Biología Celular - Tema 5 (Parte 2)

BIOLOGÍA CELULAR BLOQUE 2: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS Unidad Didáctica 5. Distribución y transporte de proteínas: retículo endoplásmico, aparato de Golgi y lisosomas_2 BLOQUE 2: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS...

BIOLOGÍA CELULAR BLOQUE 2: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS Unidad Didáctica 5. Distribución y transporte de proteínas: retículo endoplásmico, aparato de Golgi y lisosomas_2 BLOQUE 2: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 1 Unidad Didáctica 5 Guion de la Unidad Didáctica 5 5.1 Retículo endoplásmico. 5.2 Aparato de Golgi. 5.3 Mecanismo de transporte de las vesículas. 5.4 Lisosomas. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 2 Unidad Didáctica 5  Al Aparato de Golgi o el Complejo de Golgi llegan las proteínas sintetizadas y procesadas en el RE y son reprocesadas y distribuidas a sus destinos finales: los lisosomas, la membrana plasmática o la secreción. En el AG se sintetizan los glicolípidos y la esfingomielina. Está implicado en procesar un amplio espectro de constituyentes celulares que viajan a lo largo de la vía secretora. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 3 Unidad Didáctica 5 Aparato de Golgi Organización del Golgi BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 4 Unidad Didáctica 5 El Golgi está compuesto por unas bolsas aplanadas, rodeadas de membrana (cisternas) y por vesículas asociadas El AG es un orgánulo polar, tanto a nivel estructural como a nivel funcional. Las proteínas provenientes del RE entran por la cara cis convexa (cara de entrada), y habitualmente se orientan hacia el núcleo. Son, entonces transportadas a través del AG y salen por su cara cóncava de salida (cara trans). Según atraviesan el AG, las proteínas se modifican y se distribuyen para el transporte a sus destinos finales en la célula. Dictiosoma: Conjunto de sáculos membranosos aplanados y apilados, que están rodeados por una red tubular y por numerosas vesículas. Cada célula puede contener uno o varios dictiosomas, que juntos constituyen el aparato de Golgi. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 5 Unidad Didáctica 5 El Golgi está compuesto por unas bolsas aplanadas, rodeadas de membrana (cisternas) y por vesículas asociadas El AG se divide en cuatro regiones funcionales diferentes: cis, medio y trans, y la red trans-Golgi. Los diferentes procesos de procesamiento y distribución tienen lugar en una secuencia ordenada en los diferentes compartimentos del AG. Las proteínas del compartimento intermedio RE-Golgi (CIREG) entran en el compartimento cis del AG, en el que comienzan las reacciones de modificación de proteínas, lípidos y polisacáridos. Posteriormente atraviesan los compartimentos medial y trans en los que son sometidos a nuevas modificaciones, y finalmente migran a la red trans del Golgi, que actúa como un centro de organización y distribución que dirige el tráfico molecular hacia los distintos destinos. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 6 Unidad Didáctica 5  Se han descrito dos modelos para explicar el desplazamiento de las proteínas a través del AG A. Modelo de cisternas estables: las proteínas son transportadas entre las cisternas del Golgi en vesículas de transporte. Las cisternas son estructuras estables, con las enzimas activas en cada cisterna de Golgi retenidas en esa cisterna o recicladas por una vía de recuperación si son transportadas fuera de las cisternas en las que actúan. B. Modelo de maduración de cisternas. Las proteínas son transportadas a través de compartimentos del Golgi dentro de las cisternas de Golgi, que maduran gradualmente y se mueven poco a poco a través del Golgi en la dirección cis-trans, y no en vesículas de transporte. En este modelo, las vesículas de transporte asociadas con el AG actúan para devolver las proteínas residentes del Golgi de nuevo al Golgi anterior. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 7 Unidad Didáctica 5 Aparato de Golgi Glicosilación de proteínas en el Golgi BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 8 Unidad Didáctica 5  El procesamiento de proteínas en el Golgi implica una extensa modificación de las porciones de carbohidratos de las glicoproteínas El AG contiene más de 250 enzimas que catalizan la adición de diferentes azúcares en las glicoproteínas. Estas enzimas se sitúan en diferentes compartimentos del AG, de manera que el procesamientos de los carbohidratos tiene lugar de forma ordenada. Se añaden unidades de oligosacáridos constituidas por 14 residuos de azúcar (2 N-acetilglucosamina, 9 manosas y 3 glucosa) a los residuos de Asn de las cadenas polpeptídicas en crecimiento, mientras están siendo translocadas al RE. El oligosacárido se sintetiza en un transportador lipídico (Dolicol). El oligosacárido se transfiere como una unidad a los residuos de Asn aceptores en la secuencia consenso Asn-X-Ser/Thr mediante una enzima unida a la membrana denominada Oligosacaril- transferasa. Hay tres residuos de glucosa que se eliminan mientras la proteína permanece en la luz del RE. Esta proteína sufre más modificaciones en el Aparato de Golgi. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 9 Unidad Didáctica 5  Procesamiento de los N-oligosacáridos en el Golgi Los N-glicosacáridos de las glicoproteínas transportadas desde el RE son modificados posteriormente mediante una secuencia ordenada de reacciones catalizadas por enzimas en diferentes compartimentos en el Golgi. Las distintas glucoproteínas se modifican de formas diferentes durante su paso por el AG, según la estructura de la proteína y de las enzimas procesadoras presentes en los complejos del Golgi de cada tipo celular. En consecuencia, las proteínas pueden salir del Golgi con distintos oligosacáridos unidos a su grupo N-terminal. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 10 Unidad Didáctica 5  Marcaje y dirección de las proteínas lisosómicas mediante la fosforilación de los residuos de manosa Las proteínas destinadas a incorporarse en los lisosomas son reconocidas y modificadas específicamente mediante la adición de grupos fosfatos a la posición 6 de los residuos de manosa. En el primer paso de la reacción, los fosfatos de N- acetilglucosamina se transfieren a los residuos de manosa desde la UDP-N-acetilglucosamina. A continuación, se eliminan los grupos N- acetilglucosamina dando lugar a la manosa-6-fosfato. Esta reacción se produce en el compartimento Golgi UDP-N-acetilglucosamina: o (UDP-GlcNac) es un compuesto cis. molecular, formado por un nucleótido (Uridina difosfato) y una acetilglucosamina, derivado de la glucosa. Este derivado de glucosa tiene en el carbono 2 un grupo amino, que posteriormente sufre una Estos residuos de manosa-6-fosfato son reconocidos acetilación. La GlcNac tiende a formar polisacáridos, principalmente de específicamente por un receptor de manosa-6fosfato carácter estructural que cumplen varias funciones importantes biológicas. en la red trans del Golgi, que dirige el transporte de Este complejo sustrato (nucleótido-monosacárido) cumple importantes funciones biológicas a nivel del metabolismo. estas proteínas al lisosoma. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 11 Unidad Didáctica 5  Las proteínas también pueden modificarse mediante la adición de carbohidratos a las cadenas laterales de residuos de Ser y Thr (O-glicosilación) En las N-glicoproteínas, los carbohidratos se unen al átomo de nitrógeno de la cadena lateral del aa. Asn. En las O-glicoproteínas, el átomo de oxígeno de los aa. Ser o Thr es el sitio de unión a la cadena polipeptídica. Los azúcares que se unen directamente a estos sitios son normalmente N- acetilglucosamina o N-acetilgalactosamina, respectivamente. Algunos oligosacáridos O-ligados consisten en solo unos residuos de azúcares, mientras que otros son largas cadenas de muchos azúcares. Los proteoglicanos, por ejemplo, que son proteínas secretadas que son componentes importantes de la matriz extracelular son un ejemplo de O- glicosilación extendida. Su procesamiento en el AG implica la adición de 100 o más cadenas de carbohidratos a un polipéptido, donde cada cadena está formada por hasta 100 residuos de azúcares que son modificados por la adición de grupos fosfato. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 12 Unidad Didáctica 5  Estructura de un proteoglicano Los proteoglicanos, por ejemplo, que son proteínas secretadas que son componentes importantes de la matriz extracelular son un ejemplo de O- glicosilación extendida. Su procesamiento en el AG implica la adición de 100 o más cadenas de carbohidratos, glicosaminoglicanos (GAG), que son disacáridos repetitivos a un polipéptido, donde cada cadena está formada por hasta 100 residuos de azúcares que son modificados por la adición de grupos fosfato. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 13 Unidad Didáctica 5 Aparato de Golgi Metabolismo de lípidos y polisacáridos en el Golgi BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 14 Unidad Didáctica 5  El AG participa en el metabolismo lipídico: glicolípidos y esfingomielina Los glicolípidos y la esfingomielina se sintetizan en el AG a partir de la ceramida. La esfingomielina es el único fosfolípido no glicérico en las membranas celulares y es sintetizada por la transferencia de un grupo fosforilcolina desde la fosfatidilcolina a la ceramida. Alternativamente, la adición de carbohidratos a la ceramida puede dar lugar a diferentes glicolípidos. La esfingomielina se sintetiza en la cara luminal del Golgi, mientras que la glucosa se añade a la ceramida en la cara citosólica. La glucosilceramida se da la vuelta, y los azúcares adicionales se incorporan en la cara luminal del Golgi. Los glicolípidos, así como la esfingomielina, no son capaces de translocarse en la bicapa lipídica del Golgi, por lo que se encuentran solo en la mitad luminal de la membrana del Golgi. Tras el transporte vesicular, estas glicoproteínas se localizan en la cara externa de la membrana plasmática. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 15 Unidad Didáctica 5 Aparato de Golgi Distribución y exportación de proteínas desde el AG BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 16 Unidad Didáctica 5 Las proteínas (como los lípidos y polisacáridos) son transportados desde el AG a sus destinos finales por vía secretora Las proteínas se distribuyen en diferentes tipos de vesículas de transporte, que salen por gemación de la región trans del Golgi y llevan su contenido hasta la localización celular adecuada. Algunas proteínas se transportan a la membrana plasmática bien directamente o a través de endosomas de reciclaje como compartimento intermedio. Otras se secretan a través de gránulos de secreción o se dirigen a otros orgánulos, como los lisosomas. La mayor parte de las proteínas Golgi residentes son proteínas transmembrana que actúan en glicosilación y son retenidas dentro del Golgi. Las proteínas se distribuyen a la vía secretora regulada en la Red trans del Golgi en las que son empaquetadas en gránulos secretores inmaduros. En primer lugar, se produce una agregación de proteínas dado el pH ligeramente ácido (6,4) de la región trans, a continuación, se forma el gránulo inmaduro, este maduraría y expulsaría su contenido al exterior, en respuesta a determinadas señales. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 17 Unidad Didáctica 5  Transporte a la membrana plasmática de las células polarizadas Las membranas plasmáticas de las células polarizadas se dividen en dos regiones distintas: el dominio apical y el dominio basolateral, que contienen proteínas específicas relacionadas con sus funciones diferenciadas. Estas proteínas serán embaladas y transportadas de forma selectiva a las diferentes regiones de la célula (zona apical o basolateral). Las proteínas son marcadas para dirigirse al dominio basolateral mediante secuencias cortas de aa, con grupos hidrófobos que contienen dileucina (LL) o tirosina, en el interior de sus dominios citoplásmicos. El trasporte a la región apical no está del todo claro, pero parece ser que están implicados los anclajes GFI (glucosilfosfoinositol). Las proteínas con destino a los lisosomas están marcadas con manosa-6-fosfato, originadas por la modificación de los N- oligosacáridos nada más entrar en el AG. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 18 Unidad Didáctica 5 Mecanismo de transporte de las vesículas BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 19 Unidad Didáctica 5  El transporte de las vesículas es una actividad celular fundamental Responsable del tráfico celular entre los diversos compartimentos rodeados por membrana. El transporte vesicular es además selectivo y clave para mantener la organización funcional de la célula. La especificidad en el transporte se basa en el empaquetamiento selectivo de la carga seleccionada en las vesículas, que reconozcan y se fusionen solo a la membrana diana adecuada. Los mecanismos moleculares que controlan el empaquetamiento de las vesículas, la gemación, distribución y la fusión es un área principal de investigación en biología celular. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 20 Unidad Didáctica 5  Aproximaciones experimentales al conocimiento del transporte de las vesículas Nuestros conocimientos básicos en relación a los mecanismos moleculares del transporte vesicular provienen de la convergencia de tres enfoques experimentales diferentes (experimentos de Randy Schekman, James Rothman y Thomas Südhof en 1980): 1. Aislamiento de mutantes de levaduras defectuosas en el transporte y distribución de las proteínas. o Mutantes de secreción proteica (mutantes sec). o Mutantes incapaces de transportar proteínas a la vacuola o Mutantes incapaces de retener las proteínas residentes en el RE. 2. La reconstitución del transporte de vesículas en sistemas acelulares. 3. Análisis bioquímicos de las vesículas sinápticas, responsables de la secreción regulada de los neurotransmisores por las neuronas. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 21 Unidad Didáctica 5  Aproximaciones experimentales al conocimiento del transporte de las vesículas Secuencia temporal que muestra el movimiento de vesículas marcadas con GFP desde el RE al AG y desde el AG a la membrana plasmática. La proteína verde fluorescente (o GFP, por sus siglas en inglés, green fluorescent protein) es una proteína producida por la medusa Aequorea victoria, que emite fluorescencia en la zona verde del espectro visible. El gen que codifica esta proteína está aislado y se utiliza habitualmente en biología molecular como marcador. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 22 Unidad Didáctica 5  Selección de la mercancía, proteínas de la cubierta y gemación vesicular La mayor parte de las vesículas de transporte que llevan proteínas desde el RE al Golgi y a los compartimentos posteriores están revestidas con proteínas de cubierta citosólicas y reciben el nombre de vesículas recubiertas. El ensamblaje de las proteínas de cubierta impulsa la gemación de las vesículas que contienen proteínas de mercancía seleccionadas de la membrana donante. Las vesículas se desplazan a lo largo de filamentos citoesqueléticos hasta sus destinos, por la acción de proteínas motoras. Las cubiertas se eliminan en las membranas de destino, lo que permite que las membranas se fusionen, y las vesículas evacúen su mercancía luminal e inserten sus proteínas de membrana en la membrana de destino. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 23 Unidad Didáctica 5 Selección de la mercancía, proteínas de la cubierta y gemación vesicular https://youtu.be/7sRZy9PgPvg https://youtu.be/RRfH4ixgJwg BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 24 Unidad Didáctica 5  Selección de la mercancía, proteínas de la cubierta y gemación vesicular Se conocen tres familias de proteínas de cubierta de las vesículas: clatrina, COPI y COPII (COP, del inglés coat complex protein). Las vesículas cubiertas de COPII se encargan de transportar proteínas desde el RE al compartimento intermedio RE-Golgi y al Aparato de Golgi, de modo que salen por gemación del RE transicional y transportan su mercancía hasta etapas posteriores de la vía secretora. Las vesículas cubiertas de COPI abandonan el compartimento intermedio RE-Golgi por gemación y llevan sus cargas en sentido retrógrado para devolver las proteínas residentes a los compartimentos anteriores de dicha vía (están distribuidas a lo largo de todo el sistema secretor entre RE y AG). Las vesículas cubiertas de clatrina se encargan del transporte bidireccional entre la red trans del Golgi, los endosomas, los lisosomas y la membrana plasmática. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 25 Unidad Didáctica 5 La formación de vesículas recubiertas está regulada por pequeñas proteínas que se unen a GTP (Arf y Sar), relacionadas con Ras y Ran Arf interviene en la formación de las vesículas recubiertas con COPI y clatrina que emergen del AG. Sar lo hace en la formación de vesículas recubiertas de COPII que emergen del RE. Estas proteínas unidas a GTP incorporan proteínas adaptadoras que median el ensamblaje de las vesículas interaccionando con las proteínas de carga y las proteínas de la cubierta vesicular. La figura ilustra la actividad de Arf en el ensamblaje de las vesículas recubiertas de clatrina en la red trans-Golgi. 1. Arf/GDP se convierte en la forma activa ligada a GTP por la acción de un factor de intercambio de nucleótidos de guanina localizado en la membrana. 2. Arf/GTP recluta una proteína adaptadora que nuclea la selección de la mercancía (a través de la unión a proteínas transmembrana que actúan como receptores de la mercancía o carga) y el ensamblaje de la cubierta (mediante la unión a la clatrina). 3. La clatrina desempaña un papel estructural en la gemación de las vesículas al ensamblarlas en una estructura reticular de tipo cesta que distorsiona la membrana e inicia la gemación. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS GEF, Guanine nucleotide Exchange Factor 26 Unidad Didáctica 5 La formación de vesículas recubiertas está regulada por pequeñas proteínas que se unen a GTP (Arf y Sar), relacionadas con Ras y Ran Micrografía electrónica de barrido de vesículas recubiertas de clatrina BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 27 Unidad Didáctica 5  La fusión de una vesícula de transporte con su diana implica dos tipos de acontecimientos 1. La vesícula de transporte debe reconocer específicamente la membrana diana correcta. 2. La membrana de la vesícula y la membrana diana deben fusionarse, entregándose el contenido de la vesícula al orgánulo diana. La interacción inicial entre las vesículas de transporte y las membranas diana específicas está mediada por factores de anclaje y pequeñas proteínas de unión a GTP denominadas Rab. Las proteínas Rab de vesículas en el estado ligado a GTP activo se unen a factores de anclaje de membranas, para proporcionar el puente inicial entre las membranas diana y las vesículas. Los factores de anclaje se unen también para estimular la formación de complejos entre proteínas transmembrana denominadas SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors) en la vesícula y membranas diana, que lleva a la fusión de las membranas. La formación de complejos SNARE de vesículas y diana (SNARE-SNARE) aporta energía para impulsar la fusión de los fosfolípidos. Todas las proteínas SNARE poseen un largo dominio central de hélice  enrollada como la que se aprecia en las láminas nucleares. La interacción de estas estructuras hélice  enrollada entre SNARES (vesícula-diana) favorece la fusión de las membranas. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 28 Unidad Didáctica 5  La fusión de una vesícula de transporte con su diana implica dos tipos de acontecimientos Se han identificado más de 60 proteínas Rab diferentes que funcionan en el transporte específico de vesículas. Las diferentes proteínas Rab o combinaciones de proteínas Rab marcan diferentes orgánulos y vesículas de transporte. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 29 Unidad Didáctica 5 Lisosomas BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 30 Unidad Didáctica 5  Los lisosomas son orgánulos rodeados de membrana que contienen una serie de enzimas capaces de degradar todas las clases de polímeros biológicos (proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos y lípidos). Funcionan como el sistema digestivo de la célula, sirviendo tanto para degradar el material captado del exterior de la célula como para digerir los componentes obsoletos de la propia célula. Los lisosomas se observan como vacuolas esféricas densas, pero pueden exhibir diversidad de tamaños y formas en función de los distintos materiales que hayan captado. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 31 Unidad Didáctica 5 Los lisosomas representan orgánulos morfológicamente diversos definidos por la función común de degradar material intracelular Micrografía electrónica de transmisión mostrando lisosomas y mitocondrias. Las flechas indican la variedad de lisosomas apreciados en esta micrografía. Nótese la diferencia en cuanto tamaños, formas y densidad. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 32 Unidad Didáctica 5  Hidrolasas lisosómicas ácidas Los lisosomas contienen alrededor de 60 enzimas degradativas diferentes que pueden hidrolizar proteínas, ADN, ARN, polisacáridos y lípidos. Las mutaciones en los genes que codifican para estas enzimas son responsables de más de 30 enfermedades congénitas humanas diferentes denominadas enfermedades de depósito lisosómico, ya que el material no degradado se acumula en los lisosomas de los individuos afectados (Ej. Enfermedad de Gaucher). La mayoría de las enzimas lisosómicas son hidrolasas ácidas, que son activas al pH ácidos (aproximadamente 5) del interior de los lisosomas, pero no a pH neutro (7,2 aprox.) característico del resto del citoplasma. El que estas hidrolasas lisosómicas necesiten un pH ácido proporciona una doble protección contra la digestión incontrolada de los contenidos del citosol. Para mantener el pH ácido interno, se han de incorporar activamente (ATP) H+ (protones) mediante una bomba de protones en la membrana del lisosoma. Este transporte activo, mantiene la concentración de H+ 100 veces superior en el lisosoma que en el citoplasma. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 33 Unidad Didáctica 5  Endocitosis y formación del lisosoma Una de las funciones principales de los lisosomas es la digestión del material captado del exterior de la células mediante endocitosis. Los lisosomas se forman mediante la fusión de vesículas de transporte originadas desde la red trans del Golgi con un endosoma tardío, que contienen las moléculas ingeridas por endocitosis a partir de la membrana plasmática. La formación de los endosomas y de los lisosomas representa así una intersección entre la vía secretora, mediante la que se procesan las proteínas lisosómicas, y la vía endocítica, mediante la cual son ingeridas las moléculas extracelulares a partir de la superficie de la célula. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 34 Unidad Didáctica 5  Endocitosis y formación del lisosoma Las células animales tienen tres tipos de endosomas: tempranos, de reciclaje y tardíos. Los endosomas tempranos reciben vesículas formadas por endocitosis en a membrana plasmática. El material del exterior de la célula es ingerido en vesículas endocíticas revestidas de clatrina, que se originan por gemación de la membrana plasmática y seguidamente se fusionan con los endosomas tempranos. Los componentes de la membrana son reciclados a la membrana plasmática y los endosomas primarios van madurando a endosomas tardíos, que son los precursores de los lisosomas. Las moléculas destinadas a degradación son transportadas por cuerpos multivesiculares y después a los endosomas tardíos. Las hidrolasas de ácidos lisosómicos se transportan a los endosomas tardíos desde la red trans-Golgi. Las proteínas lisosómicas son dirigidas a los lisosomas por residuos de manosa-6- fosfato, que son reconocidos por los receptores de manosa-6-fosfato en la red trans- Golgi y empaquetados en vesículas revestidas de clatrina. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 35 Unidad Didáctica 5  Fagocitosis y autofagia Los lisosomas también digieren el material proveniente de otras dos rutas: la fagocitosis y la autofagia. En la fagocitosis, las células especializadas, como los macrófagos, ingieren y degradan partículas grandes (bacterias, restos de células o células envejecidas que han de ser eliminadas del organismo). Estas partículas son ingeridas en vacuolas fagocíticas (fagosomas), que posteriormente se fusionan con los lisosomas (fagolisosomas), dando lugar a la digestión de su contenido. La autofagía es una función de todas las células y da lugar a la degradación gradual de proteínas de larga duración. En primer lugar, se forma una envoltura de membrana citosólica alrededor de una porción citoplásmica o un orgánulo interno (por ejemplo, una mitocondria). La vesícula así formada (autofagosoma) se fusiona con un lisosoma (fagolisosoma) y se digiere su contenido. La autofagia desempeña un papel importante en muchos procesos de desarrollo, como es la metamorfosis de los insectos, que implica una remodelación tisular y degradación de componentes celulares. La autofagía se activa cuando hay deprivación de nutrientes, permitiendo la degradación de macromoléculas y la reutilización de los componentes esenciales. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 36 Unidad Didáctica 5 Fagocitosis y autofagia BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 37 Unidad Didáctica 5