Síndrome de Sjögren - PDF

Seja como for, as drogas de primeira escolha são tradicionalmente os glicocorticoides, com preferência pela prednisona oral na dose de 0,75 a 1-2 mg/kg/dia, por um mínimo de 4 a 12 semanas (resposta clínica em cerca de 75% das vezes). Pacientes que abrem quadros fulminantes, com fraqueza da musculat...

Seja como for, as drogas de primeira escolha são tradicionalmente os glicocorticoides, com preferência pela prednisona oral na dose de 0,75 a 1-2 mg/kg/dia, por um mínimo de 4 a 12 semanas (resposta clínica em cerca de 75% das vezes). Pacientes que abrem quadros fulminantes, com fraqueza da musculatura diafragmática e insuficiência ventilatória, devem ser tratados com pulsoterapia de metilprednisolona (1 g/dia IV por três dias). De um modo geral, nos dias de hoje inicia-se junto com o glicocorticoide um outro imunossupressor de início de ação mais lento, com o intuito de aumentar a eficácia terapêutica e garantir o futuro desmame do corticoide. A escolha deste segundo imunossupressor depende da presença ou não de pneumopatia intersticial associada (ver adiante). Vale lembrar que a MCI tende a apresentar uma pior resposta à corticoterapia em comparação com as demais miopatias inflamatórias... Em todos os casos de tratamento prolongado com glicocorticoides deve ser instituída a quimioprofilaxia contra a osteoporose induzida por essas drogas, prescrevendo-se cálcio 1,2 g/dia + vitamina D 800 UI/dia + bisfosfonatos em dose profilática (ex.: alendronato 35 mg/semana). O uso prolongado de glicocorticoides também pode agravar a fraqueza muscular (com níveis de CK dentro da normalidade ou inalterados), condição que chamamos de miopatia induzida por esteroides. Isso geralmente ocorre em pacientes que, a princípio, estavam respondendo bem à terapia. Nesse contexto, a dosagem de CK se torna muito útil para diferenciar a miopatia dos esteroides da recidiva da doença... Na presença de piora da fraqueza (após melhora inicial) com níveis enzimáticos normais ou inalterados, uma redução empírica na dose de prednisona deve ser tentada... Quando o paciente não apresenta sinais de pneumopatia intersticial, o segundo imunossupressor pode ser a azatioprina (2 mg/kg/dia) ou o metotrexato (15-25 mg/semana, junto com ácido fólico para diminuir a chance de toxicidade). Pacientes que não respondem à azatioprina podem tentar o metotrexato e vice-versa. Se houver pneumopatia intersticial, o tratamento deve ser iniciado com ciclofosfamida (2 mg/kg/dia) ou ciclosporina A (3-5 mg/kg/dia) ou tacrolimus (0,075 mg/kg/ dia). A troca entre essas drogas também pode ser efetuada na ausência de resposta satisfatória. O melhor critério de resposta clínica, que permite dar início ao desmame dos imunossupressores, é a recuperação da força muscular. Os níveis de CK e outras enzimas musculares não são tão fidedignos a ponto de orientarem o tratamento, já que raros pacientes podem ter melhora da CK sem que haja qualquer indício de recuperação da força (desse modo, não devemos "perseguir" os níveis de CK como muitos médicos erroneamente fazem)... Pacientes que não apresentam qualquer sinal de melhora após 3-6 meses de tratamento com determinado imunossupressor devem ter aquele fármaco completamente desmamado, pois o mesmo não será eficaz. Em tais casos, pode- se tentar outra classe ou partir direto para terapias alternativas. Quando a doença se mostra verdadeiramente refratária, diversas estratégias podem ser empregadas. Nos pacientes sem pneumopatia associada, pode-se combinar metotrexato com azatioprina, com alguns estudos mostrando benefício. O micofenolato também vem sendo usado em tal situação. Outra opção é o emprego de imunoglobulina humana intravenosa em altas doses, que mostrou resultados favoráveis especificamente na DM resistente à corticoterapia. É válido ressaltar, no entanto, que o benefício da imunoglobulina é temporário, sendo necessária a readministração periódica deste caríssimo hemocomponente... Por fim, a mais recente novidade no tratamento das miopatias inflamatórias idiopáticas é a depleção de linfócitos B com o uso do anticorpo monoclonal anti-CD20, o rituximabe. Tal droga mostrou benefício na PM e na DM refratárias... O papel de agentes anti-TNF-alfa, como o infliximabe, está sendo estudado. SÍNDROME DE SJÖGREN Fig. 44: Teste de Schirmer – identificação da síndrome seca para o diagnóstico de Sjögren. INTRODUÇÃO A Síndrome de Sjögren (SS) é uma doença autoimune crônica, caracterizada por infiltração linfocítica das glândulas exócrinas, especialmente as salivares e lacrimais. O achado mais característico da doença é a "síndrome seca", que resulta da destruição glandular progressiva e menor produção de saliva e lágrimas. As manifestações mais frequentes da síndrome, isto é, "olhos secos" e "boca seca", são extremamente comuns na população, o que faz muitos autores questionarem a definição e a real prevalência dessa condição. Pode ser simulada por uma série de outras condições, tais como: infecção pelo HIV ou HCV, sarcoidose e, mais comumente, pelo uso de medicamentos que exercem algum efeito anticolinérgico (como, por exemplo, anti-histamínicos e antidepressivos). A SS é única entre as doenças do tecido conjuntivo em que o principal sítio de acometimento (glândulas exócrinas) é facilmente acessível à biópsia. Embora seja uma condição benigna, como veremos mais adiante, a SS predispõe ao desenvolvimento de linfoma. O aumento bilateral das glândulas parótidas, submaxilares, sublinguais e lacrimais é conhecido como síndrome de Mikulicz, sendo geralmente relacionado a causas secundárias. A síndrome de Sjögren pode ser primária, quando ocorre isoladamente; ou secundária, quando associada a outras doenças autoimunes, principalmente a Artrite Reumatoide (AR). A forma secundária é encontrada em 30-50% dos pacientes com AR, em 10-25% dos pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) e em 1% dos pacientes com esclerose sistêmica progressiva. Alguns autores ainda dividem a doença nas formas glandular, quando as manifestações se limitam às glândulas exócrinas, e extraglandular, quando também há comprometimento de outros sítios. A forma primária da doença, ou seja, sem nenhuma patologia associada, é a que possui maior probabilidade de acometimento extraglandular. A prevalência da síndrome de Sjögren primária varia em torno de 0,5-1% da população geral, é mais comum em mulheres (tem a mesma predominância do LES - 9:1) e incide principalmente na quarta e quinta décadas de vida, podendo acometer, porém, qualquer idade. Em estudos em centros reumatológicos é a segunda doença mais frequente, superada apenas pela AR e seguida bem de perto pelo LES, sendo, porém, muitas vezes subdiagnosticada fora desses centros. PATOGÊNESE Os dois principais mecanismos de destruição tecidual na síndrome de Sjögren são: (1) infiltração linfocitária (glândulas exócrinas com síndrome seca); e (2) deposição de imunocomplexos (vasculite/glomerulonefrite). Nas glândulas exócrinas, ocorre uma grande infiltração de células mononucleares, que geralmente resulta em fibrose. Consequentemente, há comprometimento do tecido normal e obstrução ductal, que determinarão o quadro clínico principal da doença – a síndrome seca. A presença de citocinas nas glândulas inflamadas parece inibir também a produção das secreções exócrinas nas regiões das glândulas não lesionadas pelo processo infiltrativo, contribuindo na gênese da síndrome seca. A deposição de imunocomplexos nos diversos órgãos e tecidos pode causar quadros de vasculite e glomerulonefrite (ver adiante). Video_17_Reu2 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Na maioria dos pacientes, a síndrome de Sjögren segue um curso lento e benigno. Como já visto anteriormente, as manifestações mais comuns são a "ceratoconjuntivite seca" e a "xerostomia", frequentemente relatados como sensação de areia nos olhos e secura na boca, respectivamente. A Tabela 20 mostra os diagnósticos diferenciais dos principais sintomas encontrados na SS. Tab. 20 Xeroftalmia Xerostomia Blefarite ou conjuntivite crônica Drogas (antidepressivos, anti-histamínicos, anticolinérgicos, diuréticos e Uso de lente de contato neurolépticos) Penfigoide ocular Ansiedade Queimadura química Desidratação Síndrome de Stevens-Johnson Amiloidose Hipovitaminose A Sarcoidose Disfunção do nervo trigêmeo Infecção por HIV Diabetes mellitus descontrolado Além da sensação de areia nos olhos, os pacientes podem notar fotofobia, diminuição do lacrimejamento, vermelhidão e prurido ocular, acúmulo de secreções espessas nos ângulos mediais e redução da acuidade visual. O ressecamento das córneas pode ser grave, a ponto de provocar lesões ulcerativas (situação que é complicada pela blefarite estafilocócica em 2/3 dos casos!). A diminuição da produção de saliva e a infiltração das glândulas da mucosa esofagiana, com redução da motilidade, podem causar disfagia, principalmente para alimentos sólidos e secos. A mucosa oral pode apresentar atrofia, com fissuras inflamatórias e ulcerações, sendo frequentes a halitose, mudança no sabor dos alimentos, sensação de queimação e a ocorrência de cáries. Pode haver dor na ingestão de comidas apimentadas ou salgadas. A disfagia da síndrome de Sjögren pode ser causada por três fatores: (1) ausência de saliva; (2) infiltração da mucosa esofagiana; e (3) alteração da motilidade. Cerca de 10% dos pacientes desenvolvem um processo linfoproliferativo, semelhante ao linfoma, mas com evolução benigna – é o pseudolinfoma, que costuma se manifestar por linfadenopatia generalizada, esplenomegalia, aumento de volume das parótidas e nódulos pulmonares. Além disso, 10% dos pacientes com síndrome de Sjögren e pseudolinfoma acabam por desenvolver um linfoma linfocítico não Hodgkin. O envolvimento das demais glândulas exócrinas sistêmicas, bem como as demais manifestações extraglandulares (seja por linfoproliferação ou deposição de imunocomplexos), pode causar as seguintes alterações (lembre-se de que os sintomas extraglandulares costumam ser mais comuns na síndrome de Sjögren primária):  O TRATO GASTROINTESTINAL Além das alterações provocadas na fase de deglutição pela ausência de saliva e pela redução da motilidade esofagiana, existem alterações das demais glândulas gastrointestinais, podendo resultar em: (1) acloridria (gastrite atrófica crônica com infiltrados linfocíticos); (2) diminuição leve da secreção pancreática (com eventual associação com pancreatite autoimune); e (3) alterações do ritmo intestinal. As parótidas apresentam aumento de volume difuso, indolor e de consistência firme em metade dos pacientes, devido à infiltração celular com obstrução ductal. O aparecimento de característica nodular ou endurecida deve levar à pesquisa de neoplasia. O aumento das glândulas salivares ocorre em cerca de 2/3 dos pacientes com SS primária, sendo mais rara na forma secundária da doença. Os testes diagnósticos incluem sialografia e cintigrafia. Trinta por cento dos pacientes apresentam hepatomegalia, aumento da fosfatase alcalina e anticorpos antimitocondriais – "uma síndrome seca caracterizada por secura dos olhos e da boca, definindo a síndrome de Sjögren, complica cerca de 75% dos casos de cirrose biliar primária". O TRATO RESPIRATÓRIO O envolvimento das glândulas da mucosa respiratória é observado com menos frequência, porém, quando ocorre, produz diminuição das secreções, com ressecamento do trato respiratório, causando rinite, sinusite, tosse seca irritativa, rouquidão e bronquite recorrente. O acometimento pulmonar geralmente apresenta padrão intersticial, sendo representado pela doença intersticial linfocítica (LIP), característica da SS primária, e pela fibrose intersticial, presente em diversas doenças reumatológicas. Geralmente os pacientes apresentam-se com crepitantes bibasais que precedem as queixas de tosse e cansaço aos esforços. Deve-se suspeitar sempre de pseudolinfoma quando são encontrados nódulos pulmonares ou hilares nos pacientes com síndrome de Sjögren. OS RINS O acometimento renal pode ser causado por: Nefrite intersticial linfocitária (forma mais comum); Glomerulonefrite por imunocomplexos. A nefrite intersticial se caracteriza por infiltração linfocitária do interstício renal, frequentemente associada à fibrose. Os túbulos renais se atrofiam e também podem estar infiltrados. Desse modo, os defeitos da função tubular, como hipostenúria, acidose tubular renal distal e síndrome de Fanconi, podem estar presentes. A ocorrência de diabetes insipidus nefrogênico também é descrita nos casos de SS. A glomerulonefrite por deposição de imunocomplexos é mais rara e, geralmente, observada dentro de um contexto de vasculite sistêmica – quando se suspeita de glomerulonefrite por imunocomplexos, é prudente suspeitar de LES associado. AS ARTICULAÇÕES A maioria dos pacientes com síndrome de Sjögren apresenta episódio de artrite não erosiva em algum momento da evolução da doença e, em alguns casos, a artrite pode preceder a síndrome seca. Eventualmente, há o desenvolvimento da artrite de Jaccoud (descrita para o LES e DMTC). O FENÔMENO DE RAYNAUD O fenômeno de Raynaud é a manifestação cutânea mais frequente, ocorrendo em 35% dos pacientes com síndrome de Sjögren primária, frequentemente precedendo os sintomas da síndrome seca por vários anos. VASCULITE A vasculite da síndrome de Sjögren ocorre por deposição de imunocomplexos (com padrão leucocitoclástico predominante) e se manifesta basicamente com púrpuras cutâneas, ulcerações, urticária recorrente, glomerulonefrite e mononeurite múltipla. Na maioria das vezes, a vasculite se manifesta apenas sob a forma de alterações cutâneas, embora alguns pacientes possam apresentar vasculite sistêmica grave. Observou-se também tromboangeíte obliterante, principalmente em pacientes com fenômeno de Raynaud preexistente. Em geral, as síndromes de vasculite observadas na síndrome de Sjögren são mais episódicas que crônicas. Os pacientes com vasculite geralmente apresentam anticorpos anti-Ro/SSA e anti-La/SSB ou fator reumatoide positivo. Tab. 21: Manifestações extraglandulares na síndrome de Sjögren. Artralgias/Artrite (não erosiva) 60-70% Fenômeno de Raynaud 35-40% Linfadenopatia 15-20% Vasculite 5-10% Envolvimento Pulmonar 10-20% Envolvimento Renal 10-15% Envolvimento Hepático 5-10% Neuropatia Periférica 2-5% Miosite 1-2% Linfoma 5-8%  A TIREOIDE A síndrome de Sjögren é comumente acompanhada de doença autoimune da tireoide, semelhante à tireoidite de Hashimoto – alguns pacientes podem necessitar de reposição de hormônios tireoidianos. O SISTEMA NERVOSO As manifestações neurológicas da síndrome de Sjögren incluem as neuropatias periféricas sensitivo-motoras, que resultam de vasculite dos "vasa nervorum". Os nervos cranianos também podem estar comprometidos, levando a uma série de sinais e sintomas neurológicos específicos. Pode haver acometimento do SNC com doença multifocal, recorrente e progressiva ("esclerose múltipla-like"). A DOENÇA LINFOPROLIFERATIVA Pacientes com síndrome de Sjögren têm um risco 40 vezes maior de desenvolverem linfoma quando comparados à população normal, geralmente em estágios mais tardios da doença. Como já mencionado anteriormente, 10% dos pacientes com síndrome de Sjögren desenvolvem um distúrbio linfoproliferativo semelhante a um linfoma, mas sem os critérios diagnósticos para linfoma (a diferenciação histopatológica pode ser difícil) – destes, 10% realmente desenvolverão Linfoma Não Hodgkin (LNH). A variedade mais comum do LNH na SS é o linfoma MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue), agora chamado de linfoma extranodal de células B da zona marginal (classificação REAL). Os sítios mais comuns de desenvolvimento da neoplasia são as glândulas salivares e lacrimais e os linfonodos cervicais. Alguns achados clínicos sugerem um maior risco de linfoma, entre eles: aumento persistente de parótidas, vasculite cutânea, presença de crioglobulinemia, leucopenia e consumo de complemento (C4). Vale dizer que todos esses fatores também sinalizam risco aumentado de glomerulonefrite por imunocomplexos. Video_18_Reu2 LABORATÓRIO Os achados laboratoriais são inespecíficos, revelando na maioria das vezes uma anemia (geralmente de doença crônica, porém, eventualmente, por hemólise autoimune), aumento da VHS e hipergamaglobulinemia. Leucopenia e trombocitopenia também podem ocorrer. Em grande parte dos pacientes, estão presentes autoanticorpos anti- SSA e anti-SSB (anti-Ro e anti-La). O anti-Ro/SSA é encontrado em cerca de 60-75% dos pacientes com SS e em 35-50% dos indivíduos com LES. Esses anticorpos são da classe IgG1 e reconhecem duas proteínas ligadas ao RNA. Embora estes antígenos sejam nucleares, eles também são expressos no citoplasma e na superfície das células. O anti-La/SSB é encontrado em 40% dos pacientes com SS. Os autoanticorpos antinucleares (FAN) são positivos em 80-90% dos casos, e o fator reumatoide pode ser positivo em 75-90% dos pacientes. DIAGNÓSTICO CERATOCONJUNTIVITE SECA Existem vários testes para evidenciar de forma direta a secreção lacrimal exócrina ou as sequelas de sua perda. Dois testes têm importância especial: Teste de Schirmer: visa avaliar a produção normal das glândulas lacrimais e utiliza uma fita colocada sob uma das pálpebras inferiores. Após cinco minutos, a parte umedecida do papel é medida – um valor inferior a 5 mm de área úmida é bastante sugestiva de redução da secreção lacrimal (Figura 44); Coloração de rosa bengala: a ceratoconjuntivite seca, sequela da redução da secreção lacrimal, é facilmente diagnosticada quando se utiliza a coloração de rosa bengala no epitélio corneano. Essa substância cora as regiões danificadas do epitélio e da conjuntiva (que ficam rosadas – Figura 45) – o exame com lâmpada de fenda, após a utilização do rosa bengala, revela a ceratite ulcerativa.  Fig. 45: Teste da coloração por rosa bengala – o corante destaca as áreas lesadas do epitélio ressecado da córnea. XEROSTOMIA Evidências objetivas do acometimento das glândulas salivares podem ser demonstradas por três exames principais: Cintilografia salivar: exame relativamente insensível, mas de alta especificidade para SS (positivo em 1/3 dos pacientes). Avalia principalmente as glândulas salivares maiores; Fluxo salivar total não estimulado: é realizado através da expectoração do paciente de toda a saliva acumulada na boca durante 15min e então este volume é medido. Coleta ≤ 1,5 ml é considerada positiva; Sialografia das glândulas parótidas: é feito pela canulação dos ductos salivares maiores, com injeção de contraste e avaliação da anatomia dos ductos. Correlaciona-se pior com a função da parótida do que a cintilografia salivar. BIÓPSIA DO LÁBIO INFERIOR A biópsia do lábio inferior (para exame das glândulas salivares menores) pode auxiliar a confirmar o diagnóstico, além de permitir a quantificação do grau de lesão tecidual. Apresenta 94% de sensibilidade e especificidade em torno de 90%. São registrados os agregados de linfócitos dentro do tecido acinar (contendo 50 células ou mais) – cada agregado representa um foco. O número de focos dentro de uma área de 4 mm representa um registro ou escore – um escore de foco 1 é característico de Sjögren. UTILIZAÇÃO DOS CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS Os critérios para o diagnóstico da SS foram desenvolvidos por um estudo multicêntrico europeu e posteriormente publicados em diversos trabalhos e livros-texto. O diagnóstico da síndrome de Sjögren é firmado quando encontramos os seguintes achados clínicos e laboratoriais:  Sintomas oculares: presença de pelo menos um dos sintomas a seguir – olhos secos todos os dias por mais de três meses, sensação recorrente de corpo estranho (areia) ou uso de colírios substitutos das lágrimas mais de três vezes ao dia. Sintomas orais: presença de pelo menos um dos sintomas a seguir – sensação de boca seca por mais de três meses, glândulas parótidas edemaciadas de forma recorrente ou persistente ou uso de líquidos para auxílio na deglutição de alimentos. Sinais oculares: teste de Schirmer positivo (≤ 5 mm em 5min) ou escore de rosa bengala > 4 de acordo com sistema de escore de Bijsterveld. Histopatologia: escore de foco ≥ 1 em uma glândula salivar menor. Envolvimento de glândula salivar: resultado positivo em um dos seguintes testes – cintigrafia salivar, sialografia de parótida e fluxo salivar ≤ 1,5 ml em 15min. Presença de autoanticorpos: anti-Ro/SSA e/ou anti-La/SSB. - SS primária: presença de quatro ou mais dos seis critérios, desde que item IV (histopatologia) ou VI (sorologia) seja positivo, ou presença de quaisquer três dos quatro critérios objetivos (itens III, IV, V e VI). - SS secundária: presença de itens I ou II associado à presença de dois entre os itens III, IV e V. Video_19_Reu2 TRATAMENTO Não há terapia específica comprovadamente capaz de mudar o curso da doença, logo, o tratamento da síndrome de Sjögren deve ser dirigido para o alívio sintomático do ressecamento das mucosas. Deve-se fazer uso de: (1) colírio de ciclosporina 0,05%; (2) pomadas oftalmológicas para lubrificação; (3) lágrimas artificiais contendo metilcelulose; (4) soro fisiológico nasal; (5) substâncias hidratantes para a pele; (6) uso de saliva artificial; (7) lubrificantes vaginais; e (8) uso de óculos de natação à noite (para evitar a evaporação). A pilocarpina e a cevimelina (medicações orais), com ação agonista colinérgica muscarínica, aumentam as secreções glandulares de forma sistêmica, com resultados variados dependendo da "reserva glandular" do paciente. Já que a blefarite estafilocócica ocorre em 2/3 dos casos, as secreções palpebrais devem ser cultivadas, a fim de se detectar e erradicar a infecção. O uso de corticoides e AINE tópicos deve ser evitado, pois tais drogas promovem o adelgaçamento da córnea, facilitando a ulceração e predispondo às infecções secundárias. O cuidado extremo com os dentes é imperativo, pois a síndrome de Sjögren aumenta muito a incidência de cáries. Como regra geral, deve-se associar a estas condutas uma ingestão frequente e parcelada de água. PARA AS MANIFESTAÇÕES EXTRAGLANDULARES Pode-se utilizar glicocorticoides no tratamento da glomerulonefrite, da pneumonite intersticial e do pseudolinfoma. A prednisona também pode suprimir o aumento das parótidas. Os pacientes com vasculite sistêmica podem obter benefício com associação de terapia imunossupressora (com drogas citotóxicas como a ciclofosfamida, ou agentes como a azatioprina e o micofenolato). Deve-se lembrar que a vasculite sistêmica na síndrome de Sjögren é uma manifestação episódica, não necessitando de terapia imunossupressora crônica como as demais formas de vasculite necrosante sistêmicas. A utilização de terapia imunossupressora está atualmente restrita a pacientes com manifestações renais ou pulmonares graves. O rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20, uma medicação que depleta linfócitos B) se mostrou promissor em ensaios clínicos recentes para o tratamento de manifestações sistêmicas graves associadas à SS (ex.: vasculite, glomerulonefrite, etc). No entanto, como seu emprego ainda não se encontra plenamente consolidado pela literatura, recomenda-se lançar mão dessa medicação somente como "terapia de resgate" para os casos refratários à imunossupressão convencional. Pacientes que desenvolvem artrite podem fazer uso de hidroxicloroquina ou metotrexato, associados ou não à prednisona. O tratamento do pseudolinfoma fica reservado aos casos em que houver comprometimento da função de órgãos vitais. Há uma suspeita de que o uso de drogas citotóxicas possa aumentar o risco de malignização do pseudolinfoma. Deve-se fazer monitorização periódica da função tireoidiana. O prognóstico dos pacientes com síndrome de Sjögren, em geral, é bom. Os pacientes com a forma primária costumam ter manifestações mais graves, mas mesmo assim, conseguem ser bem controlados com os lubrificantes e hidratantes, sem que a doença curse com diminuição da sobrevida. Video_20_Reu2 DOENÇA MISTA DO TECIDO CONJUNTIVO INTRODUÇÃO As síndromes de superposição são aquelas que se caracterizam por apresentar, simultaneamente, sinais e sintomas clássicos de diversas "colagenoses". Algumas são relativamente bem definidas, como é o caso da doença mista do tecido conjuntivo, enquanto outras são, extremamente questionadas. A Doença Mista do Tecido Conjuntivo (DMTC) é caracterizada, em última análise, por dois conceitos: (1) por ser uma espécie de "mistura clínica" das principais desordens reumatológicas, especialmente a esclerodermia, o Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), a polimiosite e a artrite reumatoide; e (2) pela presença definidora de altos títulos de anticorpos circulantes contra um antígeno nuclear: o anti-U1-RNP. A identificação da DMTC como entidade clínica isolada já foi bastante questionada, e ainda hoje alguns especialistas não acreditam em sua existência. Certamente o marco mais importante para sua aceitação foi a identificação, no soro dos pacientes acometidos, do autoanticorpo anti-Ul-RNP, que se tornou o grande marcador da doença, decisivo para o diagnóstico.