TD 1 Toxicologie appliquée aux compléments alimentaires PDF

République Algérienne Démocratique et Populaire Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique ‫المــــدرســـة العليـــــا لعلوم الغذاء و الصناعات الغذائية و الزراعية‬ Ecole Supérieure des sciences d’aliment & industries agroalimentaires...

République Algérienne Démocratique et Populaire Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique ‫المــــدرســـة العليـــــا لعلوم الغذاء و الصناعات الغذائية و الزراعية‬ Ecole Supérieure des sciences d’aliment & industries agroalimentaires TD 1 1- Comment évaluer en pratique les formes d’intoxication ?  Rappel: les formes d’intoxication On distingue en général trois formes d’intoxication suivant la rapidité d’apparition, et la rapidité d’absorption de la substance toxique: 1-Intoxication aiguë: Résulte d’une exposition de courte durée avec absorption massive du toxique, sur une période ne dépassant pas les 24 heures. Les manifestations d’intoxication se développent rapidement. L’évolution se fait soit vers la mort soit vers la guérison souvent sans séquelles. 2-Intoxication subaiguë : Se caractérise par des manifestations moins rapides (de quelques jours à quelques semaines) que celles des intoxications aiguës. 3-Intoxication chronique: Une intoxication est dite chronique lorsque ses manifestations apparaissent après une exposition soutenue ou répétée dans le temps (semaines, mois, années) au toxique. Les manifestations d’intoxication surviennent :  Soit parce que le toxique s’accumule dans l’organisme, c'est-à-dire qu’à chaque exposition la quantité éliminée est inférieure à la quantité absorbée. La concentration du toxique dans l’organisme augmente progressivement pour atteindre une dose seuil susceptible d’engendrer des manifestations toxiques. On parle « d’effet cumulatif ».  Soit parce que les effets engendrés par les expositions répétées s’additionnent sans que le toxique ne s’accumule dans l’organisme. On parle « d’effet de sommation ». L’évaluation de la toxicité s’appuie sur des études qualitatives (non mesurables) ou quantitatives (mesurables) adéquates. Il existe plusieurs types d’études qui nous permettent d’évaluer les effets d’un toxique. On peut les classer dans quatre catégories: comparent plusieurs groupes d’individus ou les études de cas effectuées sur des cultures de tissus ou des cellules La toxicité aiguë (à court terme) Une façon pratique de caractériser la toxicité d’une substance consiste à déterminer sa dose létale 50 (DL50). Cette dose permet d’identifier les symptômes de l’intoxication et de comparer les substances entre elles quant à leur potentiel toxique. Elle sert souvent de point de départ des études de toxicité, car elle fournit un minimum de connaissances. La DL50 correspond à la dose d’une substance pouvant causer la mort de 50 % d’une population animale dans des conditions d’expérimentation précises. On administre généralement le produit à des rats ou à des souris répartis en plusieurs groupes, et ce, à des doses croissantes suffisantes pour obtenir un pourcentage de mortalité s’échelonnant entre 0 % et 100 %. Lorsqu’il s’agit d’un toxique qui est inhalé, on parle de concentration létale 50 (CL50) pour exprimer la concentration du toxique dans l’air inspiré qui cause la mort de 50 % des animaux. Selon l’échelle de Gosselin Smith & Hodge, la toxicité aiguë pour une substance administrée par voie orale est considérée :  Produit extrêmement toxique : quand DL50 < 5 mg/kg pc  Produit très toxique : quand DL50 est comprise entre 5 et 50 mg/kg pc  Produit toxique : quand DL50 est comprise entre 50 et 500 mg/kg pc  Produit peu toxique : quand DL50 est comprise entre 0,5 et 5 g/kg pc  Produit pas ou peu toxique : quand DL50 > 5 g/kg pc L'indice DL 50 sert fréquemment pour exprimer la toxicité aiguë ainsi que pour classer et comparer les toxiques. Il a cependant une valeur très limitée, car il ne concerne que la mortalité et ne donne aucune information sur les mécanismes en jeu et la nature des lésions. La toxicité chronique: se fait par La dose sans effet (DSE) La DSE : quantité maximale de substance toxique qui peut être ingérée par un animal quotidiennement, pendant toute sa vie, sans provoquer de troubles physiologiques (exprimée en mg/Kg de poids corporel).  On administre aux animaux des doses de substance connues pendant TOUTE LA VIE voire sur leur descendance. On étudie pendant toute l’expérience la croissance, la reproduction, le comportement et la descendance. Le terme chronique caractérise bien l’objet de ce type d’évaluation. Ces études, qualifiées de pluridisciplinaires, sont généralement effectuées par plusieurs chercheurs spécialisés dans différents aspects de la toxicologie, par exemple l’immunotoxicologie et la cancérogénicité. Elles supposent généralement la collaboration de chercheurs de divers domaines scientifiques, comme la chimie, la biochimie, la biologie et la médecine. On utilise la valeur DSE pour calculer la limite acceptable de l’exposition (la dose journalière admissible DJA) DJA= DSE /FS(facteur de sécurité) NB! L’exposition journalière du consommateur doit être inférieure à la valeur de DJA. 2-Les quatre principales étapes du cheminement d’un produit toxique dans l’organisme  L’organisme humain est un système ouvert interagissant avec son environnement, donc lui aussi peut être touché par ces polluants ou xénobiotiques Le terme xénobiotiques (du grec xénos = étranger) désigne toute substance chimique non contenue dans le corps humain, donc considérée comme étrangère à un organisme vivant qui possède des propriétés toxiques, même à très faible concentration, en effet elle peut causer des troubles plus au moins importants. Lorsque un produit toxique (xénobiotique) est introduit dans l’organisme après une phase de contact, il subit un cheminement qui se résume en 4 étapes fondamentales: Absorption Distribution Métabolisme Excrétion  1-Absorption C’est l’étape qui conduit le produit administré (produit toxique) de son site d’administration jusqu’à la circulation générale. Cette étape se fait après avoir traversé des membranes ou barrières biologiques (peau, poumon, paroi intestinale). Il s'agit d'une étape importante, car, tant qu'il n'a pas pénétré la circulation sanguine, un produit ne peut causer d'action toxique systémique, c'est-à-dire à des endroits éloignés du point de contact initial. Divers facteurs peuvent influencer le processus d'absorption d'un produit : sa nature, sa solubilité, la perméabilité des tissus biologiques au point de contact, la durée et la fréquence de l'exposition, etc. Les principales voies d’absorption :  Voie respiratoire L’inhalation de gaz toxiques, irritants ou des particules volatiles. L’appareil respiratoire est la porte d’entrée privilégiée des xénobiotiques qui passent directement dans les alvéoles pulmonaires puis dans la circulation Voie digestives sanguine. C’est l’ingestion des substances qui passeront la barrière intestinale pour se retrouver dans le sang. Les muqueuses absorbent les xénobiotiques exposés au système Voie cutanée digestif. C’est le transport d’une substance à travers la peau du milieu extérieur jusqu’ au Sang. La peau joue un rôle protecteur aux contaminants; sa capacité d’absorption des toxiques hydrosolubles est très faible par contre les liposolubles est importante.  2-Distribution Une fois absorbés et après avoir atteint la circulation sanguine, en plus de l'oxygène, de divers éléments nutritifs essentiels au fonctionnement de l'organisme, les xénobiotiques sont distribués dans les divers tissus et organes, où ils exercent leurs toxicité; c'est ce qu'on appelle la distribution.  La distribution dépends de 4 principaux facteurs Liaisons aux protéines L’affinité pour les Débit sanguin plasmatiques protéines tissulaires Des barrières de l’organisme Les tissus les plus Tel que l’albumine qui A l’origine de la fixation Deux barrières importantes : vascularisés (le représente un site de préférentielle dans certains -Barrière hémato- foie et rein sont les stockage important organes encéphalique (au niveau de la plus concerné risque de compétition Le foie et le rein qui sont paroi capillaire les cellules de fixent plus au niveau des liaisons les meilleurs fixateurs à l’endothélium assez jointives aisément que ceux protéiques cause de leur fonction pour s’opposer au transfert à faible métabolique. des toxiques liés aux vascularisation (os) protéines vers le cerveau , - Barrière hémato-placentaire s’oppose au passage des toxiques de la mère au fœtus)  3-Métabolisme C’est l'ensemble des réactions de la transformation des xénobiotiques, appelé aussi biotransformation, les produits de cette dernière sont appelés métabolites. Il peut en résulter un produit moins toxique (détoxification) ou plus toxique (activation), l'accumulation ou l'élimination du produit et de ses métabolites. Le foie est le principal organe impliqué dans la biotransformation, car il possède un potentiel enzymatique capable de les métaboliser ; bien que la peau , le rein , la muqueuse intestinale et le poumon, peuvent aussi transformer ces toxiques. Les biotransformations des xénobiotiques se font généralement en 2 phases : - phase I : de fonctionnalisation, d’activation - phase II : de conjugaison, d’élimination  La biotransformation , essentiellement au niveau du foie Produit toxique Réaction de phase 1 : oxydation , réduction, hydrolyse Molécule hydrosoluble Réaction phase 2 : réaction de Formation des métabolites plus facilement conjugaison « excrétables » mais aussi des métabolites ultimes ± toxiques que le produit initial Molécule conjuguée  4-Excrétion C’est l’élimination définitive des xénobiotiques hors de l’organisme, elle se fait par différentes organes : le rein élimine les toxiques élimine les gaz et les liquides très volatiles hydrosolubles ainsi que les composés ( ex ; alcool , solvant ) par mécanisme de polaires en 3 étapes : diffusion passive filtration glomérulaire : seuls les formes L’élimination est inversement libres passent ,après leur filtration dans proportionnelle à la vitesse d ’absorption : le tubule, elles sont excrétés dans l’urine les composés absorbés rapidement réabsorption tubulaire : partielle des (chloroforme, par exemple) sont éliminés composés assez liposolubles très lentement sécrétion tubulaires par diffusion passive Par la bile (fèces) concerne les substances conjugués le foie : l’estomac : organe de détoxification, va par vomissement pour la morphine, dégrader le toxique qui va être acide salicylique (aspirine) et les éliminé par la voie biliaire (surtout AINS les toxiques liposolubles )  Autres voies Salive et sueur : Lait : voies mineures, par diffusion passive. Par la salive, risque de contaminations mère - enfant. Concerne très forte réingestion dans le tractus digestif. Par la surtout des substances basiques et/ou lipophiles sueur, risques de dermites au contact de la peau Les phanères (cheveux, poils, ongles ) : plutôt mode de stockage que d’élimination, concerne des poisons minéraux thioloprives (arsenic, plomb ,,,) voire certains médicaments cytotoxiques 3- Facteurs influençant la réponse toxique 1. Le degré de toxicité du toxique lui-même : Pas tous les toxiques ont le même degré de toxicité, Certains ont une faible toxicité, même si on les absorbe en grande quantité, par exemple le sel de table, tandis que d’autres ont une forte toxicité, même si on en absorbe de faibles quantités notamment les dioxines ; ceci est expliqué par les différences de la structure chimique des substances, qui affecte leur capacité à perturber le fonctionnement de l’organisme. De plus, les caractéristiques physico-chimiques, par exemple la grosseur des poussières, la volatilité et la solubilité dans l’eau, interviennent également dans la réponse toxique. 2 La variabilité des individus : La population humaine est un groupe hétérogène. Les individus peuvent être affectés différemment par une même dose toxique, et une personne peut y réagir différemment selon le moment (relation dose-réponse). Y a deux principales catégories de facteurs contribuant à expliquer la nature et l’intensité des effets toxiques ; a. Facteurs génétiques : des différences génétiques peuvent intervenir dans la capacité des individus à transformer les toxiques b. Facteurs physiopathologiques : qui sont o L'âge: La sensibilité aux effets toxiques est habituellement plus importante chez les enfants et les personnes âgées. o Le sexe: Il existe des différences entre les hommes et les femmes, notamment en ce qui concerne le métabolisme des toxiques. o L'état nutritionnel: La toxicité peut être influencée par la masse de tissus adipeux, la déshydratation, etc o L'état de santé: Les individus en bonne santé sont plus résistants, car ils métabolisent et éliminent les toxiques plus facilement que ceux qui souffrent de maladies hépatiques ou rénales. La grossesse: Il se produit des modifications de l’activité métabolique des toxiques au cours de la grossesse  NB : Les connaissances disponibles sur l’interaction de tous ces facteurs et de nombreux autres aspects demeurent incomplètes. En effet, il est souvent difficile, sinon impossible, d’évaluer la sensibilité d’un individu ou d’une population et de prédire quelle sera la réponse biologique d’un organisme à une exposition à un toxique !! 3. Les facteurs environnementaux : Les éléments extérieurs à l’individu, peuvent influencer la toxicité. Tel que la lumière et la température peuvent notamment modifier les effets d’un toxique. Mentionnons comme exemple la réaction photo-allergique au cours de laquelle la peau exposée à l’éthylène diamine peut devenir plus sensible à la lumière. En milieu de travail, l’exposition à des mélanges de produits chimiques est une réalité et figure parmi les problèmes les plus importants à prendre en considération. Les mélanges y sont souvent complexes et peuvent être constitués de composés similaires, de produits de transformation, de produits de réaction ou de résidus (déchets). L’exposition simultanée ou séquentielle à plusieurs produits peut entraîner des conséquences imprévues qui peuvent différer de la somme des réponses causées par chacun des composants du mélange. C’est ce qu’on appelle une interaction toxicologique.  NB : Les interactions toxicologiques peuvent être néfastes (augmentation de la toxicité d’un autre produit) mais aussi, dans certaines situations, avantageuses (réduction des effets toxiques d’un autre produit). Par exemple, l’ingestion d’alcool éthylique augmente les effets toxiques du trichloréthylène ; en revanche, administrer de l’alcool éthylique en cas d’intoxication permet de diminuer la toxicité de l’alcool méthylique. On a plusieurs types des interactions toxicologiques :  Addition (additivité) : la réponse est égale à la somme des réponses des substances prises individuellement, il n’y a pas d’interaction.  Synergie : la réponse est supérieure à la somme des réponses des substances prises individuellement.  Potentialisation : elle se produit lorsqu’une substance ayant peu ou pas de toxicité augmente la réponse d’une autre substance.  Antagonisme : la réponse est inférieure à la somme des réponses des substances prises individuellement.