TEMA 23 HEMATO PDF

Aclaración: Ph NEGATIVO = PHILADELPHIA NEGATIVO. Los síndromes mieloproliferativos crónicos son trastornos clonales de todos los progenitores hematopoyéticos más maduros con predominio de alguno de ellos preferentemente. En las tres enfermedades de las que vamos a hablar habrá alteración de hematí...

Aclaración: Ph NEGATIVO = PHILADELPHIA NEGATIVO. Los síndromes mieloproliferativos crónicos son trastornos clonales de todos los progenitores hematopoyéticos más maduros con predominio de alguno de ellos preferentemente. En las tres enfermedades de las que vamos a hablar habrá alteración de hematíes, plaquetas, megacariocitos y neutrófilos, pero cada una de ellas tiene preferentemente alteración puntual de una de estas células. En función de cuál predomine, adquieren diferentes nombres:  Si predominan las plaquetas, lo llamamos trombocitemia esencial.  Si predominan los megacariocitos, lo llamamos mielofibrosis.  Si predominan los hematíes, lo llamamos policitemia vera. En este conjunto de enfermedades no hay cromosoma Philadelphia, pero existen otras anomalías genéticas que tienen algo que ver con su desarrollo, aunque no exclusivamente:  La mutación del gen JAK2 en el cromosoma 9, es la más importante de todas siendo la mutación V617F que se encuentra presente en el 95% en la policitemia vera, un 60% en la trombocitopenia esencial y 60% en la MFP.  La mutación de CALR (calreticulina) y MPL (receptor TPO) no la tiene la policitemia vera, sí un pequeño porcentaje de la trombocitopenia esencial y MFP. Son útiles para facilitar el diagnóstico y puede que tengan algo que ver con la etiopatogenia de estas enfermedades, pero, ¿son la causa? Pudiera creerse que JAK2, que se da en casi todas las PV, sí tuviera algo que ver, pero hay que tener en cuenta que otro 5% de los pacientes con este síndrome no la tienen. MPL es excluyente de policitemia vera. En la primera gráfica vemos la comparación de años de vida entre la población normal y personas diagnosticadas con algunos de estos síndromes.  Los de TE viven casi lo mismo que la población normal (es la más leve), mientras que los que viven menos son los de MFP, viven aproximadamente 6 años desde el diagnóstico y es la menos frecuente; la PV también acorta los años de vida. En la segunda gráfica se refleja el pronóstico de estas enfermedades en cuanto a la evolución a leucemia mieloide aguda siendo la que más tarda en hacerlo la TE, además, esta transformación es muy poco frecuente. La que más rápido evoluciona a LMA es la PMF POLICITEMIA RUBRA VERA / ERITREMIA ESENCIAL / ENFERMEDAD DE VAQUEZ (descubidor) Proliferación descontrolada de hematíes, leucocitos y plaquetas, pero PRINCIPALMENTE HEMATÍES, con mayor sensibilidad a la EPO o independiente de la EPO. Es decir, sin eritropoyetina. En el seno de la membrana celular está embutido el receptor de la eritropoyetina que habitualmente se encuentra inactivo. Cuando llega la citoquina correspondiente (EPO) interacciona con el receptor y este cambia de forma, activándose y pudiendo interactuar con JAK, tirosin kinasa que se encuentra debajo de la membrana y que, una vez activada, va a soltar átomos de P combinándose a través de otras tirosin quinasas hasta que los átomos de P llegan al núcleo, activándolo, comenzando a dividirse y madurar, produciendo hematíes. Cuando JAK está mutado, no hace falta EPO para estimular al receptor, pues esté está continuamente activado, mandando señales al núcleo para que la célula se divida (ésta se vuelve inmortal y se descontrola).  Edad media de la vida, es posible en la infancia y jóvenes.  Ambos sexos.  3/100.000 personas, cada vez es más frecuente.  Existen formas familiares, siendo la razón desconocida, es posible que haya un gen mutado más arriba del localizado el cual sea transmisible, y por eso hay familias que hay de padres a hijos o entre hermanos.  Comienzo insidioso (enfermedad crónica) y muchas veces diagnóstico casual.  Cefalea frecuente por la hiperviscosidad de la sangre a causa de la gran cantidad de hematíes que tiende a obstruir. Realmente no ha dicho que lo vaya a preguntar, pero es para que no os saltéis.  Rubor facial por la gran cantidad de Hb.  Prurito intenso en la ducha: MUY IMPORTANTE, PREGUNTA DE EXAMEN. NO HAY OTRA ENFERMEDAD CON ESTE SÍNTOMA. Presentado prácticamente por la totalidad de los pacientes años antes del diagnóstico de PV, pensando que es causa del gel de baño, detergente de la ropa… tirando la ropa. Es característico que los pacientes se laven con colonia o alcohol porque el agua caliente de la ducha junto con el frotamiento genera un prurito incoercible que se acompaña muchas veces de lesiones de rascado; además el alcohol, se evapora rápido y queda un fresquito agradable. Fisiopatología: la PV tiene alteración en todas las series hematopoyéticas, presentando basófilos o mastocitos tumorales distribuidos por la piel, los cuales con el calor y el frotamiento producen un exceso de histamina, causando el picor. Al ponerse al brasero también tienen prurito en las piernas.  Eritromelalgia: enrojecimiento e hinchazón de miembros con sensación de abrasamiento que incluso impide andar. Es un dolor quemante, como si te cortaran con una cuchilla la planta de los pies.  Sangrado gastrointestinal: son personas predispuestas a ulcera duodenal por la sobreactuación de los mastocitos segregantes de histamina al causar hipersecreción gástrica.  Trombosis (Budd-Chiari): la trombosis puede ser una de las PRIMERAS MANIFESTACIONES, incluso hay pacientes que, sin tener mucha poliglobulia ni plaquetas aumentadas, debutan con trombosis. La PREDISPOSICIÓN A LA TROMBOSIS puede ser por dos razones: o Por la viscosidad de la sangre. o Por la expresión de JAK2, al estar hiperactivado no solo estimula al núcleo celular, sino que también activa todo el funcionalismo de la célula donde está, entre otras las plaquetas, que tienden incluso a funcionar espontáneamente siendo esta la causa principal de la trombosis. Solo el 5% de las PV que no expresan JAK2 no tienen nunca trombosis por lo que es importante que si vemos un Budd Chiari pidamos siempre un JAK2.  Úlceras cutáneas.  Esplenomegalia: se ha publicado que el 70-80% de las policitemias veras presentan esplenogemalia, pero en clínica no suele ser tan frecuente. Aquellos pacientes que sí la presentan se quejan de sensación de masa grande abdominal y plenitud gástrica.  Poliglobulia: siempre > 6 millones de hematíes/mm3.  Trombocitosis: > 400.000, a veces hasta 1 millón, aunque habitualmente no tanto. No siempre está presente.  Granulocitosis: > 10.000 neutrófilos/mm3.  Aumento o no de la Hb: Motivos: o Aumento de la Hb por aumento del número de hematíes (> de 6 millones). o Hb normal porque el aumento de hematíes provoca un consumo de hierro enorme, haciendo que el exceso de hematíes no pueda sintetizar Hb porque no hay hierro suficiente para ello y tengan menor tamaño de lo normal = microcitosis extrema por hiperconsumo de Fe y ferropenia protectora. NO SE DEBE ADMINISTRAR HIERRO EN UNA POLICITEMIA VERA.  Aumento de vitamina B12 (aumento de transcobalamina): como hay neutrofilia, hay un aumento también de sus gránulos, los cuales contienen transcobalamina. Este es uno de los antiguos criterios diagnósticos.  Aumento de LDH y ácido úrico, parecido a la mieloide crónica.  JAK2 V617F positivo: Es lo más fiable de todo, y es barato.  Gran descenso de EPO: o Valores normales de EPO = 12 ± 2 unidades/L. En los volantes pone 30 pero en nuestro medio se encuentra en 12 ± 2.  Médula ósea: se encuentra llena de eritroblastos en distintos estadios evolutivos de morfología normal. Realmente la médula no aporta prácticamente nada porque además es muy parecida a la médula de la trombocitemia esencial, y a día de hoy, el diagnóstico lo da la genética. Se puede hacer o no. 1. POLIGLOBULIA ESPUREA o Síndrome Gaisböck: llamada falsa poliglobulia. Son personas muy meticulosas, neuróticos del orden y obsesionadas con sus trabajos, tienen trabajos de responsabilidad en el ámbito público (jueces, contables…), viven nerviosos con prisa… Van a presentar una disminución relativa del volumen plasmático y un aumento de la producción de adrenalina, que hace que se fabriquen más hematíes de lo normal. En seguida se nota, con la historia clínica es casi suficiente, haciendo un screening de otras cosas. 2. PRODUCCIÓN DE EPO INAPROPIADA POR TUMORES, sobre todo en neoplasias de Hígado, riñón, útero, hemangioblastoma, feocromocitoma, meningioma y adenoma paratiroideo. Se descubre midiendo los niveles de EPO. 3. HEMOGLOBINA DE ALTA AFINIDAD POR EL O2: son Hb que retienen el O2 o no sueltan el monóxido. Haremos una electroforesis de Hb para verlo. 4. EPOC, TABACO, CARDIOPATÍA y APNEA DEL SUEÑO. Son personas con escasa disponibilidad de O2 y retención de CO: se identifica por la historia clínica y la carboxi-hb, en una analítica rutinaria. La carboxi-hb implica una poliglobulia compensadora e impiden la captación de O2. Se hace gasometría y se ve la pCO2 aumentada.  La apnea del sueño es típica de personas obesas y de cuello corto, se averigua preguntando a la persona o a su pareja cómo duerme. 5. ESTENOSIS DE LA ARTERIA RENAL EN EL POSTRASPLANTE RENAL: se puede llegar a un diagnóstico mediante la angiografía; se produce un aumento de la EPO. 6. DIURÉTICOS, ANTI-HTA y DESHIDRATACIÓN: mediante un perfil renal lo podemos saber. 7. ANABOLIZANTES y USO DE EPO. Gente que toma anabolizantes y EPO en los gimnasios para presumir y en determinadas oposiciones como bomberos y policías. Esto se ve una barbaridad y se puede diagnosticar midiendo los niveles. 8. BRASERO DE PICÓN, CHIMENEA Y ESTUFA DE GAS BUTANO: es la CAUSA MÁS FRECUENTE DE POLIGLOBULIA se puede diagnosticar midiendo la carboxiHb y ver si hay relación estacional. Hoy en día es muy sencillo ver todas las analíticas que se han hecho al paciente en los últimos años y podemos ver el pico que tiene lugar en invierno y baja en primavera, entre medias se normalizan o baja la poliglobulia, esto nos da la pista ya para preguntar después al paciente. TABLA RESUMEN:  Sangrías: hoy día no se hacen porque se produce una trombocitosis de rebote a causa de la situación de estrés. Solo si vienen muy altos, ya que la hydrea tardará en actuar.  Antiagregantes (aspirina) para evitar la trombosis siempre que no haya contraindicación.  Hidroxiurea (HYDREA): TRATAMIENTO DE ELECCIÓN. o Rápida, pero puede tardar un poco por lo que, si vienen muy, muy altas haremos la sangría. o Pocos efectos secundarios y fácil de controlar: si el paciente se excede en dosis y se causa una pancitopenia por hydrea con solo dejar de tomarla un par de días, se recupera totalmente.  Anagrelida: se utiliza única y exclusivamente si predomina la trombocitosis, si no, no, ya que disminuye selectivamente las plaquetas.  Interferón: NO está indicado en la PV. o Hoy día se emplea de 2a línea y de primera línea en pacientes que buscan quedarse embarazados y no pueden tomar Hydrea porque produce fetos de bajo peso. o Hace un par de años se estudió el uso de intreferón de 1a línea y se consiguió un porcentaje alto de remisiones completas con control del JAK2, por eso está próximo a la autorización de primera línea. Peor tolerado que la hydrea ya que puede dar trastornos psiquiatricos como depresión, síndrome gripal, etc y, además, hay que pincharlo.  Ruxolitinib (inhibidor de JAK2 V617F, LCK y FYN): solo se usa en casos resistentes o intolerantes a hidroxiurea: o Muy tóxico. o Es un inhibidor de:  JAK2 mutado (V617F) y sin mutar.  LCK y FYN (TK localizadas en la base del receptor de células T para el Ag).  C-KIT. Si inhibimos el primer escalón de la respuesta inmune, vamos a tener problemas muy gordos produciendo: anemia, trombopenia, neutropenia, derrames, hemorragia inexplicable, infecciones bacterianas por CMV y TBC, y acelera la transformación a leucemia mieloide aguda. o Coste: 6000 euros al mes: no es eficaz, no parece que prolongue la supervivencia, solo disminuye el tamaño del bazo. o El NICE británico no lo tiene autorizado, aquí en España si. En Extremadura solo hay 19 personas tratándose con esto. o Se utiliza en el coronavirus para atacar a los macrófagos.  Compatible con una vida casi normal.  Muerte por trombosis (20%).  Muerte por transformación a Leucemia Aguda (20%).  Muerte por sangrado gastrointestinal (20%).  Muerte por fase gastada (20%): la fase gastada se basa en que la MO deja de fabricar células al estar fibrosada, se agota.  Muerte por transformación a mielofibrosis (20%). Antiguamente se conocía como trombocitemia hemorrágica, pues los fenómenos hemorrágicos eran bastante frecuentes Consiste en un aumento del número total de plaquetas clonales, mientras que el resto de las series celulares no están aumentadas, aunque siguen siendo clonales; si estuvieran afectadas con el paso de los años, diagnóstico erratico. También están afectados los megacariocitos, puesto que son los productores de las plaquetas. Encontramos unos 5 casos por cada 100.000 personas/año, aunque clínicamente se ven más, es muy frecuente, pudiendo afectar a todos las edades.  Comienzo insidioso.  Frecuentemente asintomáticos, por lo que el diagnóstico suele ser casual en analíticas de rutina.  Sangrado gastrointestinal y hematomas, si las plaquetas están exageradamente altas (> 1.000.000) → diátesis hemorrágica = purpura. Esto se debe a que las plaquetas tienen en su superficie demasiados factores de coagulación, de tal forma que el sistema de coagulación se queda sin ellos, produciendo una coagulopatía por secuestro de esos factores y, como consecuencia, aparecen hemorragias. Vaya ironía xd  Trombosis, si las plaquetas están moderadamente altas (500.000-800.000). El síndrome de Budd- Chiari puede resultar la primera manifestación de la trombosis, también ocurría en la PV.  Fenómenos de isquemia digital (muy típico), son de las primeras manifestaciones. El paciente cuenta que siente alfileres clavándosele en la punta de los dedos de manos y pies y, media hora tras administrar aspirina, desaparece (patognomónico y típico). Esto se produce debido a que los microagregados de las plaquetas obstruyen los capilares, especialmente los de los dedos, y con la aspirina se desagregan y se restaura la circulación.  Trombocitosis, es lo que la define. No es algo puntual, es decir, si vemos las analíticas del paciente, veremos que viene de meses o años atrás. Se consideran > 400.000 plaquetas. El rango normal plaquetario incluye las 400.000 como valor normal, pero prácticamente nadie sin problemas hematológicos tiene tanta cantidad de plaquetas, por tanto, estad alerta ante este valor si no hay otra cosa que lo explique.  Granulocitosis y poliglobulia, poco frecuente (más características de la policitemia vera, por lo que habría que poner en duda el diagnostico de TE).  Aumento de LDH y ácido úrico, como en todos los síndromes mieloproliferativos por turn-over celular acelerado.  Anomalías de la coagulación plasmática y función plaquetaria.  JAK2 V619F+ en el 60% de los pacientes. Este gen se encuentra en el receptor de EPO y trombopoyetina. Es importante tener en cuenta esta mutación, es una de las primeras cosas que hay que pedirle a un paciente con trombocitosis, ya que su determinación facilita mucho el diagnostico Llevar a cabo un diagnóstico de exclusión en el 40% de los pacientes que no presentan mutación en JAK2.  Otros genes alterados: CALR y MPL, son más difíciles de determinar y están presentes en un pequeñísimo % de casos.  MO de persona con trombocitemia, bastante llena, en la que quedan pocas vacuolas grasas. Se ven megacariocitos bastante aumentados y queriendo formar algunas agrupaciones entre ellos. Esta MO de todas formas no se diferencia mucho de PV o de LMC Ph+. Es una MO orientativa, pero no dx. Lo importante de este cuadro es saber que con > 400.000 plaquetas se empiezan a sospechar la trombocitemia esencial, por ello, el primer criterio no hay que tomárselo al pie de la letra, pues es una estimación. Lo importante es que la serie plaquetaria está muy aumentada y las otras dos no. Importante saber que lo primero que hay que hacer es descartar otras enfermedades que causen trombocitosis, es decir, asegurarnos de que no es una trombocitosis reactiva. En un paciente con trombocitosis y JAK2 negativo, hay que descartar otras enfermedades que, secundariamente, puedan producir un aumento de plaquetas:  SMD (deleción 5q) con trombocitosis, para descartarlo, miramos la medula ósea.  LMC con trombocitosis, para descartarla, es necesario determinar la presencia de Bcr-Abl.  Ferropenia, determinar la ferritina; es la más frecuente y lo primero en lo que hay que pensar cuando hay trombocitosis.  Conectivopatías, se pide una analítica de autoinmunidad (Ac ANA, FR, Ac ANCA, Ac antifosfolipídico anticoagulante lúpico...). Casi todas las conectivopatías (LES, esclerodermia, Sjögren, AR, conectivopatía mixta...) cursan con trombocitosis en momentos de actividad.  Enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, celiaquía...): hoy día el marcador más interesante para confirmar una enfermedad inflamatoria intestinal es la calprotectina en heces, incluso cuando la causa de la EII sea una infección. Siempre que veamos un niño con plaquetas muy elvadas, sospechar de EII.  Tumores, para descartarlos, pedimos un TAC toracoabdominal, así como marcadores tumorales (19, 9, C5, 15-3, AFP, CA...).  Infecciones crónicas, la más importante de ellas es la tuberculosis. Es por ello por lo que hay que pedir, entre otras, el quantiferón, brucelosis, parásitos, etc.  Esplenectomía e hipoplasia esplénica: los eplenectomizados y las personas con bazo pequeños tienen un subidón de plaquetas porque el reservorio (bazo) ya no está y linfocitosis; se compreuba por medio del TAC también.  Infección crónica pulmonar: Rx de tórax.  Arteritis de células gigantes: marcadores. Todas estas pruebas hay que realizarlas de una sola vez, es decir, no citamos al paciente días distintos para llevar a cabo cada una de ellas.  1a línea ➔ HIDROXIUREA (más importante).  2a línea ➔ Anagrelida.  3a línea ➔ Interferón.  Profilaxis en pacientes con muchas plaquetas y tendencia a la trombosis: Aspirina. Muy pocas veces se llega a la 3a línea, como mucho a veces se usa la anagrelida (antiagregante que casualmente se descubrió como inhibidor selectivo de la producción plaquetaria, el cual es bastante específico). En un estudio comparativo de aspirina con anagrelida se descubrió que los pacientes que recibían anagrelida tenían descensos plaquetarios dexorbitados, por lo que se dejó de usar como antiagregante. El interferón se usa también cuando la TE está tratándose con hidroxiurea, la persona es joven (hombre o mujer) y quiere tener hijos; es estos casos no pueden darse ni hidroxiurea ni anagrelida. El tiempo que se esté intentando el embarazo y durante el mismo hay que cambiar por interferón. Si una pareja quiere tener hijos y la madre se encuentra en tratamiento de esta enfermedad, podemos sustituir lo que esté tomando por aspirina al menos hasta concluir los 2 primeros meses de gestación.