Studiestof ZSO Integratie metabole paden PDF

**Studiestof ZSO Integratie metabole paden** **Video 1: Basics of metabolism** Metabolisme = balans tussen anabolisme en katabolisme - Anabolisme = opbouw, opslag - Anabole hormonen: - Insuline (opslag) - Geslachtshormonen - Thyroxine (opbouw van eiwitten...

**Studiestof ZSO Integratie metabole paden** **Video 1: Basics of metabolism** Metabolisme = balans tussen anabolisme en katabolisme - Anabolisme = opbouw, opslag - Anabole hormonen: - Insuline (opslag) - Geslachtshormonen - Thyroxine (opbouw van eiwitten) - Groeihormoon (opbouw van eiwitten) - Katabolisme = afbraak, vrijmaken van energie - Katabole hormonen: - Glucagon (leidt bijv. tot glucogenolyse) - Epinefrine/Adrenaline (stress) - Glucocorticoiden (stress) - Thyroxine (afbraak vet en koolhydraten) - Groeihormoon (afbraak vet en koolhydraten) Koolhydraatkatabolisme (glycolyse): Koolhydraten -\> Glucose -\> Pyruvaat (reversibel) -\> Acetyl-CoA (IRREVERSIBEL) -\> Krebs cyclus -\> energierijke dragers (NADH, FADH2) -\> Electron transport chain -\> ATP - Zuurstof is nodig voor pyruvaat-\> acetyl-coa en citroenzuurcyclus Koolhydraatanabolisme (glycogenese): - Glucose kan worden opgeslagen als glycogeen Eiwitkatabolisme (proteolyse) Eiwit -\> aminozuren - Afhankelijk van welk aminozuur kan deze het metabolisme betreden als Pyruvaat of als Acetyl-CoA (of C4 in citroenzuurcyclus) - De aminogroep (amine) wordt afgestaan zodra een aminozuur wordt omgezet tot Pyruvaat of Acetyl-CoA - Amine wordt een afvalstof in de urine Eiwitanabolisme (proteinesynthese): - De eiwitten en aminozuren uit het dieet kunnen worden omgezet in spier of ander weefsel (ook transporteiwitten en andere doeleinden) Vetkatabolisme (lipolyse en beta-oxidatie): - Vetten bestaan uit een glycerol en 3 vetzuren - Lichaam breekt vetten af tot vrije vetzuren en glycerol('2 carbon units each') - Vrije vetzuren kunnen ALLEEN het metabolisme betreden op het niveau van Acetyl-CoA (omzetting vrije vetzuren -\> Acetyl-CoA) - Glycerol kan het metabolisme betreden als het wordt omgezet tot pyruvaat Vetanabolisme (lipogenese en triglyceridesynthese): - Vet uit het dieet kan worden opgeslagen als vetweefsel (lipolyse) Afbeelding met tekst, schermopname, diagram, Lettertype Automatisch gegenereerde beschrijving **Video 2: Overview of Amino Acid metabolism** - Is maar 10-15% van onze totale energieproductie 1. Gevoedde toestand (hoger bloedglucose, veel insuline, weinig glucagon) - Eiwitten uit voedsel worden afgebroken tot aminozuren in de maag - Essentiële aminozuren: kan ons lichaam niet zelf maken, moeten we uit ons dieet winnen - Niet-essentiële aminozuren: kunnen in ons lichaam gesynthetiseerd worden, niet nodig om uit dieet te halen - Aminozuren gaan via de bloedbaan naar de lever - De lever kan verschilende dingen doen met de aminozuren: - Direct gebruik = proteïnesynthese - Overige aminozuren = omzetting in glucose en/of vetzuren 1. Glucose: - Aminozuren-\> Pyruvaat OF Oxaloacetaat (OAA) -\> Glucose (-\> Glucagon) - Kan weer omgezet worden tot glucagon (lever) - Glucogene aminozuren = De koolstof-ruggengraat van het aminozuur leidt tot voorlopermoleculen van glucose synthese (pyruvaat, OAA of intermediaren van de CZC) 2. Vetzuren: - Aminozuren -\> Acetyl-CoA -\> Vetzuren (-\> Triglyceriden) - Kunnen weer opgeslagen worden als triglycerides in vetweefsel - Ketogene aminozuren = De koolstof-ruggengraat van het aminozuur leidt tot voorlopermoleculen van vetzuursynthese (Acetyl-CoA of Acetoacetyl-CoA) - Lycine of leucine zijn exclusief ketogeen - De lever kan ook de aminozuren sturen naar andere cellen (zoals de spieren) die dan zelf proteïnesynthese doen 2. Gevaste toestand (lager bloedglucose, veel glucagon, weinig insuline) Vetzuren: - Vetzuren worden naar de lever gebracht - De lever oxideert vetzuren tot ATP - Het geproduceerde ATP voorziet de energie voor gluconeogenese - Bij extreem vasten worden er ketonen geproduceerd Aminozuren: - Aminozuren worden vrijgemaakt uit o.a. de spieren - Vrije aminozuren worden naar de lever gebracht - Omzetting/oxidatie in glucose - Glucogene aminozuren -\> glucoseproductie (en een beetje ATP) - Ketogene aminozuren -\> Acetyl-CoA kan helpen bij ketonproductie (maar het doel daarvan is juist de spieren beschermen dus idk), maar deze is vooral afkomstig van de omzetting aminozuur -\> vetzuur -\> acetylcoa Structuur en afbraak van aminozuur - De aminogroep (NH3+) draagt NIET bij aan de omzetting van aminozuren in voorlopermoleculen - Afbraak van aminozuren: - Eerst transaminatie: de 'carbon-backbone' wordt vrijgemaakt van de aminegroep - Product = alfa-ketozuur (draagt wel bij aan voorlopermoleculen) - Acceptor aminegroep = alfa-ketoglutaraat -\> glutamaat (aminozuur) - Zodra glutamaat in de lever aankomt geeft het de aminegroep af in de vorm van ammoniak (NH3) - Eigenlijk: glutamaat -\> glutamine -\> Lever -\> - 2 NH4+ -\> a-KG - Ammoniak gaat de ureacyclus binnen - Ureacyclus: ammoniak -\> Ureum - Belangrijk dat ammoniak uitgescheden wordt want het is giftig in hoge concentraties **Video 3 en 4: Ureumcyclus** - De ureumcyclus vindt vooral plaats in de levercellen (en een beetje in de nieren) - Belangrijk om ammoniak (NH3), een toxisch bijproduct van aminozuurmetabolisme, om te zetten in het minder schadelijke ureum wat vervolgens uitgescheden kan worden via de nieren en de urine **De cyclus:** *Mitochondriale matrix van de levercel* **Stap 1: NH4+ + CO2 --(2 ATP)-\> carbamoyl fosfaat (CH2NO5P2)** - Ammonium (NH4+) wordt samengevoegd met CO2 (uit bicarbonaat) en vormt (m.b.v. 2 ATP) een hoog energiek molecuul: carbamoyl fosfaat - *Enzym = carbomyl fosfatase synthase 1* - *Vereist activatie door NAG (N-acetylglutamaat) wat gesynthetiseerd is door Acetyl-CoA en Glutamaat* **Stap 2**: **Ornethine + Carbamoyl fosfaat -\> Citrulline** - Ornithine (aminozuur) beweegt vanuit de ureumcyclus naar de mitochondriale matrix en bindt met carbamoyl fosfaat (aminozuur) -\> Citrulline (aminozuur) - *Enzym = Ornithine transcarbamoylase* *Cytoplasma van de levercel* **Stap 3**: **Citrulline + Aspartaat --(ATP)-\> argininesuccinaat** - Aspartaat voorziet de tweede aminogroep op het uiteindelijke ureum - Kost 1 ATP - *Enzym = argininosuccinaat synthease* **Stap 4**: **Argininesuccinaat -\> Arginine + Fumaraat** - De tweede aminogroep van aspartaat komt terecht op arginine - Fumaraat kan malaat vormen, wat weer OAA kan vormen. - OAA is een substraat van de CZC, en fumaraat is dus essentieel voor gluconeogenese in de lever - *Enzym = argininosuccinaat lyase* **Stap 5**: **Hydrolysering van arginine tot ureum** - Arginine + H2O -\> Ureum + ornithine - Ornithine wordt vervolgens weer gerecycled voor de eerste stap van de ureumcyclus - *Enzym = arginase (bijna alleen maar in de lever aanwezig, dus deze stap kan alleen in de lever plaatsvinden)* **Conclusie:** - De NH3 groep in uereum komt van ammonia (stap 1) - De NH2 groep van aspartaat (stap 3) - Het C-atoom komt van CO2 (stap 1) **Feces:** Een deel van het ureum wordt gereabsorbeerd en naar de darm gebracht. Hier wordt het afgebroken door ureasen (enzymen) - De geproduceerde ammoniak (NH3) wordt voor een dele via de feces uitgescheden, en een deel wordt weer geabsorbeerd in het bloed (-\> ureumcyclus) en een heel klein deel blijft in de circulatie Er wordt dagelijks 30g ureum uitgescheden door een volwassene **pp.511-512 C. *Regulation of the urea cycle en D. Function of the urea cycle during fasting*.** **1. Regulatie van de ureumcyclus** De lever heeft een grote capaciteit om stikstof uit aminozuren om te zetten in ureum, waardoor een toxische ophoping van ammoniak wordt voorkomen. De ureumcyclus wordt op drie manieren gereguleerd: 1. **Regulatie door substraatbeschikbaarheid (feed-forward regulatie)**\ De snelheid van de ureumcyclus wordt grotendeels bepaald door de hoeveelheid beschikbare ammoniak: **Hoe meer ammoniak er vrijkomt bij de afbraak van aminozuren, hoe sneller de cyclus verloopt**. - Feed-forward regulatie: de snelheid van de cyclus hangt rechtstreeks af van de aanvoer van het substraat en niet van een feedbackmechanisme zoals bij veel andere metabole routes. Dit is typerend voor eliminatieprocessen die giftige stoffen uit het lichaam verwijderen. 2. **Allostere activatie door N-acetylglutamaat (NAG)**\ Een belangrijke regulator van de ureumcyclus is het enzym carbamoylfosfaat synthetase I (CPSI), dat de eerste stap in de cyclus katalyseert. CPSI wordt geactiveerd door N-acetylglutamaat (NAG). - De synthese van NAG uit acetyl-CoA en glutamaat wordt gestimuleerd door arginine. **Bij een verhoogde beschikbaarheid van arginine de neemt de productie van NAG toe, wat de activiteit van CPSI verhoogt en zo de ureumcyclus versnelt**. - Daarnaast stimuleert arginine de vorming van ornithine via de arginase-reactie, wat de doorstroming van de cyclus verder bevordert. 3. **Inductie en repressie van ureumcyclus-enzymen (feed-forward regulatie)**\ De expressie van enzymen die betrokken zijn bij de ureumcyclus wordt aangepast aan de metabole behoefte van het lichaam. - **Verhoogde eiwitinname of langdurig vasten -\> afbraak van aminozuren gestimuleerd -\> meer ammoniakproductie -\> expressie ureumcyclus-enzymen verhoogd -\> ureumproductie neemt toe** - In deze omstandigheden wordt de expressie van ureumcyclus-enzymen verhoogd, ondanks dat de ongeïnduceerde enzymniveaus al ruimschoots voldoende zijn om de normale stikstofafvoer te verzorgen. Dit proces is een tweede vorm van feed-forward regulatie, waarbij de *cel reageert op een verhoogde stikstofbelasting door meer enzymen te produceren*, zodat de verwijdering van ammoniak efficiënt blijft verlopen. **2. Functie van de ureumcyclus tijdens vasten** Tijdens vasten speelt de lever een cruciale rol in het handhaven van de bloedglucosespiegel. - Belangrijke bron van glucose in gevaste toestand = afbraak van spiereiwitten, waarbij aminozuren worden vrijgemaakt die in de lever worden omgezet in glucose via gluconeogenese. - Stikstofcomponent van deze aminozuren wordt niet opgeslagen, maar via ureumcyclus omgezet in ureum en uitgescheiden via de urine. - Ureumuitscheiding tijdens de eerste fasen van vasten neemt dus aanzienlijk toe Naarmate het vasten langer duurt, past het lichaam zich aan door de energievoorziening te verschuiven van glucose naar ketonlichamen. De hersenen, die vooral afhankelijk zijn van glucose, schakelen steeds meer over op het gebruik van ketonlichamen als brandstof. - Verlaagt de behoefte aan gluconeogenese, waardoor minder spiereiwit wordt afgebroken en de **ureumproductie afneemt.** Een van de belangrijkste aminozuren die worden gebruikt voor gluconeogenese is **alanine**. - Alanine wordt in perifere weefsels gesynthetiseerd en dient als efficiënte drager van stikstof naar de lever. - Tijdens vasten: glucagon stimuleert de opname van alanine in de lever door de expressie van transporteiwitten voor alanine te verhogen. - Twee alaninemoleculen zijn nodig om één glucosemolecuul te vormen. - Stikstofatomen afkomstig van deze twee alaninemoleculen worden omgezet in één molecuul ureum, dat via de urine wordt uitgescheiden. **Video 5: How does the body adapt to starvation?** Om te overleven moeten we normale (basale) bloedglucoseniveaus behouden! **1. 3-4 uur na een maaltijd -\> Glycogeenafbraak in de lever (+/- 1 dag)** - O.i.v. glucagon **2. 24 uur na eten -\> Gluconeogenese uit niet-koolhydraten** - Vetzuren: - De afbraakproducten van vetzuren kunne voor het grootste deel niet omgezet worden in glucose (geen contributie aan gluconeogenese!) - Produceren WEL Acetyl-CoA -\> CZC cyclus -\> NADH en FADH2 -\> ATP - Dit geproduceerde ATP verzorgt de benodigde energie voor gluconeogenese - Het lijkt alsof Acetyl-CoA, geproduceerd door vetzuurverbranding, uiteindelijk, na de productie van OAA in de CZC, mee kan doen aan gluconeogenese, maar dit kan NIET wat we verliezen de 2 c-atomen die afkomstig zijn van Acetyl-CoA als CO2 in de CZC. - Aminozuren: - Kunnen WEL bijdragen aan gluconeogenese: - Afbraakproducten van aminozuren kunnen omgezet worden in intermediaren van de CZC -\> Oxeloacetaat -\> PEP (fosfoenolpyruvaat) -\> Glucose! - Afbraakproducten kunnen ook direct worden omgezet in pyruvaat (-\> OAA -\> PEP -\> Glucose) - Ketogene aminozuren kunnen NIET bijdragen aan gluconeogenese omdat deze omgezet worden tot Acetyl-CoA - We willen geen aminozuren gebruiken omdat deze belangrijke functies hebben als enzym of in de spieren **3. Verlengde vast (\>72 uur) -\> eiwitten besparen door ketogenese** - Ketonen zijn wateroplosbaar genoeg om de bloed-brein barrière te passeren - Wat gebeurt er tijdens een lange vast: - Glucagon OMHOOG, insuline OMLAAG - Lipolyse en beta-oxidatie - Veel Acetyl-CoA moleculen - Bij een korte vast (1/2 dagen): CZC -\> NADH en FADH2 -\> ATP - Na 3-4 dagen vast krijg je extreem veel Acetyl-CoA, meer dan nodig voor ATP-synthese (want geen inhibitie voor bèta-oxidatie) en heel veel ATP - Veel ATP zorgt voor slomere ETC, dus veel NADH en FADH2 aanwezig - CZC gaat langzamer door veel NADH - Acetyl-CoA wil de CZC niet meer in - Ketogenese in de lever uit Acetyl-CoA - Hersenen e.d. nemen ketonen op en draaien deze teug tot Acetyl-CoA wat daar de citroenzuurcyclus in kan - Minder gluconeogenese - Minder eiwitafbraak Gluconeogenese: Pyruvaat-\> OAA-\> PEP -\> Glucose Tijd zonder eten Primaire brandstof ------------------ --------------------------------------------------------- 0-6 uur Glucose uit voedsel 6-24 uur Glycogeen in lever 24-72 uur Gluconeogenese + vetverbranding (+ matige eiwitafbraak) \>72 uur Ketose + vetverbranding pp.322-323 III. *Metabolism of Ketone bodies en A. Synthesis of ketone bodies en B.* *Oxidation of ketone bodies*. **1. METABOLISME VAN KETONLICHAAMMEN** Over het algemeen dienen vetzuren (uit triacylglycerolen in het vetweefsel) als de belangrijkste energiebron voor het lichaam tijdens vasten. - Deze vetzuren worden volledig geoxideerd tot CO2 en H2O door bepaalde weefsels. - In de lever wordt veel van het acetyl-CoA, dat ontstaat uit de β-oxidatie van vetzuren, gebruikt voor de synthese van de ketonlichamen acetoacetaat en β-hydroxybutyraat, die in het bloed terechtkomen. - In skeletspieren en andere weefsels worden deze ketonlichamen omgezet naar acetyl-CoA, dat geoxideerd wordt in de TCA-cyclus, waarbij ATP wordt geproduceerd. - Een alternatieve bestemming van acetoacetaat in weefsels is de vorming van cytosolisch acetyl-CoA. **2. Synthese van Ketonlichamen**\ In de lever worden ketonlichamen in de mitochondriën gesynthetiseerd uit acetyl-CoA, dat afkomstig is van vetzuuroxidatie. De thiolase-reactie van vetzuuroxidatie zet acetoacetylo-CoA om in twee moleculen acetyl-CoA, wat een reversibele reactie is, hoewel de vorming van acetoacetylo-CoA niet de favoriete richting is. Wanneer de acetyl-CoA-niveaus hoog zijn, kan deze reactie acetoacetylo-CoA genereren voor de synthese van ketonlichamen. Acetoacetylo-CoA reageert met acetyl-CoA om 3-hydroxy-3-methylglutarylo-CoA (HMG-CoA) te produceren. Het enzym HMG-CoA-synthase katalyseert deze reactie. In de volgende stap katalyseert HMG-CoA-lyase de splitsing van HMG-CoA, wat leidt tot acetyl-CoA en acetoacetaat.\ Acetoacetaat kan direct het bloed in of worden gereduceerd tot β-hydroxybutyraat door β-hydroxybutyraatdehydrogenase, wat eveneens in het bloed terechtkomt. Deze dehydrogenasereactie is goed omkeerbaar en zet beide ketonlichamen om, afhankelijk van de NADH/NAD+ ratio in de mitochondriën. Onder normale omstandigheden is de verhouding β-hydroxybutyraat tot acetoacetaat in het bloed ongeveer 1:1. Een alternatieve bestemming van acetoacetaat is spontane decarboxylatie, waarbij acetoacetaat wordt gesplitst in CO2 en aceton, wat door de longen wordt uitgeademd. Een kleine hoeveelheid aceton kan verder worden gemetaboliseerd in het lichaam. **3. Oxidatie van Ketonlichamen als Brandstof**\ Acetoacetaat en β-hydroxybutyraat kunnen in de meeste weefsels, zoals skeletspieren, de hersenen, bepaalde cellen van de nieren en cellen van de darmmucosa, geoxideerd worden als brandstof. Deze ketonlichamen worden vanuit het bloed het cytosol en de mitochondriën in getransporteerd. Hier wordt β-hydroxybutyraat omgezet in acetoacetaat door β-hydroxybutyraatdehydrogenase, wat NADH produceert. Vervolgens wordt acetoacetaat omgezet in acetyl-CoA. In de mitochondriën wordt acetoacetaat geactiveerd tot acetoacetylo-CoA door succinylo-CoA-acetoacetaat-CoA-transferase, waarbij CoA wordt overgedragen van succinylo-CoA, een TCA-cyclusintermediair. Acetoacetylo-CoA wordt gesplitst door acetoacetylo-CoA-thiolase (hetzelfde enzym als bij β-oxidatie) in twee moleculen acetyl-CoA, dat vervolgens in de TCA-cyclus wordt geoxideerd. De energieopbrengst van de oxidatie van acetoacetaat is gelijk aan de oxidatie van twee moleculen acetyl-CoA in de TCA-cyclus (20 ATP), min de energie voor de activatie van acetoacetaat (1 ATP). De energie van activatie wordt berekend op basis van een hoog-energie-fosfaatbinding, aangezien succinylo-CoA normaal wordt omgezet in succinaat in de TCA-cyclus, wat 1 molecuul GTP (gelijk aan ATP) genereert. Wanneer de thioesterbinding van succinylo-CoA wordt overgedragen aan acetoacetaat, wordt succinaat geproduceerd zonder GTP. Oxidatie van β-hydroxybutyraat genereert 1 extra NADH. Daarom levert de netto-energieopbrengst van 1 molecuul β-hydroxybutyraat ongeveer 21,5 moleculen ATP op. pp.325-326 B. *Tissues that use ketone bodies en C. Regulation of ketone body synthesis*.