T7 Fisiología PDF

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina TEMA 7. PSICOBIOLOGÕA DE LOS...

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina TEMA 7. PSICOBIOLOGÕA DE LOS TRASTORNOS PSICOL”GICOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD Episodios de temor y ansiedad infundados y desproporcionados. No son adecuados con la causa. Causa a → R: AAA TRASTORNO DE P¡NICO (O DE ANGUSTIA) Crisis episÛdicas de terror agudo (duraciÛn variable). Prevalencia: < 2 % M·s frecuente en mujeres (x2). SÌntomas fÌsicos (disnea, sudor frÌo, irregularidad frecuencia cardÌaca, vÈrtigo, debilidad). Igual que un ataque cardÌaco. SÌntomas psicolÛgicos (sensaciÛn de muerte inminente, de irrealidad, miedo intenso). Ansiedad anticipatoria → agorafobia. TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA (TAG) Ansiedad y preocupaciÛn excesivas. SÌntomas fÌsicos: Prevalencia ≅ 3% Mareos, disminuciÛn del deseo sexual, irritabilidad. Mayor frecuencia en mujeres (x2). SudoraciÛn. Dificultad en controlar los sÌntomas: El aumento de la tensiÛn muscular. o SUFRIMIENTO RespiraciÛn r·pida y dificultad para respirar. o AVD Dolor en el pecho. Palpitaciones del corazÛn. Aumento de la presiÛn arterial. Entumecimiento. Temblores. N·useas o diarrea. EscalofrÌos o sofocos. Cansancio. TRASTORNO DE ANSIEDAD SOCIAL (O FOBIA SOCIAL) Miedo persistente y excesivo de ser observado. Prevalencia ≅ 5%. Incidencia: Hombres = mujeres. La persona termina evitando situaciones sociales. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina POSIBLES CAUSAS BIOL”GICAS Heredabilidad-GenÈtica Estudios de epidemiologÌa genÈtica: Tasa de concordancia entre parientes de primer grado: 30%. Tasa de concordancia entre gemelos: M 30% y D 17%. Hettema J.M., Neale M.C., y Kendler K.S. (2001). A Review and Meta- Analysis of the Genetic Epidemiology of Anxiety Disorders. Am J Psychiatry 158; 1668-1578: Ataques de p·nico → 48% TAG → 32% Ansiedad social → 28% øQuÈ es lo que se hereda? POLIMORFISMO EN LA REGI”N REGULADORA DEL 5-HTT: Alelo corto de la regiÛn reguladora del gen 5-HTT → menor actividad de 5-HTT. Clave en la susceptibilidad a padecer trastornos de ansiedad (y afectivos). 5-HT disminuye → actividad amÌgdala aumenta. VARIACIONES EN UN GEN CODIFICADOR DE BDNF (factor neurotrÛfico derivado del cerebro): Alelo Val66Met. Su presencia produce una actividad atÌpica entre CPFvm y AmÌgdala: o Entorpece la extinciÛn de una respuesta de miedo condicionada. o Reduce la actividad de CPFvm durante la extinciÛn. Hiperreactividad neurovegetativa Parten de un sistema muy activado (“cualquier cosita puede joder”). Los sujetos con historia previa de crisis de angustia, a diferencia de los que no la tienen, reaccionan con nuevas crisis cuando se activa su sistema nervioso vegetativo, mediante… Doxapram → estimulante respiratorio; estimula un incremento en el volumen corriente y la frecuencia respiratoria. Yohimbina → antagonista a 2 adrenÈrgicos que incrementa la actividad noradrenÈrgica y puede producir un sÌndrome de ansiedad. ¡cido l·ctico → altas concentraciones aumentan la ansiedad e incluso pueden provocar ataques de p·nico. DiÛxido de carbono → cuando tienes mucha ansiedad es normal hiperventilar → el nivel entre oxÌgeno y diÛxido de carbono se desequilibra precisa. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina NeuroanatÛmicas Los estudios de neuroimagen funcional sugieren que en los trastornos de ansiedad est·n implicadas: Fischer y cols (1998): Crisis de p·nico acompaÒado de un descenso actividad de la corteza cingulada y prefrontal. Pfleiderer y cols., (2007): Crisis de p·nico acompaÒado con un aumento de la actividad de la amÌgala. Phan y cols., (2005): Personas diagnosticadas con ansiedad social aumento de activaciÛn de la amÌgdala ante la visiÛn de caras con expresiÛn de enfado, repugnancia o miedo. A mayor gravedad de los sÌntomas mayor activaciÛn. Monk y cols., (2008): Personas con diagnostico de TAG mostraban un aumento de actividad de la amÌgdala y un descenso de actividad de la CPFvl. Stein y cols., (2007): Estudiantes universitarios con altos niveles de ansiedad → aumento actividad amÌgdala e Ìnsula. Datos derivados de tratamientos farmacolÛgicos COMPLEJO RECEPTOR GABA-A: El complejo GABA funciona como inhibidor. El receptor tiene diferentes lugares de uniÛn, es ionotrÛpico y est· asociado a un canal de cloro, que es el que produce la inhibiciÛn. Las benzodiacepinas act˙an aumentando la acciÛn (inihibiciÛn) de esta sustancia quÌmica natural → abren a˙n m·s el canal de cloro. Hay muchos receptores gaba en la amÌgdala. El flumazenilo, a diferencia de las benzodiacepinas, cierran el canal de cloro haciendo asÌ, que desaparezca el efecto inihibitorio del GABA → inducir ataques de p·nico. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina Los ISRS son efectivos en el tratamiento de la ansiedad: La Fluvoxamina reduce la cantidad de crisis de p·nico: ISRS + terapia cognitivo-conductual mejores resultados todavÌa (Anis y cols., 2001; Ressler y Mayberg, 2007). Bajos niveles de 5HT implicados en los trastornos de ansiedad. Por un lado, los inihbidores selectivos de la recaptaciÛn de serotnonina (ISRS), bloquean las bombas de recaptaciÛn y permiten que se acumule m·s y m·s serotonina en el espacio sin·ptico → de este modo, hay m·s serotonina disponible para mejorar la transmisiÛn de mensaje entre las neuronas. La fluvoxamina act˙a de la misma manera, inhibidores selectivos de la recaptaciÛn de serotonina → act˙a aumentando las concentraciones de serotonina. Bajos niveles de 5HT implicados en los trastornos de ansiedad. D-cicloserina (DSC) → agonista parcial que se liga al lugar de uniÛn de la glicina en los receptores NMDA → FAVORECE LA EXTINCI”N Junto a terapia cognitivo-conductual efectiva para la acrofobia (Ressler y cols., 2004), el TAG (Hofman y cols., 2006) y la ansiedad social (Smits y cols., 2013). La DSC (D-cicloserina) ha mostrado potenciar la ExtinciÛn de REC (Walker y cols., 2002; Smits y cols., 2013). Es un agonista que se liga al lugar de uniÛn de la glicina en los receptores NMDA → favorece la extinciÛn del REC. TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO (TOC) Presencia de obsesiones, compulsiones, o ambas. Para el diagnÛstico, son necesarias las obsesiones. Las obsesiones y compulsiones representan una pÈrdida de tiempo, o provocan un malestar clÌnicamente significativo o interfieren marcadamente con la actividad social, ocupacional u otras ·reas importantes de su funcionamiento. Los sÌntomas obsesivos-compulsivos no son la consecuencia de los efectos fisiolÛgicos directos de una sustancia u otra condiciÛn mÈdica general. El trastorno no se explica mejor por la presencia de otro trastorno mental. OBSESIONES: Pensamiento, ideas o im·genes persistentes que no 1. Miedo a la contaminaciÛn → rituales de limpieza. pueden ser evitadas. Cuando te rayas pero eres incapaz de parar, te genera 2. Miedo a hacer daÒo a los dem·s o a uno/a mismo/a mucha ansiedad y aumentan las compulsiones. → evitaciÛn, otra serie de rituales. 3. Necesidad de simetrÌa → rituales de ordenaciÛn. COMPULSIONES: Las compulsiones se definen como comportamientos o 4. Miedo a ofender a Dios → rituales de rezo. actos mentales de car·cter repetitivo, que a menudo se rigen por ciertas reglas, y que el individuo se ve obligado a realizar en respuesta a la obsesiÛn experimentada. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina El paciente reconoce que tanto las obsesiones como las compulsiones son irracionales y le producen un gran malestar y ansiedad, PERO A PESAR DE ELLO NO PUEDE EVITAR las obsesiones y las compulsiones (comorbilidad con otros tipos de trastornos, autolisis, consumo de sustancias…). Prevalencia PREVALENCIA: 4% (Ruscio, Stein, Chiu & Kessler, 2010) → ligeramente superior en mujeres *. Si el TOC aparece a una edad temprana hay alguna base genÈtica (m·s com˙n en niÒos que en niÒas). Pero, al inicio de la adolescencia es m·s com˙n en mujeres. Un comienzo temprano, antes de los 10 aÒos es m·s com˙n en varones y una mayor tasa de heredabilidad. El inicio de la adolescencia m·s tÌpico en mujeres. ApariciÛn inusual a partir de los 35 o 40 aÒos, y en su caso m·s com˙n en mujeres. DESREGULACI”N DE LOS CIRCUITOS CSTC CC VENTRAL: directo; CC DORSAL: indirecto. DIRECTO: glutamato. Se regula a sÌ mismo, conductas automatizadas. Una vez realizada, se deja e hacer (lo normal) pero est· hiperactivado, incapaz de regularse a sÌ mismo, las conductas persisten. INDIRECTO: planificaciÛn, hipoactivo, incapaz de inhibir la actividad del directo. AFECTIVO: controla emocionalidad, est· hiperactivado, por eso las obsesiones. Por eso, cualquier estÌmulo es susceptible de causar obsesiÛn. Puede ser que la alteraciÛn de uno, produzca la hiperactivaciÛn de otro, aunque no falle el del medio. Cada uno por sÌ solo no pueden regular la actividad del directo. No puede haber compulsiÛn sin obsesiÛn, al revÈs sÌ, pero es raro. POSIBLES CAUSAS BIOL”GICAS Heredabilidad - GenÈtica Estudios en gemelos → mayor concordancia entre monocigÛticos que entre dicigÛticos. Estudios genÈticos entre familiares de primer grado riesgo de heredabilidad 26-61 %, estim·ndose la tasa de heredabilidad del: o 40-65 % en niÒos o 27-47 % en adultos RelaciÛn entre TOC y el SÌndrome de Guilles de la Tourette. Comparten la base genÈtica pero unos tiran al TOC y otros al Tourette. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina Gen SLC6A4 Gen SLC1A1 Codificador del 5-HTT. Transportador muy potente Codificador del EAAT3 (trasportados del glutamato recaptando, queda poca serotonina. en el espacio extrasin·ptico- exceso de glutamato, Polimorfismo implicado 5-HTTLPR (regiÛn no se retira, se sintetizan menos transportadores de promotora vinculada al transportador de lo que se deberÌa). serotonina) → m·s eficaz recaptando serotonina → Menor expresiÛn del gen SLC1A1→ menor sÌntesis dÈficit de 5HT. EAAT3. EXPLICARÕA: EXPLICARÕA: 1. La disminuciÛn de 5-HT observada en la corteza 1. Hiperactividad glutamatÈrgica del circuito orbitofrontal. directo. 2. La desregulaciÛn del circuito afectivo. 2. La eficacia de los antagonistas glutamatÈrgicos. 3. La eficacia de los ISRS en la mejora de los sÌntomas. DaÒo adquirido cerebral TRAUMATISMOS INFECCIONES Adolescencia y edad adulta → traumatismos Encefalitis craneoencef·licos. Estreptococo β-hemolÌtico del grupo A → reacciÛn Infancia → traumatismos en el parto. autoinmunitaria. → DaÒo o disfunciÛn en la circunvoluciÛn cingulada y → DaÒo en ganglios basales. corteza prefrontal Factores endocrinos En mujeres la apariciÛn de los sÌntomas TOC o el agravamiento de Èstos coincide con el patrÛn de fluctuaciÛn de las hormonas sexuales. En la menopausia empeoran los sÌntomas, se empeora la calidad de los circuitos. Las mujeres tenemos m·s probabilidad de padecer TOC. Fluctuaciones de los estrÛgenos → desregulaciÛn del sistema serotoninÈrgico (tras el tratamiento, se reestablece esa conexiÛn, se regula). Datos derivados de tratamientos actuales FARMACOL”GICOS TERAPIA COGNITIVO-CONDUCTUAL ISRS → restablecimiento actividad entre CPF y Dejarle la obsesiÛn pero quitar la compulsiÛn. ganglios basales. ExposiciÛn en vivo en prevenciÛn de respuesta Antagonistas del glutamato → descenso de la (EPR). hiperactividad glutaminÈrgica. ReducciÛn actividad n˙cleo caudado y la corteza orbitofrontal. TERAPIA COGNITIVO-CONDUCTUAL + ISRS La efectividad aumenta si ambos son combinados (Romanelli, Wu, Gamba, Mojtabai & Segal, 2014). EstimulaciÛn cerebral profunda EstimulaciÛn transcraneal repetitativa Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina CINGULOTOMÕA CAPSULOTOMÕA Romper fibras que conectas al CPF con los ganglios Lo mismo. La chica del video que tenÌa TOC y limpiaba basales. todo con alcohol, incluso a su bebÈ. TRASTORNOS POR ESTR…S RESPUESTA FISIOL”GICA DE ESTR…S La respuesta de estrÈs es un conjunto de respuestas fisiolÛgicas que permiten luchar o huir ante la situaciÛn percibida como estresante las experiencias previas, etc. Influyen en quÈ nos estresa. Robert Sapolsky: las cebras no tienen ˙lceras: EstrÈs agudo: se ponen a pastar despuÈs de ser perseguidas. La situaciÛn estresante se pasa. EstrÈs crÛnico: no se pasa la situaciÛn estresante. EJE HPA (HHA): hipotal·mico pituitario (hipofisiario) adrenal. o Cuando se detecta un estimulo estresante, ambos sistemas se activan. A nivel del tronco habÌa neuronas que se van a activar ante el estresor. Estimulas a la medula adrenal. Se secretan adrenalina y noradrenalina. EJE SAM: simp·tico adreno-medular. o A la vez se pone en marcha el HPA. Se activa el n˙cleo paraventricular y secreta la hormona CRH (liberadora de corticotropina). La hormona estimula la pituitaria anterior (adenohipÛfisis) y secreta ACTH (corticotropina). ACTH estimula la corteza adrenal y entonces se liberarÌa el cortisol. Adrenalina se secreta por SAM y glucocorticoides que secretan cortisol por HPA. Adrenalina y Noradrenalina Glucocorticoides ActivaciÛn estado de alerta para lucha o huida: Aumento de reactividad conductual a travÈs de m˙ltiples Aumento disponibilidad de energÌa (glucosa). efectos activadores e inhibidores: Aumento aporte sanguÌneo muscular. DegradaciÛn de proteÌnas → glucosa. DilataciÛn pupilar. MovilizaciÛn de grasas. DilataciÛn bronquial. Aumento presiÛn arterial. Aumento ritmo cardÌaco y tensiÛn arterial. SupresiÛn actividad eje HPG. SupresiÛn actividad inmunitaria. Sistema monoaminÈrgico CoordinaciÛn entre los sistemas NoradrenÈrgico → aumento nivel de Todos los sistemas han de trabajar de forma coordinada para alerta. que la respuesta de estrÈs sea efectiva. SerotoninÈrgico → valoraciÛn de la o Movilizando toda la energÌa necesaria aumentando situaciÛn y planificaciÛn de la respuesta la actividad de sistemas fundamentales y conductual. suprimiendo los que no son necesarios. DopaminÈrgico → planificaciÛn y → si la situaciÛn se prolonga EFECTOS NOCIVOS PARA LA ejecuciÛn motora. SALUD. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina EFECTOS DEL ESTR…S PROLONGADO SOBRE LA SALUD Efectos nocivos de una exposiciÛn prolongada a glucocorticoides: ⁄lceras g·stricas. Enfermedades metabÛlicas: diabetes, obesidad. Infertilidad, abortos. InhibiciÛn del crecimiento. Infecciones (por inmunosupresiÛn). Envejecimiento prematuro. HipertensiÛn: crisis cardÌacas. Dificultad reparaciÛn de tejidos. EFECTOS DEL ESTR…S PROLONGADO SOBRE EL CEREBRO Uno y cols., (1989) comprobaron que si el estrÈs era lo suficientemente intenso causaba daÒo cerebral en primates (monos vervet). Adem·s: ⁄lceras g·stricas → Hipertrofia de las gl·ndulas suprarrenales → → øMuerte por estrÈs? Jensen, Genefke y Hyldebrandt (1982) resultados similares en personas torturadas. McEwen BS, Sapolsky RM (1995) Stress and cognitive function. Curr Opin Nurobiol 5: 205-216. Lo que hacÌan era inyectar glucocorticoides a las ratas a nivel de estrÈs. Las neuronas del hipocampo se ven atrofiadas despuÈs de unos dÌas. Si se para en la atrofia, es reversible y la neurona se recupera, pero si se prolongaba las neuronas se morÌan y entonces serÌan irreversible. Cuando hay cambios metabÛlicos, las neuronas glutaminÈrgicas se activan y desactivan → habrÌa una neurotoxicidad → muerte neuronas. ExposiciÛn prolongada a GC → reducciÛn del aporte de glucosa a las neuronas y aumento de la actividad del glutamato → muerte neuronal. Aquellas ratas expuestas al gato: Niveles de glucocorticoides elevados (x5). Lesiones del hipocampo: o Imposibilidad de establecer potenciaciÛn a largo plazo. o Errores en la tarea espacial. → incluso una exposiciÛn breve al estrÈs puede tener efectos adversos en el normal funcionamiento del cerebro. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina El estrÈs prenatal puede causar disfunciones de larga duraciÛn en el aprendizaje y la memoria al interferir el desarrollo normal del hipocampo (Son y cols., 2006; Brunson y cols., 2005). Barbanzages y cols., (1996) encontraron que algunos de los efectos del estrÈs prenatal sobre el feto parecen estar mediados por la secreciÛn de glucocorticoides. Salm y cols., (2004) encontraron que el estrÈs prenatal moderado puede afectar el desarrollo del cerebro y producir cambios que perduran toda la vida del animal (afectaciÛn amÌgdala). Madres sometidas a un grupo estrÈs (azules) y no estrÈs (naranja). Si quitamos las gl·ndulas, no se secretan glucocorticoides. Lo que hacÌan era someterlas a estrÈs para ver quÈ hacÌan. Hace que el niÒo secrete muchos niveles de glucocorticoides. Segunda parte del primer dibujo: las madres con estrÈs a˙n asÌ secretaban muchos glucocorticoides. Segundo dibujo: habÌa cambios en el desarrollo de los n˙cleos de amÌgdala (lateral). Madres estresadas → tenÌan el n˙cleo lateral m·s grande. Los niÒos act˙an con m·s estrÈs/miedo frente a un estÌmulo nuevo. RespondÌan con m·s ansiedad. TRASTORNO POR ESTR…S POSTRAUM¡TICO (TEPT) TEPT: trastorno psicolÛgico ocasionado por haber vivido una situaciÛn de extremo peligro y estrÈs. Prevalencia 4 veces m·s en mujeres. SÌntomas: o SueÒos y evocaciones recurrentes. o Dificultad para conciliar el sueÒo. o Episodios de “flashback” (impresión de que el suceso vuelve a ocurrir). o DisminuciÛn actividades sociales, desapego, sensaciÛn de vacÌo. o Reacciones exageradas a ruidos o movimientos repentinos. o Anestesia emocional. o Irritabilidad y estallidos de ira. o Ansiedad y/o depresiÛn. → AlteraciÛn de la salud mental y mala salud fÌsica. TEPT y estudios genÈticos Seg˙n los estudios (con gemelos) existe cierta vulnerabilidad genÈtica a: o Exponerse a situaciones que son potencialmente traum·ticas. o A sufrir TEPT tras la exposiciÛn a una situaciÛn traum·tica. o → Componente genÈtico com˙n: alelo corte de 5-HTT. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina Factores asociados que aumentan probabilidad: o Edad temprana en el momento del suceso. o Nivel educativo bajo (ø?) o N˙mero de eventos traum·ticos vividos. o Trastornos de ansiedad o depresivos preexistentes. ReducciÛn volumen hipoc·mpico (øcausa o efecto?) Estudios con RM → volumen reducido del HC en veteranos con TEPT (Bremer y cols., 1995; Gurvits y cols., 1996). Estudio en gemelos → la reducciÛn del HC puede ser anterior a la exposiciÛn al trauma estresante (Gibertson y cols., 2002). → øQuÈ papel puede jugar el hipocampo en la vulnerabilidad a desarrollar TEPT? TEPT y amÌgdala Sin y cols., 2005 → los sÌntomas del TEPT se relacionan positivamente con activaciÛn de la amÌgdala y negativamente con la de la CPFvm. Hay estÌmulos que hiperactivan y que son muy difÌciles de controlar. 2 dibujo: hay mucha secreciÛn de CRH pero no cortisol. Hace efecto en otras estructuras cerebrales. TEPT y respuesta fisiolÛgica de estrÈs Los pacientes con TEPT tienen niveles BAJOS de cortisol. HipÛtesis de Yehuda y cols. (2001) es que la exposiciÛn a un estrÈs intenso: o Aumento el n y la sensibilidad de los receptores de glucocorticoides a nivel hipotal·mico e hipofisiario. o La sensibilizaciÛn de los receptores de glucocorticoides de la hipÛfisis. En los pacientes con TEPT disminuye la secreciÛn de cortisol en situaciones de estrÈs. PSICONEUROINMUNOLOGÕA La psiconeuroinmunologÌa estudia las interacciones entre el sistema inmunitario y la conducta, interacciones que est·n mediadas por el sistema nervioso: El sistema nervioso y el sistema inmunitario mantienen una comunicaciÛn bidireccional a travÈs de mensajeros bioquÌmicos comunes (neurotransmisores, hormonas, citocinas, etc.) La respuesta inmunitaria La funciÛn del SI es protegernos de las infecciones. 1. La respuesta inmunitaria innata (no especÌfica): a. Barreras naturales (primera lÌnea de defensa) b. Respuesta inflamatoria (segunda lÌnea de defensa) c. CaracterÌsticas: acciÛn local, r·pida, no especÌfica, no memoria inmunolÛgica. 2. La respuesta inmunitaria adquirida (especÌfica): a. La respuesta inmunitaria humoral b. La respuesta inmunitaria celular c. CaracterÌsticas: proliferaciÛn y diferenciaciÛn de cÈlulas inmunitarias para antÌgenos concretos, memoria inmunolÛgica, menos r·pidas. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina LA RESPUESTA INMUNITARIA INNATA Primera lÌnea de defensa (agentes quÌmicos, fÌsicos y microbiolÛgicos): Segunda lÌnea de defensa: respuesta inflamatoria: o Leucocitos: su funciÛn es proteger el organismo de infecciones producidas por gÈrmenes. Son una especie de guerreros que flotan en tu sangre esperando poder atacar a invasores, como los virus y las bacterias. Los mastocitos y los basÛfilos (dos tipos de glÛbulos blancos) liberan histamina en la sangre y en los tejidos cuando entra un enemigo en el organismo, por ejemplo, virus, bacterias, par·sitos o veneno de insectos. o Interleucina: conjunto de proteÌnas que son sintetizadas y expresadas por los leucocitos (de ahÌ - leukin), m·s especÌficamente por los linfocitos TCD4 y por los histiocitos y que tienen como funciÛn la intercomunicaciÛn (de servir como mensajeros). o CÈlulas asesinas naturales NK: se activan a travÈs del contacto con cÈlulas sensibles o cÈlulas blanco o por la acciÛn de mediadores solubles, principalmente citoquinas → citotoxicidad mediada por las cÈlulas NK. ▪ Citoquina: proteÌnas que regulan la funciÛn de las cÈlulas que las producen sobre otros tipos celulares. o Su funciÛn es la destrucciÛn de las cÈlulas infectadas y de las cÈlulas cancerosas, adem·s de regular las respuestas inmunitarias. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina LA RESPUESTA INMUNITARIA ADQUIRIDA Nos protege de patÛgenos. HacÌan heridas a los cuidadores y medÌan los niveles de anticuerpos en sangre. Comparan a las personas que han sido, son y nunca han sido cuidadores. Se les metÌa la vacuna de la neumonÌa y se les metÌa la vacuna de la neumonÌa y se medÌa en la sangre la cantidad de anticuerpos. Cuanto m·s debilitado estaba el sistema inmunitario, menos anticuerpos se generaban. Es porque ya de base tienen un sistema inmunitario m·s dÈbil. La respuesta inmunitaria humoral: o Linfocitos B: tipo de glÛbulo blanco que funciona en el componente de inmunidad humoral del sistema inmunitario adaptativo mediante la secreciÛn de anticuerpos que reconocen las molÈculas antigÈnicas de los patÛgenos. o Linfocitos T: tipo de glÛbulo blanco responsables de la inmunidad celular destruyendo cÈlulas infectadas o activando macrÛfagos, linfocitos B u otros linfocitos T mediante citocinas y otras proteÌnas. EstrÈs y respuesta inmunitaria adquirida Los glucocorticoides liberados en respuesta al estrÈs suprimen la respuesta inmunitaria adquirida y en CONSECUENCIA AUMENTA LA PROBABILIDAD DE PADECER ENFERMEDADES INFECCIOSAS. Los glucocorticoides al liberar cortisol → estrÈs → suprimen la respuesta inmunitaria → se reduce la actividad inmunitaria porque se han juntado los glucocorticoides. Se comparan altos niveles de estrÈs con mayor probabilidad de infecciones. Los sujetos hacen un diario contando sus acontecimientos, sÌntomas físicos… Los acontecimientos desagradables se relacionan con el estrÈs → sistema inmunitario m·s dÈbil. Dibujo azul: se les ponÌan debajo de la nariz la gripe para que se infecten y se ha visto que los que tenÌan estrÈs psicolÛgico lo desarrollaban y los que no, no. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina EstrÈs y respuesta inmunitaria innata InfecciÛn → respuesta innata → secreciÛn de citocinas → amplificaciÛn de la seÒal de citocinas en el cerebro → CONDUCTA DE ENFERMEDAD (es una respuesta adaptativa) CONDUCTAS REDUCIDAS CONDUCTAS INCREMENTADAS Conducta exploratoria Sensibilidad al dolor InterÈs interacciones sociales Alteraciones del sueÒo Actividad psicomotora Miedo Actividad sexual Anhedonia AlimentaciÛn Cuidado higiene SI estos síntomas se alargaran en el tiempo… ¿A qué enfermedad se asemejaría? → DEPRESI”N El estrÈs prolongado a travÈs de la activaciÛn de los ejes HPA y SAM produce una producciÛn excesiva de citocinas proinflamatorias: EMERGENCIA DE TRASTORNOS COMO LA DEPRESI”N. En presencia de un estÌmulo estresante se activan los ejes, se secreta cortisol y adrenalina, y si es constante, se crean muchas citocinas haciendo que se debilite el sistema inmunitario y aumente la probabilidad de enfermarse. Los altos niveles de citocinas producidas por el estrÈs se relacionan con la apariciÛn de la depresiÛn a largo plazo. Primeras evidencias: pacientes de hepatitis C tratados con INF- α (una citocina). RelaciÛn entre niveles elevados de citocinas y dÈficit serotoninÈrgico → hipÛtesis encima IDO (indolamina 2, 3 dioxigenasa). Las citocinas tambiÈn favorecen la plasticidad del cerebro. Niveles muy bajos o muy altos son malos. Encima IDO: las citocinas activan el encima IDO → convierten triptofano para sintetizar la quirunenina → estimulan NMDA (que es bueno para la actividad cerebral). øque ocurre cuando el nivel es alto? → mayor activaciÛn encima IDO → es porque hay mucha citocina → demasiado uso del triptÛfano → no se sintetiza ya tanta serotonina (se usa para otras cosas pero ya no queda para sintetizar serotonina) → se produce demasiada quirunenina → demasiada entrada de calcio → citotÛxico. (alteraciÛn del humor, tristeza) → sintomatologÌa que afecta a la parte hipocampal → peor memoria, peor concentraciÛn... Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina ESQUIZOFRENIA Esquizofrenia = mente escindida; Prevalencia → 1%; sÌntomas: positivos, negativos, cognitivos. Orden de apariciÛn: negativos → cognitivos → positivos. SÌntomas: POSITIVOS: aquellos sÌntomas que no son normales y capacidades que la persona no tiene y discursos sin sentidos. o Delirios: ▪ PersecuciÛn ▪ Grandeza ▪ De control o Alucinaciones o Trastornos del pensamiento NEGATIVOS: capacidades disminuidas. o Falta de reactividad emocional o Habla escasa o Falta de iniciativa y constancia o Anhedonia o Aislamiento social COGNITIVOS: capacidades cognitivas disminuidas. o Dificultad para mantener la atenciÛn o Baja velocidad psicomotriz o Dificultades de aprendizaje y memoria o Pensamiento abstracto deficiente o ResoluciÛn de problemas deficiente. Se diagnostica en la adolescencia mayormente. HERENCIA “Gen de la esquizofrenia” o varios genes implicados → VULNERABILIDAD En gemelos dicigÛticos raramente el hermano sin esquizofrenia tiene tambiÈn el gen. En gemelos monocigÛticos sÌ lo suelen tener. Edad de los padres: o Error transcripciÛn ADN → mutaciones espermatozoides → aumenta probabilidad esquizofrenia. Mutaciones (poco frecuentes) que afectan a: o DiferenciaciÛn y proliferaciÛn celular. o IntegraciÛn de componentes de receptores. o Factores que controlan el establecimiento de sinapsis. Mecanismos epigenÈticos (expresiÛn de genes): o MetilaciÛn de proteÌnas histonas → se impide la expresiÛn de determinados genes. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina LA HIP”TESIS DOPAMIN…RGICA Se descubriÛ tras observar el mecanismo de acciÛn ante los f·rmacos antipsicÛticos. El tratamiento de antes: lobotomía, electroshocks… 4 vÌas importantes: 1. VÌa mesocortical: la disminuciÛn de la vÌa se relaciona con los sÌntomas cognitivos de la esquizofrenia. Excesiva actividad (sÌntomas positivos). 2. Lo primero que ocurre es una hiperactividad de la via mesocortical, esa hiperactividad activa la via mesolÌmbica (sÌntomas positivos). 3. En la vÌa mesocortical tambiÈn los negativos. Primer dibujo: via mesolÌmbica activada. Debajo: neurona presin·ptica crea mucha dopamina, pero los receptores est·n ocupados. Eso hace que los sÌntomas positivos desaparezcan. Con que el 80% de los receptores estÈn bloqueados ya valdrÌa. Datos a favor de una anomalÌa en la transmisiÛn dopaminÈrgica: RELACI”N ENTRE LIBERACI”N DE DOPAMINA Y SÕNTOMAS PSIC”TICOS EN PACIENTES ESQUIZOFR…NICOS. En comparaciÛn con el grupo control, habÌa mucha m·s activaciÛn de dopamina. Los del grupo control no tienen la vulnerabilidad de los pacientes esquizofrÈnicos. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina ANOMALÕAS CEREBRALES Los sÌntomas negativos y cognitivos → øconsecuencia de anomalÌas cerebrales? Durante el desarrollo hay cierta anomalÌa que se manifiesta cuando uno es ya adulto. Las anomalÌas cerebrales preceden a los problemas de las vÌas dopaminÈrgicas. DilataciÛn ventricular PÈrdida de sustancia gris Muerte neuronal. Cuando las neuronas mueren el lÌquido PÈrdida de neuronas. cefalorraquÌdeo ocupa su lugar. Al final de la adolescencia hay una poda neuronal, pero Empieza en la corteza. No como en el Alzheimer que en la gente esquizofrÈnica esta poda es masiva. empieza desde dentro. DilataciÛn ventricular y pÈrdida de sustancia gris CAUSAS DATOS DERIVADOS DE ESTUDIOS EPIDEMIOL”GICOS: Efecto de la estaciÛn (nacimiento final invierno- principios primavera). Enfermedad vÌrica en segundo trimestre del embarazo. Afecta al desarrollo cerebral del bebÈ. El desarrollo inmunolÛgico de la madre puede afectar al desarrollo cerebral del feto. Entorno urbano (probabilidad x3 en comparaciÛn con entorno rural). Carencia de Vitamina D (relaciÛn con anomalÌas en el desarrollo cerebral). MalnutriciÛn prenatal (carencia tiamina → cantidad de patologÌa en esas mujeres gestantes). Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina PROGRESO Hombres m·s probables de tener esquizofrenia. HIPOFRONTALIDAD McDonald y cols. (2005): Tarea de atenciÛn y concentraciÛn centrada en un estÌmulo. CAUSAS: 1. LiberaciÛn de DA reducida. 2. Hipoactividad de los receptores glutamatÈrgicos NMDA. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina LiberaciÛn de DA reducida Hipoactividad receptores NMDA DestrucciÛn inputs dopaminÈrgicos → CPF = alteraciones cognitivas. AdministraciÛn antagonistas DA en CPF → alteraciones comportamentales similares a las observadas tras lesiones. Si bloqueamos esos receptores y reducimos la actividad dopaminÈrgica, se observan sÌntomas negativos que se observan en la esquizofrenia. Hipoactividad receptores NMDA → disminuciÛn utilizaciÛn DA → disminuciÛn de la actividad CPFdl → apariciÛn sÌntomas negativos y cognitivos. RELACI”N SÕNTOMAS POSITIVOS Y NEGATIVOS (c)VÌa mesocortical HIPOACTIVIDAD (1™): → SÌntomas negativos → SÌntomas cognitivos (b)VÌa mesolÌmbica HIPERACTIVIDAD (2™): → SÌntomas positivos Estas vÌas trabajan conjuntamente. La actividad de una repercute a la otra. Via mesolÌmbica: de el ·rea tegmental ventral al n˙cleo accumbens. La actividad mesocortical activa la mesolÌmbica mediante la activaciÛn de una neurona DA en el atv. La neurona glutamato activa tambiÈn a las neuronas gaba. Las gaba son neuronas pequeÒas entre neuronas que facilitan el mensaje. Son inihibidoras. TRASTORNOS AFECTIVOS MAYORES DesvinculaciÛn de los afectos / sentimientos de la realidad Trastorno Bipolar (TB) Trastorno Depresivo Mayor (TDM) Alternancia de episodios de depresiÛn/ manÌa. DepresiÛn sin manÌa. Los episodios de manÌa se caracterizan por una EpisÛdica (lo m·s com˙n) o continua. sensaciÛn de euforia que no parece estar justificada SÌntomas: poca energÌa, habla y movimientos por las circunstancias → actividad frenÈtica, lentos, deambulaciÛn sin rumbo, anhedonia inmersiÛn en proyectos poco realistas, habla y (incapacidad de sentir alegrÌa), alteraciones del movimientos continuos, … sueÒo. Intentos de suicidio el 29’2% Intentos de suicidio 15’9% Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina Trastorno bipolar I: mania. Trastorno bipolar II: depresivo. En el paradigma antiguo: error de diagnÛstico (les diagnosticaban m·s depresiÛn) (antidepresivos). HERENCIA Parientes cercanos de afectados → probabilidad x10 de padecer el trastorno. Estudios de gemelos: o MonocigÛticos → 69% o DicigÛticos → 13% Genes que podrÌan estar implicados: o Genes implicados en la neurotransmisiÛn (DepresiÛn): gen del transportador de 5HT y el gen codificador de un receptor metabÛlico del glutamato (GRM8). o Genes implicados en el control de los ritmos circadianos: ▪ DepresiÛn → gen RORA ▪ Trastorno bipolar (de ciclos r·pidos) → gen RORB Transportador de 5HT y DepresiÛn DEPRESI”N- Hipotiroidismo Factores de Riesgo 1. TEMPERAMENTO 2. AMBIENTAL Afectividad negativa + acontecimientos vitales Acontecimientos adversos en la infancia (m˙ltiples, de estresantes diversos tipos) 3. BIOL”GICO 4. LA PRESENCIA DE OTRA ENFERMEDAD MENTAL O GenÈticos fisiolÛgicos + eventos estresantes FÕSICA Consumo de sustancias Trastornos de ansiedad Trastorno lÌmite de la personalidad Enfermedades crÛnicas y discapacitantes Enfermedades prevalentes: diabetes, obesidad mÛrbida, patologÌa cardiovasscular Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina HipÛtesis de la hiperactividad del eje HPA en la depresiÛn 1. Es uno de los resultados m·s consistentes. 2. Concentraciones elevadas de cortisol en plasma, orina y lÌquido cefalorraquÌdeo. 3. Aumento de CHR en lÌquido cefalorraquÌdeo: a. Aumento de ansiedad b. Perdida de respuesta ante estÌmulos ambientales c. Alteraciones del sueÒo y psicomotoras d. Perdida de apetito e. Deterioro cognitivo 4. DesregulaciÛn del feedback inhibitorio. 5. Post-mortem: a. Desequilibrio de receptores MR y GR. b. Hipertrofia de la pituitaria y las adrenales. 6. Antidepresivos actuales reestablecen su actividad. HipÛtesis monoaminÈrgica de la depresiÛn øDe donde deriva la hipÛtesis monoaminÈrgica? → de la observaciÛn del tratamiento farmacolÛgico. 1. OBSERVACI”N → el tratamiento farmacolÛgico para la depresiÛn aumenta la actividad monoaminÈrgica (5- HT y NA). 2. CONCLUSI”N → la depresiÛn se debe a una actividad insuficiente de las neuronas monoaminÈrgicas. Hay datos a favor de que las monoaminas est·n implicadas, pero se considera que esta hipÛtesis es muy simplista, ya que tambiÈn hay datos que indican que las monoaminas por sÌ solas no explican el fenÛmeno. 1. La reserpina (antagonista monoaminÈrgico) → produce depresiÛn. *Pero en el 15% de las personas. InteracciÛn dÈficit monoaminÈrgico con alg˙n factor de vulnerabilidad. 2. Procedimientos de reducciÛn de triptÛfano en pacientes deprimidos → decaÌda. *Pero la reducciÛn de triptÛfano en personas no deprimidas NO PRODUCE DEPRESI”N. 3. Los ISRS y ISRN → aumentan inmediatamente los El aumento de monoaminas desencadena cambios que niveles de monoaminas, pero el efecto clÌnico se son en ˙ltima instancia los responsables de la mejora observa varias semanas despuÈs. del estado de ·nimo. HipÛtesis neurotrÛfica de la depresiÛn Estudios en animales Estudios en humanos EstrÈs → sÌntomas depresivos Los antidepresivos aumentan los niveles sÈricos de neurotrofinas acompaÒados de una supresiÛn de (tanto a nivel cerebral como a nivel sanguÌneo) como el BDNF (factor la neurogÈnesis del hipocampo. neurotrÛfico derivado del cerebro. Los tratamientos antidepresivos → El ejercicio aerÛbico (produce aumento de factores neurotrÛficos; aumentan neurogÈnesis son alimento para las neuronas- favorecen la neurogÈnesis) hipocampal → mejora sÌntomas prescrito para la depresiÛn tambiÈn aumenta el BDNF hipoc·mpico depresivos. y sÈrico. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina 1. La depresiÛn se caracteriza por una reducciÛn de la plasticidad neuronal y del soporte neurotrÛfico producida por la exposiciÛn al estrÈs. 2. Estudios en humanos: Niveles reducidos de BDNF en suero. Post-mortem: expresiÛn reducida de BDNF hipocampal → atrofia. Los antidepresivos aumentan los niveles de BDNF y mejoran los sÌntomas conductuales de depresiÛn. HipÛtesis inflamatoria de la depresiÛn Hiperactividad CCA subcallosa y depresiÛn En el tratamiento de la depresiÛn: se reduce la actividad de la corteza cingulada anterior subcallosa. Se produce una reducciÛn y mejoran los sÌntomas. Es un resultado consistente. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8083646 Maria-Alexandra Bostina Ritmos circadianos y depresiÛn Las alteraciones del sueÒo es uno de los sÌntomas destacados de la depresiÛn: ReducciÛn SOL Aumento fase 1 SueÒo fragmentado Fase REM adelantada y en mayor proporciÛn PrivaciÛn sueÒo REM PrivaciÛn SOL La privaciÛn del sueÒo REM → alivio gradual y duradero de la depresiÛn. øAlguna sustancia secretada durante el sueÒo producirÌa la depresiÛn? PrivaciÛn total del sueÒo Trastorno afectivo estacional Algunos pacientes DepresiÛn en invierno. Se parece a la depresiÛn mejoran tras una privaciÛn normal, pero hay cambios en las alteraciones del de sueÒo total, otros no. sueÒo. øPor quÈ? Diferencias con respecto al TDM: letargo, aumento ingesta carbohidratos, aumento de peso. Base genÈtica (29% casos) → gen implicado → Los efectos de la privaciÛn gen responsable de la producciÛn de la total de sueÒo son melanopsina (cÈlulas receptoras de malenopsina inmediatos, pero… → retina- detectan la luz).