Tema 13.3: Aminoglucósidos PDF

FARMACOLOGÍA 3º BQ TEMA 13.3: Aminoglucósidos 1. Introducción Grupo de antibióticos formados por 2 o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un núcleo de hexosa (aminociclitol). A pH fisiológico, se encuentran formando policationes, característica que ser...

FARMACOLOGÍA 3º BQ TEMA 13.3: Aminoglucósidos 1. Introducción Grupo de antibióticos formados por 2 o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un núcleo de hexosa (aminociclitol). A pH fisiológico, se encuentran formando policationes, característica que será muy importante para su aplicación en clínica puesto que presentan una toxicidad elevada (cuantas más cargas positivas, mayor toxicidad del fármaco). Se trata de un grupo de fármacos que inhiben la síntesis proteica, son bactericidas de acción rápida (en principio les correspondería una acción bacteriostática debido a su mecanismo de acción) y son concentración-dependientes. Su espectro es muy reducido, limitado a Gram -. 2. Características 2.1 Mecanismo de acción Al ser su espectro de acción los Gram -, estos fármacos deben atravesar la membrana externa, la pared celular y la membrana interna para poder alcanzar el blanco (ribosomas). Esto lo hacen a través de una serie de poros y canales presentes en la membrana externa que les permite atravesar esta y la pared celular hasta llegar a la membrana interna, atravesando esta última mediante un mecanismo de transporte activo dependiente de energía que será bloqueado por iones divalentes (Mg2+, Ca2+), pH ácido o por condiciones de hiperosmolaridad o anaerobios. Fase I Una vez en el citoplasma del microorganismo, se unirán a una subunidad del ribosoma (30S en el caso de la estreptomicina) y provocan: la inhibición de la síntesis de proteína, la lectura errónea del mRNA y lectura prematura, y la incorporación de aminoácidos incorrectos generando la síntesis de proteínas de membrana aberrantes que se dirigen a la membrana y van a hacer que esta deje de ser una barrera (por esto se da su efecto bactericida). Fase II 2.2 Espectro de acción Presentan un espectro muy reducido que se corresponde con Gram - aerobios (los anaerobios son resistentes debido a que condiciones anaerobias bloquean el paso del fármaco a través de la membrana interna). Incluye a Brucella, Pseudomonas y Enterobacter. En ocasiones, aminoglucósidos asociados a penicilina o vancomicina pueden afectar a cocos Gram +. Nombre Características Estreptomicina Mayor número de resistencias (espectro más reducido) Neomicina Elevada toxicidad, vía tópica Gentamicina Mayor actividad frente a Gram -, menos resistencias. Amikacina Menor número de resistencias (infecciones graves por G-resistentes a gentamicina)  FARMACOLOGÍA 3º BQ 2.3 Dosificación Al ser concentración dependientes, la destrucción de bacterias depende de la concentración máxima alcanzada. En este caso interesa alcanzar picos de concentración máxima muy altos y concentraciones intermedias bajas. Por ello, estos fármacos se administran con 1 única dosis al día: se administra una dosis muy alta que alcance una CMáx alta que a las 12 horas se encuentra por debajo del umbral de toxicidad. Si se administra cada 8 horas estaríamos la mayor parte del tiempo por encima del umbral de toxicidad. Esto conlleva una mayor eficacia del fármaco y menor nefrotoxicidad. 2.4 Farmacocinética La administración se da vía parenteral por vía IM, IV o SC, dándose absorción completa. En casos de fibrosis quística causada por pseudomonas, este fármaco puede administrarse de forma inhalada. La vía oral solo se usa en caso de infecciones intestinales, ya que no se absorbe debido a las cargas positivas que poseen estos fármacos. La excreción se da por vía renal. Esto es muy importante puesto que la dosificación de los aminoglucósidos se da en función de la función renal. 2.5 Efectos adversos 1. Nefrotoxicidad: es un efecto adverso muy importante desde el punto de vista clínico (8-26% de los individuos tratados), relacionado con el estado policatiónico y dosis total administrada (neomicina tiene 6 cargas + → no administrada por vía parenteral). Esta toxicidad es debida a que el fármaco se une de forma selectiva a las células de los túbulos proximales, aunque puede ser reversible. 2. Ototoxicidad: consiste en la destrucción progresiva de neuronas sensitivas vestibulares (equilibrio) y cocleares (audición), lo que deriva en una hipoacusia bilateral irreversible e hipofunción vestibular temporal, dependiendo de los antibióticos usados. La estreptomicina y gentamicina tienen efectos vestibulares mientras que la neomicina, amikacina y kanamicina suponen la pérdida de audición. 3. Bloqueo neuromuscular: se relaciona con concentraciones muy altas en la UNM derivadas de la administración muy rápida del fármaco (bloquean los canales de Ca2+ sensibles a voltaje impidiendo que se de la entrada de Ca2+, como consecuencia no tiene lugar la despolarización de la membrana ni la salida de ACh para la contracción). Existen factores de riesgo que influyen en la aparición o potenciación de los efectos adversos: edad, insuficiencia renal (ajustar dosis), enfermedad hepática, exposición previa a AG+, dosis acumulativas de AG+, duración del tratamiento, diabetes mellitus, administración simultánea de diuréticos de asa y fármacos nefrotóxicos.  FARMACOLOGÍA 3º BQ 2.6 Indicaciones Los aminoglucósidos se administran en casos de infecciones graves por Gram - con contraindicaciones (resistencia/alergia) para otro fármaco menos tóxico. 2.7 Resistencias Hay varios mecanismos descritos: a) Alteraciones del transporte al interior de la bacteria:se deben a defectos en el transporte activo (mbr plasmática) que necesitan los fármacos para entrar. Este transporte es dependiente de oxígeno, los anaerobios estrictos son resistentes. Aunque el nivel de resistencia es bajo se ha visto que estos últimos años están en repunte. b) Alteraciones en los ribosomas: se trata de un mecanismo poco frecuente y solo es importante en la estreptomicina, debido a una mutación en el sitio de unión en el sitio S12, generando una resistencia elevada. c) Inactivación enzimática: mecanismo más común, hay enzimas que modifican la molécula de los aminoglucósidos, inactivando al fármaco. Esta resistencia se transfiere a otras bacterias por medio de transferencia de plásmidos que contienen el gen de la resistencia. Restringido a uso hospitalario. El antibiótico menos sensible es la amikacina, que provoca cepas resistentes a muchos otros fármacos.