Toxicología ☢️ PDF

TOXICOLOGÍA TOXICOCINÉTICA Y TOXICODINAMIA La toxicocinética comprende 4 etapas: Absorción, Distribución, Metabolismo o Biotransformación y Excreción, por lo que es conocido como ADME.  Es mación de las velocidades de ab...

TOXICOLOGÍA TOXICOCINÉTICA Y TOXICODINAMIA La toxicocinética comprende 4 etapas: Absorción, Distribución, Metabolismo o Biotransformación y Excreción, por lo que es conocido como ADME.  Es mación de las velocidades de absorción, metabolismo y eliminación de los xenobió cos, y del grado de unión de éstos a las proteinas transportadoras. Conocimientos que permitan disminuir la biodisponibilidad de los tóxicos absorbidos, para su aplicación terapéutica. Aplicaciones Favorecer la interpretación clínica de las determinaciones de los xenobió cos en muestras corporales, y bases más cien ficas para la recogida de la de éstas. toxicocinética Cálculo de la capacidad límite de metabolismo o excreción de un tóxico. Estudio de la interacción de xenobió cos entre sí y con los alimentos. Detección y explicación de algunas reacciones indeseables de los medicamentos. Predicción de la acumulación y transferencias de compuestos químicos entre los seres vivos y el medio ambiente (ecotoxicología).  Diferencias entre farmacocinética y toxicocinética Las diferencias radican fundamentalmente, en que las dosis tóxicas son más altas que las terapéuticas, lo que frecuentemente da lugar a: Saturación de distintos procesos cinéticos Producción de lesiones por los tóxicos en los órganos de absorción, biotransformación o excreción, lo que altera estas funciones Fijación o almacenamiento de muchos tóxicos en ciertos tejidos, como huesos, uñas o pelos, sin interés en Farmacología pero importantes en Toxicología Los estudios farmacocinéticos se realizan sobre plasma y orina, mientras que en los toxicocinéticos se usan también la sangre total (porque muchos tóxicos son liposolubles o van unidos a los hema es), el aire espirado y las vísceras  Una sustancia tóxica puede afectar al individuo o bien en el mismo lugar en que toma contacto con él (son los tóxicos de acción local o por contacto), o bien en un lugar distante al de entrada (tóxicos de acción sistémica). Los tóxicos de acción local o por contacto: ejercen su efecto instantáneamente sobre la piel, mucosas, árbol respiratorio, etc.; destruyen la arquitectura celular, rompiendo las membranas por alteración de las estructuras secundarias y terciarias de las proteínas. Son los productos conocidos como cáusticos, corrosivos y vesicantes. Toxicidad sistémica, acción a distancia, en lugar distinto al de entrada y en mas de un órgano o tipo celular. Para ello es preciso que el producto penetre en el organismo y se desplace hasta llegar al lugar o lugares donde, con mayor o menor especificidad ejercerá su acción. (proceso de transito) PROCESOS DE TRÁNSITO: El tránsito por el organismo de un producto capaz de originar intoxicaciones sistémicas incluye la secuencia de una serie de procesos, como son los siguientes: absorción, distribución, metabolización o biotransformación y excreción, a lo largo de todos los cuales, la molécula tóxica experimenta númerosas transformaciones bioquímicas.  Mecanismos de absorción La absorción consiste en el paso de un xenobiótico desde el exterior a los fluidos biológicos (sangre, linfa, líquido ABSORCIÓN cefalorraquídeo o LCR); para ello el producto en disolución ha de atravesar una serie de membranas (Fig. 3.1) a partir de las vías de absorción que limitan con el medio externo (Tabla 3.l) Recordemos que las sustancias pueden atravesar las membranas biológicas por cinco mecanismos TAREA GRUPAL Cada Grupo elabora una pequeña descripción de un toxico cuya vía de administración sea: Buscar principales células y/u órganos que facilitan la entrada del fármaco al sistema circulatorio. Cutánea Inhalatoria Intradérmica Intramuscular Intravenosa Nasal Oral con deglución Ótica Rectal Subcutánea Sub lingual Transdérmica Sabemos que las células poseen una membrana semipermeable, constituida por dos capas de moléculas lipídicas; cada una de éstas, según un modelo clásico, se halla cubierta por una capa monomolecular de naturaleza proteica. Pero, según modelos más recientes, las partículas proteicas, muchas de ellas enzimas, están incrustadas en el mosaico graso formando poros hidrófilos que permiten el paso de disoluciones acuosas. Las sustancias pueden atravesar las membranas biológicas por cinco mecanismos  Mecanismo de absorción a través de la membrana 1. Filtración Paso por los poros o canales de la membrana (filtración), que puede producirse como consecuencia de un gradiente de concentraciones (la sustancia pasa, simplemente, desde donde está más concentrada a donde lo está menos) y obligada por la presión. Las condiciones que limitan la filtración son el tamaño de la partícula, que debe ser inferior al del poro; los diferentes tejidos biológicos poseen poros de muy distinto diámetro, y la liposolubilidad Tamaño de la moléculas Hidrosolubilidad Carga eléctrica Interacción Configuración Tamaño del poro 2 Transporte pasivo: a) Difusión simple Por disolución en los constituyentes grasos de la membrana, dando lugar a una difusión del producto de un lado hacia el otro, impulsado también por la diferencia de concentraciones. Tanto la filtración como la difusión son mecanismos pasivos, que no consumen energía y depende de: Gradiente de concentración Espesor de membrana Superficie disponible para la difusión Liposulibildiad Grado de ionización  2. Transporte pasivo b) Difusión facilitada Difusión facilitada, también un mecanismo pasivo, muy eficiente, que utiliza como mediadores grandes moléculas de proteína de la membrane celular que, de forma específica para cada sustrato, se unen a una molécula de este y, mediante un cambio de conformación molecular y posterior liberación ayudan al sustrato a pasar de un lado a otro de la membrana; estas proteínas reciben el nombre de transportadores, y de canales en el caso de los iones. Requiere de moléculas transportadoras que están en membranas Se realiza a favor de un gradiente de concentración No requiere energía  3. Transporte Activo Transporte activo, con consumo de energía obtenida por hidrólisis de ATP (adenosin trifosfato) y capacidad para hacer que pasen las sustancias en contra del gradiente de concentraciones (desde donde están más diluidas hacia donde están más concentradas). Por ello, frecuentemente se denomina bombas a este sistema. Requiere de un transportador Se realiza en contra un gradiente Implica gasto de ATP Lo utilizan sustancias de peso molecular elevado Es el mecanismo de ácidos y base fuertes  Endocitosis Endocitosis, que mediante invaginación de la membrana plasmática engloba moléculas y partículas en un proceso dependiente de ATP y de iones Ca++. Simplificando un tanto, podría decirse que el mecanismo más importante, desde el punto de vista toxicológico, para los procesos de absorción, distribución y fijación de los tóxicos es el de difusión, mientras que para la excreción por vía renal (medio acuoso) es la filtración de las moléculas hidrosolubles, y en plano secundario están la difusión (para la reabsorción) y el transporte activo.  La vía intravascular (intravenosa o intraarterial) es la más completa e inmediata, seguida de la pulmonar o inhalatoria. Por la piel, mucosa gastrointestinal y membrana alveolar son perfectamente absorbibles los compuestos liposolubles, sustancias apolares, siéndolo muy difícilmente las sustancias hidrosolubles, polares y en estado ionizado. Por su parte, la absorción por vía percutánea (cuantitativamente importante en toxicología laboral y ambiental) depende del grado de integridad de la epidermis y de su tratamiento previo con jabones, detergentes y disolventes A lo largo del tracto digestivo, las sucesivas variaciones del pH modifican los estados de disociación de las sustancias polares, controlando las posibilidades de su absorción. El alcohol, la nitroglicerina, algunos esteroide (estrógenos), nicotina, cocaína, etc., pueden absorberse a través de la mucosa bucal (sublingual) con mayor o menor eficiencia La mayor absorción ocurre en estómago o intestino, dependiendo de la estructura química del producto. Ahora bien, la absorción por la vía oral está afectada por numerosas variables (contenido gástrico previo, velocidad de tránsito intestinal, etc.); la vía rectal también presenta diferencias según el lugar más o menos profundo de la aplicación y la edad del individuo, que influye grandemente en el proceso Absorción gastrointestinal La solubilidad de los compuestos orgánicos y su capacidad para atravesar las membranas biológicas vienen dadas por el pH del medio y el pKa del producto (recordemos que se denomina pKa al pH de una disolución en la que hay igual cantidad de sustancia ionizada que sin ionizar). Compuesto NO Ionizado Compuesto Ionizado + H Pka: X  Factores que afectan la absorción de los compuestos tóxicos Importancia de pH en proceso de absorción  La velocidad de vaciamiento gástrico y la velocidad de tránsito intestinal también afectan la velocidad de absorción; si el fármaco pasa con rapidez por el intestino, no alcanza a entrar en contacto con la mucosa y sale intacto del tubo digestivo La presencia de enzimas metabolizantes es otro de los factores influyentes: si en la mucosa intestinal existen estas enzimas, el fármaco no alcanzará la sangre, ya que será inactivado por éstas. Por ejemplo, la adrenalina por vía oral no se absorbe debido a la presencia de la monoaminoxidasa (MAO) intestinal, que la degrada rápidamente; si no hubiese MAO intestinal se podría administrar por vía oral. Lo mismo pasa con la insulina, es una proteína que es degradada por las enzimas pancreáticas. En cambio, el neosintrón, que es un anticoagulante, se absorbe por vía oral sin problemas, tanto así que se llama anticoagulante oral, no tiene el problema de que las enzimas pancreáticas o intestinales lo digieran. Figura 1. Relación entre nivel plasmático y vía de administración Vías de administración de los fármacos  Las sustancias pueden atravesar las membranas biológicas por cinco mecanismos Sabemos que las células poseen una membrana semipermeable, constituida por dos capas de moléculas lipídicas; cada una de éstas, según un modelo clásico, se halla cubierta por una capa monomolecular de naturaleza proteica. Pero, según modelos más recientes, las partículas proteicas, muchas de ellas enzimas, están incrustadas en el mosaico graso formando poros hidrófilos que permiten el paso de disoluciones acuosas.  Mecanismo de absorción a través de la membrana 1. Filtración Paso por los poros o canales de la membrana (filtración), que puede producirse como consecuencia de un gradiente de concentraciones (la sustancia pasa, simplemente, desde donde está más concentrada a donde lo está menos) y obligada por la presión. Las condiciones que limitan la filtración son el tamaño de la partícula, que debe ser inferior al del poro; los diferentes tejidos biológicos poseen poros de muy distinto diámetro, y la liposolubilidad Tamaño de la moléculas Hidrosolubilidad Carga eléctrica Interacción Configuración Tamaño del poro 2 Transporte pasivo: a) Difusión simple Por disolución en los constituyentes grasos de la membrana, dando lugar a una difusión del producto de un lado hacia el otro, impulsado también por la diferencia de concentraciones. Tanto la filtración como la difusión son mecanismos pasivos, que no consumen energía y depende de: Gradiente de concentración Espesor de membrana Superficie disponible para la difusión Liposulibildiad Grado de ionización  2. Transporte pasivo b) Difusión facilitada Difusión facilitada, también un mecanismo pasivo, muy eficiente, que utiliza como mediadores grandes moléculas de proteína de la membrane celular que, de forma específica para cada sustrato, se unen a una molécula de este y, mediante un cambio de conformación molecular y posterior liberación ayudan al sustrato a pasar de un lado a otro de la membrana; estas proteínas reciben el nombre de transportadores, y de canales en el caso de los iones. Requiere de moléculas transportadoras que están en membranas Se realiza a favor de un gradiente de concentración No requiere energía  3. Transporte Activo Transporte activo, con consumo de energía obtenida por hidrólisis de ATP (adenosin trifosfato) y capacidad para hacer que pasen las sustancias en contra del gradiente de concentraciones (desde donde están más diluidas hacia donde están más concentradas). Por ello, frecuentemente se denomina bombas a este sistema. Requiere de un transportador Se realiza en contra un gradiente Implica gasto de ATP Lo utilizan sustancias de peso molecular elevado Es el mecanismo de ácidos y base fuertes  Endocitosis Endocitosis, que mediante invaginación de la membrana plasmática engloba moléculas y partículas en un proceso dependiente de ATP y de iones Ca++. Simplificando un tanto, podría decirse que el mecanismo más importante, desde el punto de vista toxicológico, para los procesos de absorción, distribución y fijación de los tóxicos es el de difusión, mientras que para la excreción por vía renal (medio acuoso) es la filtración de las moléculas hidrosolubles, y en plano secundario están la difusión (para la reabsorción) y el transporte activo.  La vía intravascular (intravenosa o intraarterial) es la más completa e inmediata, seguida de la pulmonar o inhalatoria. Por la piel, mucosa gastrointestinal y membrana alveolar son perfectamente absorbibles los compuestos liposolubles, sustancias apolares, siéndolo muy difícilmente las sustancias hidrosolubles, polares y en estado ionizado. Por su parte, la absorción por vía percutánea (que pasa a través de la piel, como una inyección o un medicamento tópico )(cuantitativamente importante en toxicología laboral y ambiental) depende del grado de integridad de la epidermis y de su tratamiento previo con jabones, detergentes y disolventes A lo largo del tracto digestivo, las sucesivas variaciones del pH modifican los estados de disociación de las sustancias polares, controlando las posibilidades de su absorción. El alcohol, la nitroglicerina, algunos esteroide (estrógenos), nicotina, cocaína, etc., pueden absorberse a través de la mucosa bucal (sublingual) con mayor o menor eficiencia La mayor absorción ocurre en estómago o intestino, dependiendo de la estructura química del producto. Ahora bien, la absorción por la vía oral está afectada por numerosas variables (contenido gástrico previo, velocidad de tránsito intestinal, etc.); la vía rectal también presenta diferencias según el lugar más o menos profundo de la aplicación y la edad del individuo, que influye grandemente en el proceso Absorción gastrointestinal La solubilidad de los compuestos orgánicos y su capacidad para atravesar las membranas biológicas vienen dadas por el pH del medio y el pKa del producto (recordemos que se denomina pKa al pH de una disolución en la que hay un equilibrio entre la cantidad de sustancia ionizada que sin ionizar). Compuesto NO Ionizado Compuesto Ionizado + H Pka: X  Factores que afectan la absorción de los compuestos tóxicos Importancia de pH en proceso de absorción  La velocidad de vaciamiento gástrico y la velocidad de tránsito intestinal también afectan la velocidad de absorción; si el fármaco pasa con rapidez por el intestino, no alcanza a entrar en contacto con la mucosa y sale intacto del tubo digestivo La presencia de enzimas metabolizantes es otro de los factores influyentes: si en la mucosa intestinal existen estas enzimas, el fármaco no alcanzará la sangre, ya que será inactivado por éstas. Por ejemplo, la adrenalina por vía oral no se absorbe debido a la presencia de la monoaminoxidasa (MAO) intestinal, que la degrada rápidamente; si no hubiese MAO intestinal se podría administrar por vía oral. Lo mismo pasa con la insulina, es una proteína que es degradada por las enzimas pancreáticas. En cambio, el neosintrón, que es un anticoagulante, se absorbe por vía oral sin problemas, tanto así que se llama anticoagulante oral, no tiene el problema de que las enzimas pancreáticas o intestinales lo digieran. Figura 1. Relación entre nivel plasmático y vía de administración Vías de administración de los fármacos  II. Distribución, transporte y El xenobiótico es transportado por la sangre a los Fijación distintos órganos del cuerpo en los que se distribuye y en algunos de ellos puede llegar a producir un daño. Desde el momento en que el tóxico penetra en el organismo empieza a ser transformado por las distintas enzimas del organismo de las que pueden ser substrato. Aunque grasas y proteínas pueden ser transportadas por el sistema linfático, el papel principal lo juega la sangre. Una vez el tóxico en la sangre, ésta lo distribuye por todo el cuerpo. Como un adulto tiene seis litros de sangre y el volumen minuto cardíaco es aproximadamente de seis litros, resulta que en un minuto toda la sangre ha recorrido, al menos una vez, toda el Sistema vascular. Cuando el tóxico pasa a la sangre, esta lo difunde hacia todo el cuerpo y se fija a los órganos con los que tiene mayor afinidad.  Los factores que afectan la distribución son: Liposolubilidad / hidrosulibilidad Grado de ionización; Peso molecular Irrigación sanguínea, es decir, si un órgano tiene una alta irrigación sanguínea el tóxicose va a distribuir en él, de preferencia. Otros factores que afectan la distribución son, la unión a las proteínas plasmáticas y la afinidad por los tejidos. En el plasma y los tejidos los fármacos van acompañados de las proteínas en mayor o menor proporción y se establece una competencia entre las proteínas del plasma y las proteínas tisulares; la distribución del fármaco va a depender de quién gane en esa competencia: si las proteínas tisulares atraen con mayor facilidad o avidez al fármaco, éste no va a permanecer en la sangre, sino que va a pasar a los tejidos; si, por el contrario, la afinidad del fármaco por las proteínas de la sangre es mayor, se quedará allí.  Principal factor: la diferente IRRIGACIÓN SANGUÍNEA de los distintos órganos. La velocidad de entrada de una sustancia en los tejidos depende de su vascularización y de la permeabilidad de éstos a la sustancia. El paso de sangre a tejidos se rige por los mismos mecanismos que la absorción y el equilibrio se alcanza en minutos. La difusión a través de la membrana capilar obedece al gradiente de concentración y al tamaño de la molécula de xenobiótico.  Las moléculas liposolubles pasan por el coeficiente de partición y llegan a los tejidos rápidamente.  El paso de las hidrosolubles depende del gradiente de concentración y el tamaño de la molécula (pues tiene que atravesar poros, de tamaño variable entre tejidos).  BHE ( BARRERA HEMATO ENCEFALICA) : limita la entrada de sustancias hidrosolubles de cualquier tamaño, pero no las liposolubles.  Riñones: poseen grandes poros y tienen gran permeabilidad al agua. La absorción por el sistema linfático se basa en los procesos de pinocitosis. Los xenobióticos penetran en el SNC por dos vías: LCR y sangre. Placenta: Las sustancias liposolubles se difunden rápidamente.  Algunos xenobióticos se pueden transportar disueltos en el agua plasmática. Otros van unidos a proteínas, principalmente a α y β globulina y Albumina ( proteína de transporte) En esta forma de unión proteínica, los xenobióticos no son activos, sino que tienen que liberarse para poder actuar sobre los receptores. El déficit de proteínas circulantes, como en caso de enfermedades hepáticas o renales, malnutrición, infecciones sépticas o quemaduras extensas, mantiene en forma libre a mayor proporción de xenobióticp incrementando sus efectos tóxicos. Unión a proteínas Las proteínas plasmáticas (circulantes) y las tisulares (tanto de superficie como intracelulares) fijan la mayoría de los xenobióticos por absorción, mediante enlaces estables pero reversibles, de carácter iónico, enlaces de hidrógeno, ion/dipolo, fuerzas de Van der Waals (al igual que unen a los receptores). La fijación de los xenobióticos a las proteínas plasmáticas es generalmente reversible, porque consiste en uniones de débil energía y muy raramente covalentes Los grupos ionizados de las proteínas (albúmina y globulinas) pueden reaccionar tanto con iones + como -, mediante uniones iónicas muy débiles y reversibles. Los Xenobióticos unidos a proteínas plasmáticas no son activos. Tienen que liberarse para poder actuar sobre los receptores. El déficit de proteínas circulantes mantiene en forma libre mayor % de xenobiótico, aumentando sus efectos. Proteínas de especial interés en Toxicología: ◦ Ceruloplasmina (Cu) ◦ Transferrina (Fe) ◦ Metalotioneína (Cd, Zn,...) ◦ Niquelplasmina (macroglobulina) Transporte de xenobióticos_ Las moléculas apolares o liposolubles se unen a las lipoproteínas α y β (Las lipoproteínas son moléculas hechas de proteínas y grasa. Transportan el colesterol y sustancias similares a través de la sangre, LDL, HDL, VLDL,) Otras sustancias y elementos, como el plomo, se transportan fijados a los hematíes (glóbulos rojos o eritrocitos). Xenobióticos liposolubles Los lípidos intra y extracelulares retienen o Xenobóticos hidrosolubles No atraviesan transportan xenobióticos por las membranas celulares y se retienen en disolución, conforme a su coeficiente el plasma y el líquido extracelular. de reparto, y por enlaces no-iónicos y fuerzas de Van der Waals. La sangre arterial aporta el xenobiótico a los órganos, y la venosa los extrae, aunque cada tejido puede retener determinadas cantidades, y se alcanza un estado estacionario o de meseta. ALGUNOS CONCEPTOS IMPORTANTE Coeficiente de distribución tisular (CDT), Calcula el reparto de un xenobiótico entre fluido y tejidos. CDT = concentración en tejido / concentración en sangre. Según Curry y Sunshine (1960) cuando el cociente de barbitúricos en hígado/sangre es mayor que 4, la muerte ocurre normalmente dentro de las 5 horas de la ingestión, pero cuando es menor de 4, no existe relación entre el tiempo desde la ingestión de la droga y la muerte. Por su Concentración en tejido Concentración en sangre El paso de los xenobióticos desde el torrente sanguíneo a los tejidos depende de: Su lipo/hidrosolubilidad. Peso molecular. Estado de unión a proteínas. Volumen aparente de distribución Espacio virtual de distribución homogénea, donde un fármaco/tóxico desarrolla una cinética idéntica. Depende de: El volumen de líquido en que se disuelve el compuesto. La fijación a los tejidos Biodisponiblidad Hace referencia a la velocidad y cantidad de principio activo disponible en el lugar de acción. Se define como la fracción de la dosis absorbida que, de forma inalterada, alcanza los lugares de acción, o el % del xenobiótico absorbido capaz de ser utilizado. Cuando dos productos, administrados en la misma dosis, presentan la misma biodisponibilidad, se dice que son BIOEQUIVALENTES. FIJACIÓN DE LOS XENOBIOTICOS La sangre distribuye a los xenobióticos por todos los tejidos del organismo, que, de acuerdo con sus afinidades fisicoquímicas, los retienen en mayor o menor grado. Esta retención puede ser de dos tipos: a) En los tejidos sensibles al xenobiótico, o lugares de acción (localización). b) En tejidos de acumulación o almacenamiento, Lo que supone una retención que impide ejercer la acción principal del xenobiótico; por ejemplo, el flúor acumulado en los huesos no actúa como tóxico enzimático o cardíaco, pero provoca fragilidad ósea.  Los xenobióticos se distribuyen primero hacia esas áreas que tienen un aporte sanguíneo extenso. Las áreas de distribución rápida son el corazón, el hígado, los riñones, pulmones y el cerebro. Los territorios de distribución más lenta son los músculos, hueso, la piel y la grasa.  II Distribución – Lectura Toxicología fundamental –Repetto & Repetto ¿Cuál es el principal canal de distribución de un tóxico? ¿Cómo se transportan las moléculas iónica y menor tamaño? ¿Cómo se transportan las moléculas apolares o liposolubles? ¿Cuál es la importancia de distribuirse unido a proteínas? ¿Qué tipo de enlaces permite la fijación de los tóxicos a las proteínas? ¿Cuál es el principal factor que condiciona la distribución? ¿Cómo se determina el reparto de un agente tóxico entre fluidos y tejidos? ¿De que depende el paso de los agentes tóxicos desde la sangre a los tejidos ? A que zonas u órganos se distribuyen más fácilmente los xenobióticos III- Bio-transformación o Metabolismo La BIOTRANSFORMACIÓN o METABOLISMO consiste en el conjunto de transformaciones que sufre unTÓXICO O XENOBIÓTICOS en el organismo, siendo su objetivo final el formar un compuesto hidrosoluble, poco tóxico y fácilmente eliminable. Los lugares más comunes son hígado, pulmón, intestino y riñón BIOTRANSFORMACION: aumenta o disminuye la toxicidad Pueden ser de origen químico o BIOQUIMICO Las biotransformaciones de los xenobióticos se pueden realizar por vía puramente química ( hidrólisis por la presencia de agua o de cambios del pH, oxidaciones, etc.) Por vía bioquímica, con participación de enzimas, cuantitativamente más importante Los sistemas enzimáticos responsables de la biotransformación del xenobiótico son los que intervienen en el metabolismo normal del organismo. Muchas de las reacciones de metabolización o biotransformación de un xenobiótico son catalizadas por enzimas Anihidrasa carbonica CO2 + H2O HCO3 + H+ Clasificación de las enzimas por tipo de reacciones que catalizan Transferencia de electrones Transferencia de grupos funcionales Abundantes en el hígado, pero se reparten en todo el organismo Biotransformaciones de Fase I o de primer paso Oxidación Reducción ENZIMAS Hidrolisis Abundantes en el hígado, pero se reparten en todo el organismo Consideraciones generales El cambio químico sobre la estructura de un xenobiótico puede ser resultado de la intervención de distintas enzimas o una sola enzima puede estar implicada en la transformación de diferentes estructuras xenobióticas. Eliminada sin alteración Transformaciones que hagan más fácil su eliminación Modificaciones estructurales que aumenten, disminuyan o cambien su cualidad toxica  FASE I FASE II Aumentan la hidrosolubilidad del compuesto Está constituida por las reacciones de conjugación, en las mediante la introducción de grupos o funciones de que sustancias con los grupos polares aludidos se unen a carácter polar, como OH–, NH+2, COH, COOH, SH–, reactivos endógenos para formar derivados aún más etc. hidrosolubles; sólo en algunos casos, como en la ace lación de ciertas sulfamidas, el derivado es menos hidrosoluble y cristaliza en el riñón. Reacciones implicada en la biotransformación de un xenobiótico  La mayor parte de los xenobióticos de interés toxicológico son lipófilos, cualidad que les permite atravesar las membranas biológicas, y por esta misma razón son difícilmente eliminables por la principal vía de excreción, que es la orina. Al objeto de incrementar esta posibilidad, el organismo somete al xenobiótico a una serie de transformaciones que fueron clasificadas por Williams (1969) en dos grupos: Reacciones O BIOTRANFORMACIONES de la fase 1 1. Reacciones de oxidación (oxido-reduccion) Exarcebación de la toxicidad. El metanol se metaboliza pasando por formaldehído y ácido fórmico; en el ojo, el proceso desacopla la fosforilación oxidativa en la retina, y origina floculación de proteínas con necrosis del nervio óptico y ceguera. 1. Reacciones de oxidación (oxido-reduccion) b) Oxidasas c) Oxigenasas Catalizan oxidaciones en las que el oxígeno Catalizan la incorporación de oxígeno al es el aceptor de electrones y resulta sustrato reducido a agua, o bien transformado en 1. Monooxigenasas ( El oxigeno molecualr peróxido de hidrógeno (agua oxigenada) o forma agua y moléculas como alcoholes y en radical superóxido epóxidos Monooxigenasas microsómicas y no microsómicas Epoxido: compuesto cancerígeno 1. Dioxigenasas ( incopora dos atomoas d eoxigeno al sustrato) Los microsomas hepáticos son orgánulos parenquimatosos de este órgano, que catalizan transformaciones metabólicas en su mayor parte, por enzimas del retículo endoplasmático. El citoplasma es el líquido gelatinoso que llena el interior de una célula. Está compuesto por agua, sales y diversas moléculas orgánicas. Algunos orgánulos intracelulares, Las mitocondrias son los orgánulos celulares que generan la mayor parte de la como el núcleo y las mitocondrias, están rodeados por energía química necesaria para activar las reacciones bioquímicas de la célula membranas que los separan del citoplasma.  C) Oxigenasas Oxidaciones microsómicas de función mixta (MFO) Estas oxidaciones están catalizadas por un sistema multienzimático no específico, constituido por diferentes monooxigenasas, localizadas en el retículo endoplásmico ( microsomas). (Los microsomas son fracciones de retículo endoplásmico y están constuudo por: La P significa pigmento, y el 450 es la longitud de onda donde tiene su absorción espectral máxima el complejo que este citocromo forma con el monóxido de carbono Hígado, riñon, pulmón, corteza suprarrenal, mucosas etc..  La función del cit P-450 (CYP) es la de transportar un átomo de oxígeno desde la molécula de éste hasta el sustrato; el O remanente se reduce a agua, con intervención de reductores equivalentes del cofactor NADPH y, en ocasiones, de NADH isoenzimas que tienen actividades específicas sobre distintos sustratos y presentan diferencias electroforéticas y espectrales  C) Oxigenasas Oxidaciones no microsómicas (MAO) Se hallan en las mitocondrias y fracción soluble del citoplasma 1. Monoaminoxidasa: existen en las formas MAO-A y MAO-B. Su actividad es la Inac vación de neurotransmisores como adrenalina, serotonina, dopamina etc., por desanimación oxidativa, por lo que su inhibición puede onduir a patologías Oxidaciones no microsómicas Se hallan en las mitocondrias y fracción soluble del citoplasma 2. Alcoholdeshidrogenasa: cuya función es la de hidroxilar a compuestos endógenos y exógenos, como por ejemplo, las hormonas sexuales y alcoholes como el e lico, me lico, etc , muy presente en hígado, mucosa gástrica y testiculo d) Cicloxigenasas (COX) La ciclooxigenasa o prostaglandina-endoperóxido sintasa es una enzima que permite al organismo producir unas sustancias llamadas prostaglandinas a partir del ácido araquidónico Participan en formación de prostaglandinas Existen diferentes isoformas de COX, pero las más estudiadas son COX-1 y COX-21. La COX-1 se denominó inicialmente fisiológica o constitutiva para estar presente en la mayoría de los tejidos y se expresa de manera casi constante[ La prostaglandina E1 es un vasodilatador arteriolar, que evita el cierre del ductus manteniéndolo permeable e inhibe la agregación plaquetaria Las prostaglandinas Son responsables de la producción de fiebre, inflamación y dolor. Las prostaglandinas se derivan del ácido araquidónico 2. Reacciones de reducción Son catalizadas por reductasas microsómicas y citosólicas y por las de las bacterias intestinales nitrorreducciones capaces de llevar sucesivamente grupos nitro a nitroso y a amina (ejemplos, nitrobenceno y nitrazepam). saturar dobles enlaces (-C = C-) llevar a aminas primarias los -N = N-, Toxico Menos toxico Desclorohidrasa DDT ( diclorodifeniltricloroetano) es un plaguicida DDE ( diclorodifenidicloroetano usado extensamente en el pasado para controlar insectos en cosechas agrícolas e insectos portadores de enfermedades tales como la malaria y el tifus 3. Reacciones de hidrólisis Hidrólasas La hidrólisis de numerosos ésteres, amidas y compuestos sustituidos es efectuada por hidrolasas o esterasas, hay en el plasma (colinesterasa y otras), en los eritrocitos y tejido nervioso (acetilcolinesterasa), y en otros tejidos (carboxilesterasas, lipasas, fosfatasas, amidasas, etc.). Las amidasas son menos activas que las esterasas. Las hidrolasas llevan, por ejemplo, la heroína a morfina, la cocaína a ecgonina. En el intestino, la beta glucuronidasa y la arilsulfatasa hidrolizan a los conjugados, lo que permite el ciclo enterohepático. Las proteínfosfatasas son enzimas citosólicas que catalizan la desfosforilación por hidrólisis de las proteínas fosforiladas. La ecgonina es un alcaloide tropano no adictivo que se encuentra naturalmente en las hojas del arbusto de la coca. Tiene una estructura similar a la de la cocaína y es un metabolito que se obtiene normalmente de la cocaína por hidrólisis 4. Reacciones de desalquilación Supone la ruptura de la molécula con separación de grupos arilo o alquilo con liberación de la función que enlazaba, 5. Reacciones de hidratación Destaca la experimentada por los epóxidos, que suelen ser cancerígenos, transformándose en dioles  Conjugación o adición en las que grupos reactivos (oxidrilo, amino, carboxilo, epóxido, Biotransformaciones de Fase II o halogenuro, etc.) del xenobiótico o sus metabolitos (productos de la Fase I) se unen a de segundo paso sustancias endógenas para originar compuestos más fácilmente eliminables por la orina o la bilis no solo por que son mas solubles, sino que también son mas reconocidos por proteínas transportadoras que participan en transporte activo y facilitado) Los compuestos endógenos son iones ácidos como el glucuronato, sulfato, acetato y aminoácidos reacciones de alquilación, preferentemente me lación, en átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre presentes en el xenobiótico conjugaciones con gluta ón Eliminación  https://www.youtube.com/watch?v=g_Gq124kIXQ ELIMINACIÓN La eliminacion incluye todos los procesos que contribuyen a disminuir la concentración de los xenobioticos en el organismo. Los procesos de eliminacion abarcan: biotransformacion (hepatica) y su excreción por orina, bilis, heces, aire espirado, etc. La excreción de los tóxicos se efectúa por medio de la orina, bilis, heces y, una proporción de los compuestos volátiles, por el aire espirado. Menores cantidades se eliminan por la leche, el sudor y la saliva, que, aunque cuantitativamente no sean relevantes, en algunos casos, como en el de la leche, tienen importancia y peligro para quienes ingieran esta última como alimento. Este es el caso de leche de madres fumadoras, bebedoras o drogadictas, o de vacas que se alimentan con pastos contaminados.  Distintas rutas de excreción de sustancias tóxicas Bilis: Compuestos de alto peso molecular, generalmente como conjugados de sus Orina, saliva, lágrimas y sudor: metabolites BIOTRANSFORMADOS EN EL Sustancias hidrosolubles de bajo peso HIGADO. Sustancias liposolubles: molecular. Sales metálicas, ácidos, Emulsionadas, conjugadas: glucuronatos, bases, alcohol, cianatos sulfatos Compuestos policíclicos: Pulmones: benzopireno Colorantes; aminas aromáticas Tóxicos gaseosos y volátiles: hidrocarburos de bajo punto de ebullición, alcoholes, cetonas, CO, Leche: CNH, aminas y algunas grasas Sustancias liposolubles e (colesterol, etc.). hidrosolubles. AlcohoL, Nicotina, Aflatoxinas. Plaguicidas orgánicos. Pelo: Xenobióticos (orgánicos e inorgánicos) Jugo gástrico: presentes en la sangre en el momento del Bases, alcaloides (nicotina, nacimiento del pelo se fijan a la matriz de éste, estricnina, etc.). y reflejan un «perfil cronológico» de la exposición o consumo.  El mejor de los sistemas de eliminación es, con mucho, el filtro renal; en el adulto las arteriolas procedentes de la arteria renal aportan un flujo de 1,2-1,3 litros por minuto (aproximadamente el 25 por 100 del volumen minuto cardíaco), Esta sangre experimenta un primer proceso de filtración a una velocidad de 130 ml/min (unos 190 l/día) que constituye la orina primaria; de ella sólo el 1 por 100 será excretada porque el resto es recuperada por el proceso de ELIMINACIÓN reabsorción, de tal manera que la orina definitiva representa un volumen final aproximado de 1,5 litros al día. La eliminación renal comprende 4 etapas Filtración Reabsorción Secreción Excreción Excreción Renal-Filtración  Las condiciones del glomérulo para permitir la salida de sustancias son: tamaño molecular limitado, escasa unión a proteínas y solubilidad en agua (polaridad). Las sustancias con alto coeficiente de partición lípido/agua no pasarán o serán reabsorbidas en el túbulo renal Esto obliga al organismo, para deshacerse de muchos xenobióticos, a metabolizarlos con la introducción en su molécula de grupos funcionales (especialmente hidroxilos) que aumentan la polaridad, o a copularlos con sustancias portadoras que incrementen su hidrosolubilidad. Al primero de tales objetivos contribuye la gran cantidad de enzimas oxidasas presentes en el tejido renal. Los poros del glomérulo poseen un diámetro del orden de los 70 nm, que permite el paso de sustancias de peso molecular de hasta 70.000, como la albúmina. Por ello, en condiciones normales, es decir, cuando no hay lesión glomerular, no pueden salir con la orina ni las proteínas plasmáticas, ni los tóxicos, especialmente los metálicos, a ellas unidos; por ello sólo debe filtrarse agua y sustancias disueltas  En fisiología renal, la reabsorción o reabsorción tubular es el proceso mediante el cual la nefrona elimina el agua y los solutos del líquido tubular y los devuelve a la sangre circulante La excreción es la salida de los fármacos o sus metabolitos al exterior del organismo. El principal órgano encargado de la excreción es el riñón. La excreción renal de fármacos es el resultado de tres procesos: la filtración glomerular, la secreción tubular y la reabsorción tubular.  Excreción renal de fármacos Existen tres mecanismos de excreción renal de fármacos, que pueden operar solos o en combinación con otros: Filtración glomerular: es un proceso unidireccional que depende directamente de la fracción libre de la droga. Toda sustancia que llegue al glomérulo será filtrada, siempre y cuando el tamaño molecular no sea demasiado grande o bien, que la fracción de la sustancia que llegue al glomérulo no pueda ser filtrada debido a su unión a las proteínas, porque de esta forma tiene un tamaño molecular mayor. La tasa de filtración glomerular normal es de 125 a 130 mL/min. Secreción tubular activa: requiere de sistemas transportadores saturables y depende del flujo plasmático renal (valor normal: 425-650 mL/min). En el túbulo proximal, esas sustancias pueden ser secretadas en forma activa hacia el lumen tubular, porque la afinidad de los transportadores tubulares es mayor que la afinidad de las proteínas plasmáticas. Reabsorción tubular: este proceso puede ser activo o pasivo. Está influido por el pH urinario, ya que las moléculas no ionizadas son liposolubles. Si la sustancia es liposoluble, será reabsorbida en el túbulo proximal prácticamente en 100%; sólo aquéllas sustancias ionizadas e hidrosolubles no serán reabsorbidas y por lo tanto, serán excretadas. Excreción Biliar Vía de eliminación de xenobióticos que generalmente son biotransformados a nivel hepático (hepatocito) Los Hepátocitos pueden excretar fármacos o sus metabolitos (especialmente los conjugados) en la bilis, la cual se almacena en la vesícula biliar Excresión se realiza por transporte active, en contra del gradiente, principalmente. (con consumo de ATP y participación de glicoproteínas transportadoras Una vez en el intestino, habitualmente los conjugados no se reabsorben por que son muy polares y pueden ser excretados en las heces Existe la posibilidad de la reabsoción de un metabolito conjugado: CICLO ENTEROHEPÄTICO DE FÄRMACOS Este ciclo consiste en la secreción de una sustancia en la bilis seguida de la reabsoción desde el intestino y regreso al hígado por la vena porta Parámetros cinéticos El clearance o depuración es un parámetro farmacocinético descriptivo; consiste en el análisis de la capacidad que tiene el organismo para eliminar un fármaco o xenobiótico. El clearence se refiere al volumen de plasma que es procesado, por unidad de tiempo, para eliminar un determinado fármaco. La cantidad de fármaco eliminado es proporcional a la concentración sanguínea del fármaco. Si el clearence es muy alto significa que la capacidad de eliminación del órgano es enorme; si es muy bajo, significa que el órgano no tiene mucha capacidad de eliminar el fármaco, de modo que éste se mantiene por más tiempo en el organismo, tanto en la sangre como en los tejidos Constante de eliminación: expresa la cantidad de un fármaco eliminado cada hora EFCTOS DE XENOBIOTICOS Xenobióticos son capaces de modular la Inmunosupresión o Bloqueo o disminución inmunodepresión función Hipersensibilidad Alergias Autoinmunidad Contra el propio organismo  Inmunosupresión Un xenobiótico podría eliminar poblaciones de células, que impida su maduración o inhiba directamente a los anticuerpos Con exposición crónica o subcrónica a dosis inferiores a las toxicas se puede afectar los constituyentes del sistema inmune.  Alergia o El xenobiótico actúa como antígeno o hapteno o Hay tres fases: A) Reconocimiento del xenobiótico B) Respuesta de efectores C) Reacción antígeno-anticuerpo y producción de efectos Hapteno: son moléculas de bajo peso molecular que se unen a proteínas u otras moléculas, y que resultan extrañas para el organismo Metales (niquel, cobalto, cromo) Aldehidos Cetonas Fenoles Cumarinas   Autoinmunidad En primer lugar el tóxico lesiona un órgano, y libera moléculas propias que actúan como antígeno, de manera que desencadena un ataque inmunitario contra ellos.  Miastenia gravis: anticuerpos contra receptores de acetilcolina  Diabetes tipo I. autoinmunitaria contra el células beta del páncreas Los pacientes que reciben medicamentos de la nueva clase de tratamientos contra el cáncer, que constituye el grupo de inhibidores del punto de control inmunitario (checkpoint inhibitors), tienen mayor riesgo de desarrollar trastornos autoinmuniutarios, incluyendo trastornos endocrinos, como hipofisitis, enfermedad tiroidea autoinmunitaria (tanto hipertiroidismo como hipotiroidismo), diabetes tipo 1, e insuficiencia suprarrenal primaria (1, 2).  FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD GENERAL a) La dosis y consecuentemente la concentración a la que el producto libre y activo se encuentra en el lugar del receptor. b) La capacidad del tóxico para atravesar las barreras biologicas hasta llegar a los receptores sin sufrir destrución o eliminación. c) Las condiciones de sensibilidad del receptor. SE ASOCIAN A OTROS FACTORES Factores exógenos Factores endógenos  Factores exógenos Factores endógenos Condiciones Especie climáticas Condicionantes biológicos Actividad lumínica Raza Condicionantes físicos Temperatura Sexo Presión Edad atmosférica Ruidos Individuo Salud, Ciclos biológicos enfermedad CONDICIONES CLIMATICAS  Podrían influir en la farmacocinética de muchas sustancias, grado de ionización  Cambios de presión atmosférica  Liberación de sustancias desde el medio, por fenómenos climáticos ACTIVIDAD LUMINICA  El actinismo (acción química de la luz) se manifiesta en los procesos tóxicos.  la influencia ac nica del sol y la elevación de la temperatura movilizan los depósitos de plomo que pudieran existir en el tejido óseo y otros  reacciones de hipersensibilidad producidas por diversas sustancias como tetraciclinas, aminas aromáticas. TEMPERATURA  Afecta la toxicidad de las sustancias.  Influencia en la reacciones químicas  Provoca vasodilatación superficial y con ello altera el volumen de sangre circulante, de manera que afecta los procesos toxicocineticos y toxicodinamicos  Clorpromazina cambia sus efectos dependiendo la temperatura PRESION ATMOSFERICA  Influye directamente en la absorción de gases  También en medio biológico se cumple la ley de Le Chatelier acerca de que la velocidad de las reacciones químicas es proporcional a la presión, de tal manera que la reacción de los tóxicos con los receptores será más intensa al aumentar la presión.  Hay mayor grado de embriaguez al bajar de la montaña RUIDOS  Un movimiento vibratorio que alcanza las estructuras internas del oído, favorece el contacto de las mismas con la linfa y las sustancias que en ella puedan estar disueltas. CICLOS BIOLOGICOS  Ciclo circadiano determina las concentraciones hormonales que influye en la síntesis proteica y por tanto enzimática ESPECIE  Las diferencias de toxicidad para las distintas especies presentan un grave problema para la determinación de dosis tóxicas mediante experimentación en animales y su posterior aplicación al hombre  Los animales que presentan mayor similitud con el hombre son el mono, la rata y el cerdo; deben destacarse las grandes diferencias metabólicas entre la rata y el ratón RAZA  Hay diferencias entre las diferentes razas, en general la raza negra resiste mejor los tóxicos  Individuos de raza negra con insensibles a la adrenalina y a la atropina aplicadas en el saco conjuntivo  Los orientales son más lentos que los occidentales en la segunda fase del metabolismo del alcohol, permitiéndose una elevación de la concentración hemática de acetaldehído que se manifiesta con congestión facial, cefalalgia, palpitaciones, etc SEXO Hormonas sexuales influyen en el metabolismo de tóxicos, ya que los estrógenos favorecen la síntesis de enzimas Pueden aumentar la síntesis de enzimas de eliminación o generadoras de metabolitos tóxicos  Los hidrocarburos alifáticos nefrotóxicos y el d-limoneno inducen tumores renales en las ratas macho, pero no en las hembras,  Las ratas macho son más susceptibles que las hembras al daño hepático por cloroformo EDAD Niño no es igual al adulto Diferente cantidades de agua de acuerdo a la edad Diferencias en absorción, distribución y eliminación Poseen hipoalbuminemia Un bebé de una semana posee una excreción renal parecida a un adulto joven a) Los recién nacidos son toxicológicamente muy sensibles. b) Hacia los 6 meses de edad son razonablemente maduros desde el punto de vista bioquímico. c) Al año son casi completamente maduros, pero son más vulnerables que los adultos d) En determinados casos los niños son menos sensibles que los adultos y eliminan más eficientemente los xenobióticos e) Aunque los recién nacidos son claramente más sensibles a altas exposiciones de tóxicos ambientales, esto no ocurre siempre a bajas concentraciones de los mismos tóxicos  SALUD/ENFERMEDAD a) Diferencias en las proporciones de agua o de grasa frente a la masa corporal (obesidad, deshidratación) b) Capacidad de unión al fármaco de las proteínas transportadoras y de las no-receptoras, que puede disminuir grandemente en los desnutridos c) Permeabilidad de las barreras o membranas biológicas, que puede aumentar en los procesos inflamatorios, infecciosos o alérgicos y cancerosos