo que acentúa eritrocitaria, preferentemente de forma secuencial, cada la afectación respiratoria, principal emergencia clínica que cierto tiempo. hay que tratar. Más que los valores absolutos de la enzima, que varían Si la acción es más intensa y persistente, se añade un según que se determinen en una u otra fracción de la sangre segundo efecto, más grave aún, por acción sobre los recep- y con el método utilizado, el verdadero interés clínico lo tores nicotínicos de la placa motora (unión neuromuscular) tienen los valores relativos respecto a las cifras normales y de los ganglios simpáticos: da lugar a un estímulo intenso correspondientes. Por ello, en Medicina laboral es importan- sobre las fibras motrices, cuya excitación origina por tem- te que a los trabajadores se les determinen las colinesterasas blores, convulsiones y, por último, parálisis muscular. antes de cualquier contacto con el tóxico. En los casos leves En intoxicaciones graves pueden producir una acción y moderados de la intoxicación, la tasa de enzima corres- directa sobre los centros superiores, ya que estos compuestos ponde a un 40 o un 50% de los valores normales; en los son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. casos graves, tales valores solo llegan a un 20% del normal, e incluso llega a desaparecer la actividad enzimática total- SINTOMATOLOGÍA mente. Los trabajadores deben ser sometidos al programa de vigilancia biológica de la salud implantado por el Consejo Se inicia rápidamente, en general a la media hora de la Interterritorial de la Salud en 1999. Dicho programa consis- absorción, aunque puede retrasarse hasta 3 o 4 h. El cuadro te en un protocolo donde se indica qué tipo de exploración clínico consta de dos fases, muscarínica y nicotínica: clínica y analítica hay que realizar, así como cuál debe ser 1. Fase muscarínica. Le corresponde una hiperexcitabilidad la actitud ante las alteraciones detectadas. En concreto, general del sistema parasimpático, que cursa con miosis, si la actividad colinesterasa desciende más de un 25% sobre vómitos, calambres abdominales, sialorrea, sudoración, su valor basal, o sobre el límite inferior del intervalo de tenesmo, incontinencia de heces y orina, hipersecreción normalidad, entonces el trabajador debe ser apartado de la bronquial, hipotermia y edema agudo de pulmón. En exposición a plaguicidas hasta que se normalice, lo cual los casos más intensos se añade un broncoespasmo con ocurre entre 90 y 120 días. signos de asma y bradicardia acentuada con riesgo de paro cardíaco. En muchas ocasiones, la bradicardia pue- de estar enmascarada por una taquicardia compensadora de NEUROTOXICIDAD RETARDADA la insuficiencia respiratoria. INDUCIDA POR ORGANOFOSFATOS 2. Fase nicotínica. Sigue a la anterior, con síntomas corres- pondientes a la estimulación neuromuscular, a la cual Además de los efectos colinérgicos, algunos compuestos se unen los supuestos efectos centrales. Aparecen tem- organofosforados, tras una dosis única, pueden producir una blores y fasciculaciones localizados inicialmente en los polineuropatía retardada, consistente en una degeneración párpados y la lengua, y después sacudidas musculares en axonal distal simétrica, que se presenta simultáneamente la cara y el cuello, que se generalizan, por último, a todo en el sistema nervioso periférico y en algunos lugares del el organismo y aumentan en su intensidad hasta dar un sistema nervioso central. Este efecto se conoce como axono- cuadro convulsivo de tipo epileptiforme. En un último patía distal central-periférica y no implica la inhibición estadio se produce una parálisis motora de los múscu- de la AChE, sino de otra esterasa descubierta en el sistema los respiratorios, tanto del diafragma como de los músculos nervioso y denominada esterasa neurotóxica o esterasa diana intercostales, con la correspondiente asfixia. Al síndrome de la neuropatía (NTE). La neuropatía retardada inducida convulsivo se añade hipotensión, que puede conducir a por organofosfatos (OPIDN) se caracteriza por la exis- una parada cardiorrespiratoria. tencia de un lapso de 1 a 3 semanas desde el momento de la intoxicación hasta que aparecen las manifestaciones clínicas. Los síntomas anteriores se combinan de forma diferente, El proceso de la OPIDN puede dividirse en tres fases, en relación con la dosis de tóxico absorbida, y dan lugar a que se exponen a continuación. formas clínicas leves, moderadas y graves. Los casos mortales suelen tener una duración de 3 o FASES DE LA NEUROPATÍA RETARDADA 4 h. En los que hay sobrevivencia, la recuperación es lenta e INDUCIDA POR ORGANOFOSFATOS interferida por distintos trastornos, como cefalea, agitación y ansiedad, o agitación psicomotora; otras veces hay astenia, Fase de iniciación anorexia, vértigos y diarreas persistentes. El pronóstico está Tras la absorción de un compuesto neurotóxico, este sufre ensombrecido por la posible aparición de parálisis tardías una serie de transformaciones metabólicas (excepto cuando de las extremidades, resultantes de una desmielinización es un inhibidor directo), que originan un metabolito capaz de medular. alcanzar el tejido nervioso e inhibir mediante fosforilación la NTE. Determinación de colinesterasas Un segundo paso, esencial para el desarrollo de la neuro- En las intoxicaciones por insecticidas organofosforados, patía, es la transformación de la enzima fosforilada a otra la exploración clínica debe completarse con la determina- forma, en la cual se libera un radical alquilo unido al átomo ción del nivel de las colinesterasas, tanto plasmática como de fósforo, quedando un residuo cargado negativamente  Capítulo 67. Intoxicación por plaguicidas 999 Fase de expresión Finalmente, la tercera etapa de la neuropatía retardada está representada por la expresión de las manifestaciones clínicas y se caracteriza por la degeneración de ciertos axones largos, que conlleva cambios motores y sensoriales en el sistema nervioso. A los 10-14 días de un período de latencia tras la intoxicación se desarrollan debilidad y ataxia, que progresa a parálisis flácida de los miembros inferiores principalmente y se extiende de forma centrípeta. En los casos más severos, los músculos del tronco, los brazos y las manos pueden verse también afectados, aunque es poco común. No hay síntomas, o estos son muy ligeros, de alteraciones sensitivas o pertur- baciones de funciones cerebrales. Después de semanas o meses, la parálisis flácida se trans- forma en espástica, lo que sugiere un síndrome de neurona motora superior (compromiso medular). ANATOMÍA PATOLÓGICA Las lesiones que se encuentran en los cadáveres víctimas FIGURA 67-3.!Metabolismo de los ésteres organofosfora- dos neurotóxicos y formación de los derivados responsables de esta intoxicación son inespecíficas. Generalmente se de la neuropatía. aprecia edema pulmonar, dilatación capilar o hiperemia en los pulmones y el cerebro, sobre todo, pero también en otros órganos. Debido al intenso y desagradable olor de unido a la proteína enzimática. Este acontecimiento se algunos organofosforados, este se aprecia fácilmente al abrir conoce como reacción de envejecimiento y normalmente es las cavidades, y constituye un interesante dato de orientación. una reacción rápida (fig. 67-3). El estudio microscópico del cerebro demuestra la exis- Los compuestos que envejecen son los que pueden tencia de extravasaciones hemorrágicas, muy abundantes y desencadenar el proceso de la neuropatía retardada, siempre generalizadas, tanto en la sustancia blanca como en la gris, que se alcance un cierto umbral en la inhibición de la NTE fenómeno este acompañado de una dilatación considerable cerebral in vivo, que suele ser del 70-80%. En tal caso se de los espacios perivasculares, con alteraciones de las células puede predecir la aparición de síntomas clínicos 2 semanas piramidales, dibujando el cuadro de un edema cerebral, pre- después, aproximadamente. sente en numerosos puntos del córtex, aun sin localización topográfica electiva. Fase de desarrollo En esta fase, de una duración aproximada de 1 semana, se INVESTIGACIÓN TOXICOLÓGICA gestan los posibles cambios metabólicos responsables de las alteraciones observadas posteriormente. La comprobación en el organismo de un presunto intoxicado Se han propuesto dos hipótesis para explicar los acon- de la presencia de plaguicidas organofosforados se hace tecimientos que tienen lugar en la OPIDN después de la mediante la determinación de las actividades colinesterasas, fase de iniciación: eritrocitaria y sérica, utilizando el método de Ellman (1961), todavía vigente. 1. Se ha sugerido que la NTE, inhibida y envejecida, reaccionaría con algún componente de membrana, inte- rrumpiéndose de manera inmediata ciertos mecanis- TRATAMIENTO mos fisiológicos de control, con implicación de vías de Cuando se inicia precozmente, se procederá a un tratamiento señalización intracelular (proteína cinasas y fosfatasas). © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. evacuante acorde con la vía de absorción; si se trata de un 2. Una segunda hipótesis considera que las proteínas diana caso de ingestión, se hará un lavado gástrico, seguido de la en los axones tienen funciones relacionadas con la pro- administración de carbón activado y un purgante salino. ducción de energía y su utilización para el mantenimien- Cuando la absorción tuvo lugar por vía cutánea, se quitarán to del transporte axonal. Según esto, la fosforilación de los vestidos a la víctima, que han podido quedar impregna- la NTE provocaría una alteración del transporte axonal, dos, para evitar que siga absorbiéndose el insecticida, y se que, en definitiva, sería el responsable de las alteraciones hace un lavado de la piel con jabones alcalinos. posteriores. El antídoto específico de estas intoxicaciones es el sulfato En trabajos del Departamento de Medicina Legal de la de atropina, que debe administrarse por vía intravenosa, Facultad de Medicina de la Universidad de Granada (Her- excepto en los casos en que el sujeto se encuentre en esta- nández Jerez, 1989), se ha detectado la implicación de la vía do de shock, en que se administrará por vía intramuscular glucolítica en la patogenia de la OPIDN. para evitar frenar bruscamente el vago, con peligro de una 1000 SECCIÓN X. TOXICOLOGÍA ESPECIAL en unas pocas horas y la administración de la oxima puede incluso ser tóxica para el paciente. En cambio, sí hay que utilizar atropina para contrarrestar el síndrome muscarínico, y también es aconsejable la administración de medicación protectora hepática. En dosis más reducidas son irritantes cutáneos y muco- sos. El manejo continuado puede producir sensibilizaciones cutáneas. Tienen, asimismo, un efecto antabús, que da lugar a cuadros aparatosos en trabajadores que manejan estos insecticidas en ocasión de ingerir bebidas alcohólicas. FIGURA 67-4.!Estructura química de la pralidoxima. fibrilación ventricular. La dosis es de 2 mg de una vez, repi- PIRETRINAS Y PIRETROIDES tiéndola cada 10, 15 o 30 min, hasta que aparezcan signos de atropinización (piel seca y roja, midriasis, delirio). Pueden Las piretrinas son insecticidas de origen vegetal. El piretrum llegar a darse 30 mg y más en las 24 h y seguir con esta es un extracto parcialmente purificado de la flor de crisante- dosis varios días, puesto que no actúa sobre la inhibición mo que ha sido utilizado como insecticida durante más de de las colinesterasas y hay que esperar a que se regeneren 60 años. Sin embargo, el coste, la elevada biodegradabilidad espontáneamente estas últimas. y baja fotoestabilidad de las piretrinas limitan su uso, y es En caso de aparición de un síndrome nicotínico, entonces necesario un agente sinérgico (p. ej., butóxido de piperonilo, hay que emplear un segundo antídoto a base de sustancias de baja toxicidad oral). llamadas genéricamente oximas, las cuales reaccionan sobre En general, la toxicidad aguda para los humanos es baja, el complejo insecticida-colinesterasa creando un complejo la dosis letal de piretrinas es superior a 1 g/kg. Penetran ternario que posteriormente libera el complejo insecticida- en el organismo por ingestión o inhalación. La absorción oxima, por un lado, y la colinesterasa, por otro, que queda así a través de la piel intacta es poco importante, sin embargo, reactivada, anulándose los efectos tóxicos. Las dos oximas en animales producen importantes efectos neurotóxicos por primeramente estudiadas han sido el yodometilato de piridín- esta vía. Sufren una importante metabolización en el hígado 2-aldoxima (2-PAM o pralidoxima) y el sulfometilato (hidrólisis). de pralidoxima (fig. 67-4). No obstante, este tratamiento La reacción adversa más común deriva de su gran poder hay que administrarlo cuanto antes y, en todo caso, en las sensibilizante, efecto debido no a la propia piretrina, sino a primeras 48 h de la intoxicación; de lo contrario, se produce la las lactonas sesquiterpeno que también van incluidas en el reacción de envejecimiento de la AChE, y entonces ya queda extracto. Estas sustancias producen rinitis alérgica y derma- irreversiblemente inhibida y no son eficaces las oximas. titis de contacto: Las oximas no atraviesan bien la barrera hematoencefáli- Dermatitis de contacto. Se trata de una dermatitis eritema- ca y, por tanto, no actúan sobre la AChE del sistema nervioso tosa, con vesículas y pápulas en zonas húmedas, e intenso central, de manera que no se modifican los trastornos de prurito. la conciencia de las intoxicaciones graves. Sin embargo, sí Reacciones anafilácticas. Gran sensación de calor y picor alcanzan fácilmente la placa motora y los ganglios del sis- en la cara, que se enrojece y se hincha; polinosis, con tema nervioso simpático. estornudos y descarga nasal; asma; alergia a sustancias, Una vez dominado el cuadro, el sujeto debe permane- etc. cer bajo vigilancia y control médico continuados, al menos durante 36 o 48 h. Los piretroides, o piretrinas sintéticas, son moléculas estructuralmente basadas en la piretrina, pero modificadas para mejorar su estabilidad. Algunos de ellos han ocasionado CARBAMATOS intoxicaciones profesionales en China de forma sistemá- tica, con la siguiente sintomatología: vértigo, quemazón y Forman parte de una amplia familia de plaguicidas, entre picor en zonas descubiertas de la piel (que se agravan con los que se encuentran herbicidas, fungicidas e insecticidas. la sudoración y el agua caliente). No obstante, los sínto- Los más tóxicos son los insecticidas, que pertenecen a la mas desaparecen 24 h después de la exposición. La toxicidad familia de los N-metilcarbamatos, que poseen una acción de los piretroides es mayor que la de las piretrinas (la DL50 de anticolinesterásica, superponible a la de los organofosfora- la deltametrina en ratas es de 80 mg/kg) y, en el caso de dos. En dosis suficientes son, pues, susceptibles de provocar personas adultas, dosis de 10 mg/kg por vía oral son capaces intoxicaciones agudas similares a las de estos, aunque menos de producir convulsiones. Las piretrinas naturales son más graves, ya que la inhibición que producen sobre la AChE es tóxicas por contacto que por ingestión, mientras que los de carácter reversible, y deben tratarse siguiendo las mismas piretroides sintéticos son más potentes cuando se ingieren pautas generales. y menos susceptibles a la biotransformación por insectos Sin embargo, no es necesario el empleo de las oximas, ya y mamíferos. La ingestión de piretroides por vía oral ori- que la unión AChE-carbamato se revierte espontáneamente gina dolor epigástrico, náuseas y vómitos, cefalea, vértigo,  Capítulo 67. Intoxicación por plaguicidas 1001 anorexia, fatiga, visión borrosa, parestesias, palpitaciones, fasciculaciones musculares y alteraciones de la conciencia. En función de los síntomas que producen en animales de experimentación, los piretroides se clasifican en dos grupos: FIGURA 67-5.!Estructura química del paraquat. los que producen el denominado síndrome de tipo I (ésteres que carecen del sustituyente α-ciano: piretrina, aletrina, Es un derivado de amonio cuaternario que forma sales tetrametrina, resmetrina, permetrina) y los que producen (Br–, Cl–) muy solubles en agua y poco solubles en disolven- síndrome de tipo II (ésteres que contienen el sustituyente tes orgánicos. Es cáustico, y en solución acuosa los cationes α-ciano: cipermetrina, deltametrina, fenpropatrina, fenil- bipiridílicos tienen facilidad para oxidarse y reducirse, fenó- valerato). El síndrome de tipo I comprende solo efectos meno este importante en su mecanismo de acción. sobre el sistema nervioso central de mamíferos, mientras Es un excelente herbicida, no selectivo, cuya acción herbi- que el síndrome de tipo II incluye, además, afectación de cida se ejerce por idénticos mecanismos que su acción tóxica: los nervios periféricos. bloquea los procesos de respiración celular y fotosíntesis, Los piretroides no son sensibilizantes cutáneos ni irri- destruye todo lo que tiene clorofila y se transporta por la tantes, aunque producen signos de inflamación y ocasionan savia. Es fotolábil. parestesias después de entrar en contacto con la piel. En Se introdujo en 1962 y rápidamente se cobró las primeras dosis muy altas pueden producir daño permanente o dura- víctimas mortales, ya que la ingestión accidental o suicida dero en los nervios periféricos. Su mecanismo de acción es es sumamente grave. similar al del DDT y consiste en unión al canal de sodio en estado abierto, dando lugar a una entrada lenta de sodio que Toxicidad mantiene la despolarización de forma prolongada. Además, Cualquier exposición oral al producto comercial concentrado los piretroides de tipo II también pueden inhibir el complejo debe considerarse mortal. El consumo de 10 a 15 ml será letal receptor GABAA acoplado al canal de cloro. sin tratamiento, mientras que la ingestión de 50 ml del con- El tratamiento de la intoxicación consiste en desconta- centrado será fatal en todos los casos. La toxicidad, pues, es minación cutánea, ya que la mayoría de las intoxicaciones se muy elevada y, por término medio, la mortalidad oscila entre producen por esta vía. En caso de ingestión de piretroides de el 33 y el 50%; siendo mucho más alta en los casos suicidas. tipo II se puede utilizar una dosis única de carbón activado El paraquat ataca varios órganos fundamentales, y es para producir la descontaminación gastrointestinal, salvo que constante la afectación del pulmón, el hígado y el riñón. el formulado comercial del piretroide contenga disolventes orgánicos, en cuyo caso estaría contraindicada. Etiología La etiología suicida es la más frecuente en el medio rural, aunque se conocen algunos casos de intoxicaciones acciden- HERBICIDAS tales por confusión de envases. Son compuestos químicos utilizados para luchar contra las Toxicocinética malas hierbas. Todos ellos son tóxicos para humanos, por Absorción. La absorción intestinal es pobre; solo se absor- vía general (si se ingieren voluntariamente o por accidente) be el 10% del producto ingerido. Con todo, es la vía más o por vía local, produciendo dermatitis de contacto. Se trata importante de intoxicación, y los casos mortales lo son por de una toxicidad que varía ampliamente de unas familias de esta vía. Por vía pulmonar no suele absorberse, porque las herbicidas a otras. Las fitohormonas (2,4-diclorofenoxiacéti- gotículas del aerosol que alcanzan las vías respiratorias tienen co [2,4-D] y 2,4,5-triclorofenoxiacético [2,4,5-T]) presentan un tamaño superior a 5 µm y no pueden atravesar la mem- menos toxicidad aguda, con una dosis letal 50 (DL50) del brana alveolar. orden de 300-1.000 mg/kg para la mayoría de las especies. Aunque teóricamente no puede absorberse por la piel al Otros herbicidas son los derivados del dinitrofenol, los no ser liposoluble, en la práctica se pueden producir intoxi- carbamatos, los derivados de la urea (monourón y diurón) caciones por esta vía, al quedar alterada por la causticación y las triacinas. Todos ellos tienen baja toxicidad aguda en producida, lo que puede permitir su absorción. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. los humanos. La concentración máxima en la sangre se alcanza 1 h De las familias químicas de herbicidas, la de mayor interés después de la ingestión. toxicológico es la constituida por los compuestos bipiridílicos, cuyos derivados más importantes son el paraquat, el diquat Distribución. El paraquat se distribuye por todos los órga- y el morfanquat. Estudiaremos solo estos compuestos, y en nos y tejidos, con excepción del cerebro y la médula espinal. particular el primero de ellos, como el más representativo de La concentración alcanzada en cada tejido es fiel reflejo de la este grupo, aunque en la actualidad su uso está prohibido en vascularización y de la concentración existente en el plasma. la Unión Europea. No obstante, hay dos órganos en los que el paraquat se fija de modo especial: el pulmón y el riñón. INTOXICACIÓN POR PARAQUAT La concentración selectiva del paraquat en el pulmón, en el que puede alcanzar cifras 10-15 veces superiores a Químicamente es el 1-1’-dimetil-4-4’-bipiridilo (fig. 67-5). las del plasma, se debe a un mecanismo de transporte acti- 1002 SECCIÓN X. TOXICOLOGÍA ESPECIAL FIGURA 67-6.!Mecanismo de acción del paraquat. (Modificado de Bus et al., 1976.) vo en el que podrían intervenir las poliaminas endógenas A partir de 1975 se aceptó la teoría de Bus de la per- (espermidina, putrescina, cadaverina), que son captadas por oxidación lipídica, según la cual se producirían las siguientes los neumocitos de tipo I y II mediante un sistema de trans- reacciones (fig. 67-6): el paraquat dicatiónico (PQ2+) es porte activo. Experimentalmente se ha comprobado que el reducido por la NADPH-citocromo c reductasa en presen- paraquat puede competir con las poliaminas en su captación cia de NADPH y a continuación es reoxidado por el O2. por el neumocito. Esta segunda reacción es más rápida que la primera y solo Los neumocitos de tipo II son las células diana del para- precisa pequeñas cantidades de O2 para que se complete. De quat. El pico máximo se alcanza a los 4 o 5 días; después este modo, al término de las dos etapas se ha reoxidado el de 9 días, la concentración pulmonar baja y el músculo se paraquat, pero se ha producido un radical superóxido, que convierte en el reservorio más importante. es el responsable del daño celular. El paraquat reducido o También el riñón tiene una mayor concentración de monocatiónico (radical libre PQ+) no es responsable de la tóxico que el plasma. toxicidad, ya que desaparece en la segunda reacción, en la que se reoxida y regenera de nuevo el paraquat dicatiónico (PQ2+). Eliminación. El paraquat no sufre ningún proceso de bio- Los radicales superóxido son destruidos normalmen- transformación y se excreta por el riñón de modo práctica- te por los sistemas de defensa de la célula a través de dos mente exclusivo. El mecanismo de excreción es doble: filtra- reacciones catalizadas por la superóxido dismutasa y las ción glomerular y secreción tubular activa. En los humanos el catalasas, que lo transforman primero en peróxido de 70-80% se elimina en 48 h y el resto en 2-3 semanas. No hay hidrógeno y luego en agua. Cuando estos mecanismos de reabsorción tubular, pero uno de los tejidos diana es el túbulo, detoxificación se desbordan, el exceso de O2 se transforma produciéndose una insuficiencia renal constante en todas las en oxígeno singlete (activado), elemento muy reactivo capaz intoxicaciones agudas, con lo que su eliminación disminuye de reaccionar con los lípidos insaturados de las membranas, considerablemente una vez producida la lesión renal. produciendo peróxidos e hidroperóxidos lipídicos. Estos últimos son transformados a alcoholes estables por medio de Mecanismo de acción. El mecanismo de la acción tóxica una reacción catalizada por un sistema de enzimas: glutatión en los humanos es similar al de las plantas y consiste en dos peroxidasa dependiente del selenio, en presencia de gluta- fenómenos bioquímicos bien establecidos: tión reducido, que se oxida. El glutatión oxidado se regenera 1. Se inhibe el paso de NADP a NADPH, produciéndose por la glutatión reductasa en presencia de NADPH. El una depleción pulmonar del último, al mismo tiempo que NADPH que se consume en todas estas reacciones se rege- se interfiere en el transporte de electrones. nera a través de la vía de las pentosas fosfato, gracias a la 2. Se generan radicales superóxidos (O2–), hidroperóxidos acción de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. (HO3–) y peróxido de hidrógeno (H2O2), que atacarían Otros hallazgos han sido igualmente puestos en relación las membranas celulares y producirían un daño celular. con la fibrosis pulmonar, como el descenso en los niveles  Capítulo 67. Intoxicación por plaguicidas 1003 de α-1-antitripsina y el incremento en la prolilhidroxilasa, pulmonar. En este contexto, el cuadro evoluciona hacia la enzima formadora de colágeno. muerte. Si el sujeto sobrevive, se instaura la tercera fase. El modelo experimental en ratas ha permitido conocer 3. Fibrosis pulmonar. La fibrosis pulmonar se instaura tar- la secuencia de las alteraciones pulmonares. Se produce díamente, después de 1 semana, pero ya desde el primer una fibrosis alveolar difusa, resultado de la acumulación de día se producen signos y síntomas de afectación pulmo- fibroblastos basófilos. Los fibroblastos tienden a agregarse, nar. El cuadro se inicia con edema y síntomas de distrés se destruye la pared alveolar y se oblitera la arquitectura respiratorio. Se instaura una hipoxemia refractaria a todo del parénquima pulmonar. Se pueden distinguir dos fases, tratamiento, con atelectasia y formación de membranas una destructiva y otra proliferativa. La primera consiste hialinas, que evoluciona hacia la fibrosis generalizada y en una destrucción de los neumocitos de tipo I, seguida progresiva de modo inexorable. La muerte tiene lugar de cambios degenerativos en los neumocitos de tipo II. por hipoxia entre los 5 y los 30 días. Al tercer día, los fibroblastos migran al espacio alveo- lar y, al séptimo, el alvéolo se llena con fibroblastos en Forma subaguda. Cuando se ingieren menos de 20 mg/ proliferación. Al final, el parénquima desaparece y solo kg, el cuadro es muy atenuado y los trastornos digestivos son quedan restos de capilares alveolares. El oxígeno potencia benignos, así como los hepatorrenales. El cuadro pulmonar los cambios, pero estos aparecen igual, aunque las ratas puede ser evidente, pero la evolución hacia la fibrosis es respiren oxígeno ambiental. poco probable. La recuperación pulmonar suele ser la regla, aunque pueden persistir secuelas funcionales y radiológicas. Sintomatología Efectos locales. El paraquat es cáustico, por lo que produce Forma crónica. En trabajadores en contacto con el para- lesiones en la piel y las mucosas. Como en todas las lesiones quat se han referido cuadros de parkinsonismo. Aunque el cáusticas, la gravedad dependerá de la duración del contacto paraquat es una molécula muy hidrosoluble debido a sus dos y de la concentración del producto. Los productos comercia- grupos amonio cuaternario cargados (PQ2+), puede atravesar les concentrados tienen una elevada causticidad. la barrera hematoencefálica gracias a los transportadores de Estos efectos locales se localizan en: cationes orgánicos (OCT3). Una vez en el cerebro, se oxida a paraquat monocatiónico (PQ+) mediante el concurso de Piel: irritación y ulceraciones. agentes reductores (mecanismo explicado más arriba) en la Ojos: irritación conjuntival y queratitis. mitocondria, o mediante la NADPH oxidasa presente en Vías aéreas superiores: irritación, edema y hemorragias. la membrana plasmática de células de la microglía. Pos- Aparato digestivo: laringitis, esofagitis y gastritis, con sus teriormente, el PQ+ puede seguir dos vías: reaccionar con el respectivos cuadros de síntomas y signos: dolor, hemo- oxígeno para producir radical superóxido y regenerar PQ2+, rragias, etc. o entrar en neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriada merced al transportador de dopamina (DAT), ya que el PQ+ Cuadro tóxico general. Se presenta bajo varias formas: es sustrato de este, pero no así el PQ2+. Una vez dentro de sobreaguda, aguda, subaguda y crónica. las neuronas dopaminérgicas, inicia una cascada de reac- ciones que acaban produciendo estrés oxidativo, disfunción Forma sobreaguda. La ingestión de más de 50 mg/kg mitocondrial y necrosis neuronal, tal y como han descrito o 50 ml de líquido concentrado produce la muerte en pocas Rappold et al. horas, con un máximo de 72 h. Tiene lugar un fallo multi- orgánico: edema pulmonar, insuficiencia renal, insuficiencia Pronóstico. La aparición de una insuficiencia renal rápida es cardíaca, fallo hepático, convulsiones y fallo suprarrenal. de mal pronóstico, puesto que condicionará el tratamiento; no obstante, siempre deberá pensarse que la lesión renal Forma aguda. Representa la intoxicación tipo, la más existe, al menos a los efectos de instaurar un tratamiento frecuente. Se produce tras una ingestión entre 20 y 50 mg/ eliminador eficiente (hemodiálisis o hemoperfusión). kg. La muerte puede dilatarse más o menos tiempo. Este La fibrosis pulmonar es irreversible. cuadro cursa en tres fases: © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 1. Fase gastrointestinal. Sigue inmediatamente a la ingestión Anatomía patológica del tóxico, y en ella predominan los síntomas y signos En el cadáver aparecen lesiones cáusticas en las vías de debidos a la acción cáustica: vómitos, dolor retroester- entrada y en el aparato digestivo: necrosis alrededor de los nal, hematemesis y diarreas. Como complicación puede orificios de la boca, la faringe y el esófago, y ulceraciones y producirse una perforación esofágica o gástrica, máxime hemorragias en el aparato digestivo. si se han realizado maniobras de lavado gástrico. Son constantes las lesiones hepáticas (necrosis centrolo- 2. Fase hepatorrenal. Se inicia entre el segundo y el quinto bulillar), renales (necrosis tubular) y pulmonares (diversos días, y está constituida por los síntomas y signos corres- estadios según la evolución: edema, infiltración celular, mem- pondientes a la lesión del hígado y del riñón. Es una brana hialina y fibrosis). necrosis centrolobulillar y una necrosis tubular, respec- También son frecuentes las lesiones miocárdicas y la tivamente. También pueden aparecer lesiones de miocar- necrosis suprarrenal. El paraquat podría ser el único tóxico dosis, hemorragias suprarrenal y cerebral, y congestión que lesionase específicamente las glándulas suprarrenales. 1004 SECCIÓN X. TOXICOLOGÍA ESPECIAL el lavado, y, si hubiere lesiones corneales, se insistirá en un segundo lavado con agua y se hará examinar al intoxicado por un oftalmólogo que siga la evolución del paciente. Tratamiento general. Dado que la mayoría de las intoxica- ciones son suicidas o accidentales, pero todas se producen por vía digestiva, se instaurarán tan rápidamente como sea posible medidas de tipo evacuante y neutralizante. Tratamiento evacuante. Su práctica tiene el mismo riesgo que todos los cáusticos, ya que puede producir una perforación esofágica o gástrica. Si se está en un medio hospitalario, se puede intentar el lavado gástrico. El lavado debe ser abundante; se intentará siempre que no hayan transcurrido más de 6 h. Tratamiento neutralizante. Es aconsejable la neutraliza- ción del paraquat y su evacuación rápida del tubo digestivo. Clásicamente se recomendaba en exclusiva la tierra de Fuller o, en su defecto, la bentonita. Trabajos recientes han demostrado que el carbón activado es tan eficaz como los dos agentes anteriores. Debe tenerse en cuenta que la tierra FIGURA 67-7.!Ábaco de Proudfoot de correlación de con- de Fuller produce hipercalcemia. centraciones plasmáticas de paraquat y tiempo de ingestión La pauta que hay que seguir puede ser: administrar hasta para establecer el pronóstico de la intoxicación. 1 l de suspensión adsorbente de tierra de Fuller, de grano fino, al 30%, o bentonita al 7% en agua. A continuación, cada Cuando la supervivencia es larga y se prolonga varias 4 h se administrarán 500 ml de la suspensión de Fuller. Este semanas, el cuadro anatomopatológico estará presidido por tratamiento se mantendrá hasta que el test del ditionito sea la fibrosis pulmonar. negativo en las heces. En ausencia de tierra de Fuller se dará carbón activado, Investigación toxicológica 1 g/kg cada 4 h, desleído en agua, o manitol al 10%. Los niveles plasmáticos de paraquat tienen valor pronóstico. Se administrará después un purgante salino (sulfato de En 1975, Proudfoot demostró el gran valor predictivo de magnesia o sódico) para acelerar el tránsito intestinal. esa medida, elaborando a este fin un ábaco (fig. 67-7), cuya Una buena medida puede ser colocar una sonda nasogás- utilidad ha sido confirmada por otros autores. trica y una bomba peristáltica, con la que se administrará la Cuando los valores están por encima de la curva, la suspensión neutralizante y líquido de Hewitt en caliente, que muerte es segura, aun con tratamiento; si están por debajo, produce una diarrea drástica y una limpieza rápida del tubo los pacientes sobreviven. Así, más de 2 mg a las 4 h, 0,9 mg digestivo. a las 6 h, 0,3 mg a las 10 h, 0,16 mg a las 16 h o 0,1 mg a las Fórmula del líquido de Hewitt: NaCl, 6,14 g; KCl, 0,75 g, 24 h son netamente desfavorables. y CO3HNa2, 2,94 g. Disolver en agua, cantidad suficiente La investigación de paraquat en la orina, mediante el para (csp) 1.000 ml. test del ditionito, es menos fiable, pero tiene un gran valor diagnóstico y, dado que la reacción es fácil, debe realizarse en Tratamiento eliminador. No debe hacerse diuresis forza- el momento del ingreso del paciente en el hospital. da, ya que no aumentaría la eliminación y representaría una sobrecarga para el corazón y el riñón, ambos presuntamente Tratamiento dañados. Pueden, en cambio, utilizarse medidas de depuración Tratamiento de los efectos locales. Retirar inmediatamente extrarrenal: la diálisis peritoneal es ineficaz; en cambio, la los vestidos contaminados y lavar la piel con abundante agua hemodiálisis es útil cuando los niveles de paraquat en la san- y jabón. gre son elevados. La hemoperfusión es el sistema de elección, Si hay lesiones de la piel, debe pensarse en la posibilidad empleando cartuchos de carbón activado. Debe prolongarse de una absorción por esta vía, por lo que se trasladará el hasta que se elimine totalmente el paraquat de todos los intoxicado a un hospital y se procederá al análisis de su orina sistemas. No obstante, la depuración extrarrenal estaría con- para conocer el alcance de la absorción. traindicada en caso de haber entrado en una fase irreversible. Si hubo salpicaduras en el ojo, se procederá a lavarlo copiosamente con un chorro de agua durante 10-15 min. Medidas complementarias. El oxígeno debe evitarse Si es posible, se hará un examen especializado del ojo con en la medida de lo posible, aunque se ha demostrado que biomicroscopio para conocer el alcance de una posible lesión las lesiones evolucionan igual en condiciones de hipo- corneal. En el medio rural debe emplearse la fluoresceína tras oxigenación.  Capítulo 67. Intoxicación por plaguicidas 1005 Tampoco se han demostrado eficaces la vitamina E y la C. Hernández AF, Pla A. Toxicidad de los plaguicidas. En: Hernández AF, Pla Algunos estudios indican una posible utilidad de tratamiento A, editors. Respuesta ante las intoxicaciones agudas por plaguicidas. Manual para el sanitario. Vigilancia Epidemiológica. Sevilla: Consejería inmunosupresor a base de dexametasona, metilprednisona y de Salud (Junta de Andalucía); 2003. p. 7-27. ciclofosfamida con objeto de atajar el proceso inflamatorio Hernández Jerez AF. Neurotoxicidad retardada inducida por órgano-fos- responsable de la fibrosis pulmonar. No obstante, su eficacia fatos (OPIDN): alteraciones de la glucólisis durante la fase de desarro- no está del todo demostrada, aunque teóricamente la dexa- llo. Estudio in vitro e in vivo. Tesis Doctoral. Granada: Universidad de metasona podría inducir la glucoproteína P, que impediría Granada; 1989. la acumulación de paraquat en los neumocitos. Johnson MK. The target for initiation of delayed neurotoxicity of orga- nophosphate esters: biochemical studies and toxicological applications. 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