Métabolisme du fer - SEPI 2 PDF

SEPI 2 Chapitre 1 : métabolisme du fer Fer dans l’organisme Jamais libre dans l’organisme Toujours porté et contrôlé par des protéines ou molécules empêchant les réactions de Fenton ➔ prévention d...

SEPI 2 Chapitre 1 : métabolisme du fer Fer dans l’organisme Jamais libre dans l’organisme Toujours porté et contrôlé par des protéines ou molécules empêchant les réactions de Fenton ➔ prévention des radicaux libres (stress oxydant) Porté sous 2 formes : Fe2+ (fer ferreux) sur l’hème 3Fe3+ (fer ferrique) o Transferrine (plasma) ➔Prise de sang o Hémoglobine (majoritaire) (abordable par analyse biologique) o Myoglobine représente 0,1% total o Enzymes (cytochromes) o Ferritine (tissus) ➔ réserve Généralités Grande ≠ entre ♂ et ♀ dans les réserves martiales 1. Absorbé dans le duodénum 2. Circule dans le sang fixé sur la transferrine Absorption 3. Mis en réserve (foie et macrophage) ou utilisé (contrôlée) sous forme héminique (muscles et moelle osseuse pour la synthèse de GR fonctionnels) Perte du fer non contrôlée Alimentation = apport de fer ≈ 15-35 mg/j Absorption faible ≈ 1-6 mg/j (suivant les besoins) Absorption : fer héminique (viandes) > non héminique (légumes) ➔ héminique + Apport facilement absorbé que le NH alimentaire Aliments riche en fer : - Fer héminique : Boudin noir > Foie de porc > Jaune d’œuf > Moules et Huitres > Viandes - Fer non héminique : Cacao > Lentille et Soja > Persil > Épinards P a g e 1 | 34  Fer héminique Fe2+ ou le non héminique Fe3+ alimentaire passe dans l’estomac - Au contact du pH acide réduction du Fe3+ en Fe2+ → absorbé au niveau du duodénum  Alcalinisation du pH du pool alimentaire → absorption (+) difficile 10-20% absorbé vs 80-90% éliminé ✓ Facilite absorption : Acidité gastrique / Absorption de vit C × Diminue l’absorption : Antiacides / certains antibios (ex : Tétracycline) / Tannins / Métaux (zinc, cobalt, plombs) Conclusion : Le fer H à une bien meilleure disponibilité que le fer NH Fe 2+ /!\ Il semble qu’il existe deux formes de fer NH (Fe 2+ et Fe3+) /!\ Pôle apical : 1) Le fer arrive sous 2 formes : Héminique (Fe2+) ou Absorption non héminique (Fe2+ ou Fe3+) du fer - Fer porté par l'hème rentre dans ₡ via le Heme Carrier Protein (HCP) Fer Fe2+ : capté par la Prot DMT1 Fer Fe3+ : ne peut pas être absorbé tel quel → Doit être réduit par la réductase Dcytb1 Entérocyte 2) Une fois rentré dans la ₡ : héminique après destruction de l’hème par l’Hème oxygénase et le Fe2+ sont porté par la mobilferrine et sont : - Soit stockés (ferritine) - Soit excrétés (ferroportine) au pôle distal 3) À l'extérieur ₡ : fer sous forme Fe2+ oxydé par l'héphéastine en Fe3+ pour être transporté dans le sang par la transferrine. Conclusion : Le fer est un élément sous constante surveillance Transferrine : Synthèse par le foie : transporte le fer sous forme Fe3+. Capable de fixer 2 molécules de fer (Site N et C) Fixation fer → modification conformation : ↗ affinité pour rcp Transferrine  Capte 0.1% du fer de l’organisme et son rcp Récepteur (TfR1/TfR2) : Présent à la surface des ₡ (Homodimère) : permet au fer de rentrer dans la ₡ et son recyclage Quantité de R ∝ Besoin en fer (Si fer intraC ↗ : ↘ SynthèseR) 1. Fixation de la Transferrine (chargé en fer) sur Rcp de transferrine 2. Endocytose du Rcp : ↘ pH de l’endosome par apport de proton → décrocher le fer 3. Sortie du fer libre de l’endosome par l’action de la DMT1 Entrée du fer - Soit intégrée dans métalloprotéines dans les - Soit stocké (ferritine) cellules - Soit fixation ADN sur Irons Response Elements (IRE) pour réguler la Synthèse des protéines (ex : R de transferrine) 4. Endosome recyclé à la surface membranaire pour un nouveau cycle P a g e 2 | 34  Protéine de stockage principale ! - Taille importante (24 su H ou L : 25 hétéropolymères possible) - Stocke jusqu’à 4000 molécules de fer par molécule de ferritine Tissulaire+++ ou plasmatique (= reflet du stock tissulaire) Ferritine Fer en grande quantité : ↗ synthèse hépatique de ferritine (Inverse de la transferrine) Ferritine agrégée donne l’Hémosidérine (stocke le fer mais sous une forme peu biodisponible) = Synthèse de GR et Hémoglobine (moelle) fer impliqué ++ 90% d’érythropoïèse efficace = GR mature (sang) Érythropoïèse inefficace 10% = fer reste dans la moelle est recyclé pour être recyclé Érythropoïèse Hématies détruites après 120 jours : fer pris en charge par les macrophages, transport vers foie ou MO pour recyclage (synthèse hémoglobine et métalloprotéines)  25-30 mg/j de Fer recyclé = 10-20 fois que le fer alimentaire/j × Pas de voie d’élimination dans l’organisme - Seule sortie possible : par saignement ou grossesses (700-1200mg) (Au choix !) Élimination Pertes physiologiques → Desquamation muqueuse intestinale (1-2mg/j) /cycle menstruel du fer En cas de surcharge en fer le saignement reste le seul moyen efficace 10ml sang = 5mg Rôle biologique Essentiel dans de nombreuses molécules indispensables à la vie - Hémoglobine / Myoglobine ➔ Stockage de l’oxygène - Cytochrome / Molécules ➔ action dans le processus Red/OX - Enzyme métallo protéases ➔ fer = cofacteur à leur activité Rôle du fer Fonctions du fer nombreuses et lors d’une carence martiale, impact dessus : - Fonctions cognitives - Défenses anti-Infectieuses - Thermorégulation /Respiration / Sport - Croissance ₡ Régulateur de : - Hématopoïèse - Son propre cycle de d’absorption / utilisation / stockage En fonction de la présence ou non de fer, prot IRP se fixe ou pas sur des domaines particuliers de l’ADN : les sites IRE ✓ Présence de fer : Le fer, élément - Protéine DMT1 et ferroportine ↘ : ↘ absorption régulateur intestinale et séquestration du fer dans les entérocytes - Synthèse rcp à transferrine ↘ : ↘ entrée de fer dans C - ↗ ferritine : ↗ stockage × Absence de fer : - ↗ capacités d’absorption - ↘ stockage pour favoriser son utilisation dans le pool fonctionnel P a g e 3 | 34  Bilan biologique martial ✓ Fer sérique ✓ Transferrine / Ferritine plasmatique Paramètres ✓ Rcp Soluble de la Transferrine = RST : taux ∝ qté rcp ₡ (= estimation précoce d’une carence en fer) biologiques Par calcul on peut déterminer capacité totale de fixation de la transferrine (CTF) et le coefficient de saturation de la transferrine (CST) = qté de sites saturés par le fer par rapport aux autres sites sans fer Nécessaire pour quantifier et caractériser une anémie ferriprive. On retrouve : Paramètres - Numération sanguine non Anémie = triade : Hypochromie (↘ couleur GR), Microcytose, Anémie (↘ C° Hg) biologiques Si diagnostic complexe : ponction moelle osseuse ou biopsies hépatiques (= état des réserves en fer) avec coloration spécifique Perls Fer sérique : se dose dans le sérum en absence d’hémolyse - C° pas stable au cours de la journée (élevé à midi puis ↘ jusqu’au matin) Dosage fer - Le fer sérique fluctue de façon importante d’un jour à l’autre pour une même personne sérique alors que la ferritine = stable × Son dosage seul n’a aucun intérêt et ne permet pas de poser un diagnostic ✓ Nécessité de le doser pour calculer la CST et ainsi diagnostiquer la surcharge en fer P a g e 4 | 34  Modifications pathologiques Anémie : pâleur teint et conjonctive / cheveux + ongles cassants Signes Tachycardie cliniques Dyspnée et polypnée Fatigabilité, perte d’appétit Compartiments atteints lors carence progressive : 1. Réserves (≈ 1 gramme) : les réserves peuvent s’effondrer sans impact sur les autres compartiments Physio- 2. Circulant : 6mg pathologie 3. Érythrocytaire : 2-3g 4. Anémie (stade final) 1. Enfance et nourrissons : apport insuffisant 2. Adolescence (Croissance) 4 périodes 3. Grossesses (besoins non couverts), règles : pertes excessives critiques (saignements) 4. Personnes âgées (régime déséquilibré) Malabsorption intestinale Si signes cliniques ou biologiques d’une carence en fer, ou dans un groupe à risque → Dosage de : Ferritine sérique × Si ferritine basse ➔ carence martiale Hyposidérose = Dosages ✓ Si ferritine normale / élevée + CRP élevée = anémie inflammatoire carence en fer avec ou sans déficit fonctionnel en fonction du taux de rcp soluble de la transferrine. Éventuellement dosage de CRP : écarter un syndrome inflammatoire 1. Avant signes cliniques d’anémie : ferritine et CST ↘ 2. Carence installée : ↗ transferrine et du R soluble / concentration d’hémoglobine des érythrocytes ↘ : hypochromie apparaît 3. Anémie : ↘ qté d’hémoglobine Dosage de la ferritine sérique = paramètre très précoce pour savoir s’il existe une déplétion des réserves en Fer Chronologie / diagnostic P a g e 5 | 34  Signes moins nets, plus tardifs et chroniques : Signes - Coloration cutanée rouge cliniques - Signe de diabète - Signe d’insuffisance hépatique avec cirrhose Réserves tissulaires ++ Hémochromatose = Physio- réserves en fer trop pathologie importantes + atteinte d’organes (foie) Apports trop importants (ex : transfusion répétées ou empoisonnement accidentel en fer) Hypersidérose Étiologie Absorption intestinale trop importante (ex : hémochromatose = surcharge en génétique ou défaut de synthèse d’hémoglobine). fer ↗ ferritine sérique et ↗ fer sérique Dosage de transferrine + fer sérique : calcul du CST Surcharge secondaire, transfusionnelle, anomalie synthèse Hg : < 45% Hémochromatose génétique : > 45% Bilan martial : diagnostic = Anémie normochrome normocytaire puis hypochrome microcytaire Inflammation : ↗ réserve en fer mais ↘ fer circulant avec anémie possible / ! \ Dans ce cas il ne faut pas traiter ce type Inflammation d’anémie avec un apport en fer / ! \ chronique - Nécessité de faire un bilan biologique martial pour traiter les ≠ anémies ↘ fer sérique Bilan martial Transferrine normale ou basse Similitudes Différences Paramètres numération Transferrine ↗ Anémie ferriprive Anémie sanguine identiques Ferritine ↘ ferriprive VS Anémie normochrome Transferrine normale ou basse inflammatoire Anémie normocytaire → anémie Ferritine ↗ inflammatoire hypochrome microcytaire ↘ demi-vie des hématies Fer sérique bas P a g e 6 | 34 Chapitre 2 : élimination des composés azotés non protéiques Introduction Urée = 140mmol/L (25g) Créatinine = 13 (1.5g) COMPOSES AZOTES (majoritaires dans les urines ++) Ammoniac < 60 (< 0.8g) Composition Ac urique = 3 (0.5) physiologique AA = 0.8g (faible) Glc = 0 K+ = 2g des urines : Phosphate = 3g PR < 0.1g (quasiment pas) Na+ = 3.5g Cl- = 3.5g 24h = 1.5L → si grande quantité dans sang : excrétion dans urines (ex : diabète, myélome avec AC monoclonaux, substance hydrophiles petites tailles < 65 kD) Rmq : substances hydrophobes → élimination hépatique ADN Protéines Créatine Bases puriques AA Créatine-P (muscle) Composés azotés Ammoniac NH3 (toxique) Acide urique NH4+ Urée Créatinine - Dégradation parcimonieuse bases nucléotidiques (20%) VS recyclage (80%) - Dégradation bases pyrimidiques (T & C) = fins énergétiques Métabolisme des AA Origine des AA : alimentation < renouvellement musculaire Caractéristiques Devenir : synthèse protéines ou dégradation → production de CO2 & urée Non-stockés (excédent = dégradé) & renouvellement constant - α-cétonique → squelette carboné : o Source énergie dans cycle de Krebs 2 parties de l’AA o Néoglucogenèse - Aminée → synthèse ammoniac NH3 (toxique +++) P a g e 7 | 34  Lieu : tous les tissus (foie +++, muscles ++) Étapes : 1) Transamination (transaminase) = transfert réversible d’un NH2 (d’1 AA) vers un acide α-cétonique (pyruvate, oxaloacétate, α-cétoglutarate) → AA2 glutamate (= aboutissement de beaucoup de transaminations) 2) Désamination oxydative (minoritaire sauf pour Glu) = oxydation Glu en Dégradation α-cétoglutarate (donne Glutamate par transamination) & NH3 (à éliminer dans foie & rein) 3) Transport = devenir de NH3 = amidification par glutamine synthase de NH3 & Glu : glutamine (dans organes périph) + dans foie → hydroxylation de Gln en Glu & NH3 : dégradation Glu en NH3 & α-cétoGlu 4) Cycle urée = formation urée à partir de NH3 × Pathologie = phénylcétonurie (pas dégradation Phe → retard mental)  Diagnostic = test de Guthrie = transport non toxique de NH3 Excrétée dans sang (taux > à celui Glutamine des autres AA) Dégradée dans foie en Glutamate & NH3 Valeurs normales de l’urée POP VN mmol/L (g/L) CARACTERISTIQUES ADULTES 2.5-8.5 (0.15-0.5) ↘ de 25% chez F NX-NES 1.7-3.3 (0.1-0.2) Catabolisme PR faible BB 2.5-5.5 (0.15-0.33) idem GROSSESSE ↘ valeurs de l’urée ↗ FG & ↘catabolisme AGES ↗ jusqu’à 8.5 (0.5) Hypoazotémie < 2.5mmol/L Hyperazotémie >8.5mmol/L P a g e 8 | 34  Urée Aspect = petite mol (MM = 60) riche en azote (1/2 de son poids) Rôle = éliminer beaucoup d’azote (efficacité +++) → sans danger & non toxique ! Formation = foie (pdt cycle de l’urée) par 2 molécules d’ammoniaque. Cycle de l’urée : 5 réactions (formée via 2 NH3) dans FOIE uniquement + élimination rénale - 1ère étape = étape limitante (cf schéma) nécessite 2 ATP /!\ pas de cycle = hyper-ammonémie ([NH3] dans sang) ➔ signe neuro dès la naissance avec risque de décès (ex : déficit de OCT +++ dans réaction 2) ✓ Diffusible+++ dans tous tissus + sécrétions : sueur, salive, sécrétions dig Caractéristiques ✓ Filtrée à 100% car hydrophile & petite (dans urine primitive) ✓ Réabsorption tubulaire = 40% ✓ Sécrétion tubulaire (+/-) - Production hépatique (apport en PR + catabolisme PR) Taux sanguins - Élimination rénale varient selon - État d’hydratation Via catabolisme PR / synthèse urée par : Alimentation +++ : 3g protéines → 1g (17 mmol) d’urée (végétariens ont peu d’urée) Fièvre : ↗ azotémie par ↗ prostaglandines & interleukines → ↗ catabolisme prot Jeûne : ↗ azotémie via néoglucogenèse des AA → ↗ catabolisme Modification de Insuffisance hépatique : ↘ azotémie via ↘ cycle urée (= ↘ synthèse urée) l’azotémie Oligurie = diurèse de 0.5L/j  ↗ réabsorption tubulaire à 60% → [urée] sanguine ↗ = hyperazotémie  Pathologies glomérulaires ou tubulaires → hyperazotémie En C°/L rapportée à l’urée sanguine : - Renseigne sur pouvoir de C° du rein - < 10 = insuffisance rénale organique - VN > 20 Urée urinaire En C° / 24h dans les urines : - Renseigne sur ration azotée alimentaire - VN = 100-280mmol/24h - Représente au moins 80% de l’azote urinaire (= 80% N alimentaire finit en urée urinaire) P a g e 9 | 34  Créatinine Élimination urinaire Formule + complexe que l’urée : 3N, mol cyclique Caractéristiques Filtrée par le glomérule → élimination ne dépend que de l’efficacité de la FG Pas réabsorbée +/- sécrétée 1) Rein : arginine + glycine → guanidino-acétate (libération dans sang vers le foie) 2) Foie : guanidino-acétate méthylé → créatine (vers muscle) 3) Muscle : créatine-P = réserve en énergie +++ (donne rapidement ATP avec perte H2O & cyclisation de créatine-P en créatine → sang vers rein) 4) Rein : élimination Biosynthèse Rmq : métabolisation créatine en créatinine à 1 rythme constant & proportionnel à la masse musculaire < 100 µmol/L (11mg/L). Dépend de : - Production proportionnelle à masse musc : si masse musc = cte, créatininémie = cte VN sanguines - Élimination rénale : dépend seulement de la filtration, car pas de réabsorption × Pas de l’alimentation (différent de l’urée) Age : < 18 ans < 70 µmol/L Adulte → 60 ans < 100 µmol/L  Au cours du tps, compensation de la perte musc (↘ [créat] sanguine) par ↘ DFG (↗ créat) Variation selon Grossesse : ↘ [créat] sanguine via ↗ DFG Masse musculaire : - ↗ [créat] sanguine : haltérophilie (130 µmol/L), trauma musc, hématome… - ↘ : F âgée maigre (70 µmol/L), fonte musc, paraplégie, myopathie… Exploration fonctionnelle rénale : clairance créatinine ≈ reflet DFG (ml/mn/1.73m²) - Vol fictif de plasma épuré d’1 substance par unité de tps par le travail du rein Petite partie sécrétée par le rein DFG - Calcul sur les urines de 24h - VN > 70ml/mn - Insuffisance rénale < 60 ml/mn - Autres moyens de calculs ne nécessitant pas le recueil des urines sur 24h existent P a g e 10 | 34  Acide urique Hétérocycle = squelette non dégradable du noyau purique Structure nucléotide puriques (AMP/GMP) : 1 ribose-P + une base (A ou G) + 1 Caractéristiques fonction amine Très peu soluble dans l’eau Dégradation des bases en acide urique & en NH3 Dégradation Rmq : - Allantoïne = ouverture du cycle → utilisation +++ en cosmétologie - Ammoniac = odeur de poisson pas frais… Uricémie : sérum = 210-420 µmol/L (35-70mg/L) Valeurs normales Urine (uraturie) = 2,4-4,8 mmol/24h (400-800 mg/24h) Valeurs plus faibles chez les femmes et enfants. Plus élevées chez les obèses. Hyperuricémie > 450 µmol/L si : - Dégradation ADN +++ (hémopathie, chimio, cancer) - Alimentation riche en purines (foie, ris de veau, abat, volaille, fromage fermenté + alcool/bière) + pas d’élimination rénale Pathologies - Ex : si ↘ pH via absorption d’alcool → accès de goutte aigüe = arthropathie inflammatoire (gros orteil +++) Insuffisance rénale chronique : pas de crise de goutte + précipitation ac urique dans parenchyme rénal (→ détérioration fonction rénale +++) P a g e 11 | 34  Ammoniac = diamide carbonique Intestinale = désamination AA alimentaires → activité métabolique de la flore bactérienne intestinale (désaminases spé +++) Hépatique = désamination Glu & Gln : Gln + H2O → Glu + NH3 Origines Glu + H20 → α-cétoglutarate + NH3 Rénale = dégradation bases puriques → hydrolyse enz de la Gln faisant réapparaître NH3 dans les urines sous forme NH4+ (sels ammoniacaux) Élimination urinaire : sel d’ammonium = NH4+ Uréogenèse hépatique (cycle urée) : arrête tout NH3 issu de la désamination intestinale Destinée → Élimination par urée de 2 NH3 Anabolisme : nucléotides puriques & pyrimidiques / AA (Glu, Gln) NH3 libre dans plasma = 10-50µmol/L Valeurs /!\ sang doit être acheminé rapidement ds glace pour éviter formation spontanée de NH3 normales Ammoniurie = 20-70 mmol/24h ➔ recueil des urines sur 24h avec HCL pour éviter formation spontané NH3 via uréase bactérienne (fermentation ammoniacale) Nouveau-nés : ↗ [NH3 sanguin] = anomalie congénitale sur une des enzymes du cycle de l’uréogenèse  Troubles du tonus, mouvements anormaux → risque de DC Pathologies Adulte : cirrhose → hypertension portale (anastomose porto-cave : foie n’élimine plus (↗ NH3 sanguine NH3 qui est en parallèle produit par intestin +++) → hyper-ammonémie & urinaire) → Si hémorragie dig : hyper-ammonémie ↗  symptômes neuro graves (encéphalopathies porto-caves) → Lors d’une acidose rénale : hyperammonurie P a g e 12 | 34 Chapitre 3 : insuffisances rénales parenchymateuses 4 secteurs du rein → 4 façons d’être malade Glomérule Maladies glomérulaires Tubules Vaisseaux Interstitium : entre tubules et glomérules 4 façons d’être malade, 1 pour chaque secteur : 4 blocs de raisonnement mais ces maladies s’associent Bcp de maladies tubulo-interstitielles par ex Une maladie glomérulaire, par destruction du glomérule → destruction des tubules (et inversement)  Mélange de ces 4 grandes maladies ++ mais important de comprendre la cause initiale Nécrose tubulaire aigüe : le + fréquent = cause principale ++ - Tubules rénaux souffrent rapidement car très consommateurs d’énergie (donc métabolisme aérobie +++) : cellules épithéliales tubulaires (presque) toutes mortes → tubules ne peuvent plus fonctionner - RÉVERSIBLE : régénération cellulaire possible tant que MB tubulaire intacte Maladies « Bouchons » tubulaires - Néphropathie myélomateuse : bouchons = chaines légères d’Ig libres - Cristaux de médicaments : diagno difficile Anomalie de fonctionnement d’un transporteur (anomalie ionique +++) Génération de cristaux (lié à une lésion d’un transporteur par ex, avec trop d’acide urique car environnement trop acide → cristaux d’acide urique par ex) Néphroangiosclérose - Néphro : rein - Angio : vaisseaux - Sclérose Apparait ++ à cause d’une HTA chronique. Si on a la PA Maladies trop élevée → sclérose des petits vsx → pas élastiques vasculaires → altération du parenchyme rénal  25 % des patients « insuffisants rénaux chroniques » en dialyse atteints de néphroangiosclérose Sclérodermie : maladie à composante auto-immune (AC) ➔ dégradation progressive des vsx : multiples couches concentriques en « bulb » d’oignon » P a g e 13 | 34  À la fois fréquentes (si pyélonéphrite aiguë = maladie interstitielle), et rare Survient quand l’interstitium est :  Envahi Exemple simple et fréquent : pyélonéphrite aiguë Bataille entre bactéries et cellules immunitaires → inflammation, fonctionnement non optimal des Maladies néphrons → IRA interstitielles  Et/ou inflammatoire : dysfonction rénale o Exemple : sarcoïdose avec granulomes Autour du glomérule, granulome (remplace architecture → normale du rein → fonctionnement anormal) Maladies glomérulaires Présentations multiples avec éléments communs Peu de symptômes : comme la plupart des Généralités maladies rénales Anapath Syndrome - Ne donne pas « mal au rein » - Symptômes aspécifiques On a besoin de 3 éléments qui se complètent : Trépied 1. Anapath Maladie diagnostique 2. Syndrome 3. Maladie causale Utilité : on a des éléments qui s’empilent pour fournir suffisamment de certitude pour construire un diagnostic Anapath : Ex : si œdème + fatigue, difficile de donner un TTT → Biologie (protéinurie, …) : on ne peut Biopsie rénale toujours pas donner un TTT car bcp de causes de syndrome néphrotique → Biopsie rénale : permet de trouver la cause donc donner le TTT P a g e 14 | 34  Syndromes : 5 grands syndromes glomérulaires (pas maladie) I comme inflammation Modèle typique = glomérulonéphrite aiguë post-infectieuse I. Syndrome néphritique = insuffisance rénale, protéinurie, hématurie, urines salles → Assez rapide, fait souvent suite à syndrome infectieux (ORL) II. Anapath : biopsie rénale corticale → Glomérules anormaux : on devrait voir lumières de vaisseaux ➔ prolifération endocapillaire (cellules dans les vsx) Presque plus de lumières des vsx ➔ coupe d’une petite boule de Syndrome cellules = pas glomérule normal néphritique Immunofluorescence → AC anti C3 : 1 petit point vert = 1 molécule C3 ➔ s’est largement fixée dans le rein, pas normal × Prolifération endocapillaire globale et diffuse × Polynucléaires dans lumières capillaires Glomérulonéphrite aiguë × Dépôts extramembraneux volumineux (Humps) post-infectieuse × Dépôts de C3 × Contexte infectieux On peut y ranger toutes les maladies glomérulaires qui évoluent de façon lente (notamment la néphropathie diabétique) Glomérulo- Catégorie la moins « utile » pour progresser dans le diagnostic, même si néphropathie néphrite diabétique très fréquente (on diagnostique en général le diabète autrement !) chronique Attribuer cette étiquette à une maladie permet la prévention (éviter évolution vers formes + graves) P a g e 15 | 34  I. Syndrome d’hématurie macroscopique récidivante Répétition d’épisodes d’hématurie macroscopique : urines très rouges puis disparait Souvent, hématurie microscopique « de fond », décrite par exemple en médecine du travail Modèle typique : néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA (maladie de Berger) : - Protéinuries associées avec hématurie II. Anatomopathologie 2 glomérules perméables + 2 glomérules anormaux → Petites lumières vasculaires (pas prolifération endocapillaire) → Mais trop de matière : mésangium trop présent  IFD pour trouver la cause  IFD au fibrinogène : anecdotique Hématurie IFD avec AC anti IgA → macroscopique Signal très clair au niveau récidivante du mésangium = dépôts d’IgA dans le mésangium 25 à 35% des GN « primitives » (Glomérulo-Néphrite) = plutôt fréquente Distribution géographique ubiquitaire mais rare chez le sujet noir Enfants et adultes jeunes ++ (car quand on est + vieux, on a déjà fait le diagno) 2 hommes pour 1 femme Maladie de Évolution vers l ’insuffisance rénale dans 25% des cas Berger Représente 10 % des insuffisances rénales (200 à 300 nouveaux = dépôts dialysés par an en France) mésangiaux Évolution : d’IgA o Hématurie macroscopique récidivante o Hématurie microscopique et protéinurie 3g/j × Hypoalbuminémie 90 à > Femmes sexe ↗ âge = ↗ IRC P a g e 21 | 34  Mieux manger et bouger son corps : ✓ Eau ++ × Arrêter sel (++) Par patients ✓ Protéines × Non aux AINS ✓ Manger / bouger × Arrêt tabac Acidose : apport bicarbonates Prise en charge Surveillance cardiovasculaire Optimiser apports en prot : (PA++) contrôle métabolique/ Par médecins Blocage du SRAA / contrôle de dénutrition protéinurie. Phosphocalcique (car ↘ Hémoglobine (prescription EPO) synthèse endocrine : ↘ vitD) Ne surviennent en général qu’à partir du stade 4 = quand DFG < 30 ml/min - Asthénie (parfois liée à l’anémie), somnolence à un stade avancé (liée aux toxines urémiques) - Anorexie : il existe parfois un dégoût spécifique de la viande, plus spécifique - Crampes musculaires, en particulier des membres inférieurs Symptômes : Liées à l’accumulation de toxines urémiques, aux dyskaliémies… peu spécifiques - Œdèmes de surcharge (membres inférieurs ++ car déclives, non inflammatoires) Liés au défaut d’homéostasie du volume extra-cellulaire - Et bien d’autres comme amyotrophie, l’ostéoporose, … Difficile de faire un diagnostic précis et de savoir comment traiter un patient sur ces données cliniques seules : aide par la biologie et anapath 2ème partie : dialyse Filtrer déchets + homéostasie (des volumes) Patient connecté au générateur de dialyse par fistule artério- veineuse Sang circule en partant de son corps (tubulure rouge), passe dans machine (échanges au travers mbr semi-perméable avec un dialysat) Hémodialyse et revient dans son corps (tubulure bleue) >80% Fistule artério-veineuse : connexion entre veine et artère pour avoir débit artériel et piquer veine + facilement On utilise le péritoine : on met un dialysat qui permet les échanges avec le sang au travers de la mbr Dialyse péritonéale péritonéale Cathéter mis en place chirurgicalement Cycles de remplissages et vidanges du péritoine 3ème partie : transplantation On met en place un nouveau rein : sur circulation iliaque (on laisse en place les 2 reins du patient en place). - Capable d’assurer les fct rénales ➔ fait sortir temporairement patient de l’IRC ≈ 15 ans / rein transplanté P a g e 22 | 34 Chapitre 5 : histologie normale du cortex rénal Unité fonctionnelle du rein, + de 1 million / rein ❖ Rôle : filtrer le sang Comprend : Glomérule à son pôle supérieur : Néphron : - Pelote de vaisseaux sanguins = capillaires rappels glomérulaires - Capsule de Bowman  Fonctionne comme un filtre : plasma sanguin filtré à travers paroi du glomérule Tubule 1. Pôle vasculaire : étoile rouge = AA + AE 2. Floculus = pelote de capillaires glomérulaires délimités par la MB glomérulaire (fine et souple) Capillaires glomérulaires bordés par : ₡ endothéliales Glomérule : - Noyaux petits et aplatis coupe - Cytoplasme imperceptible histologique normale Floculus sous tendu par matrice mésangiale : présente quelques noyaux de ₡ mésangiales → Tissu de soutien au floculus Floculus : baigne au niveau de la chambre urinaire = espace blanc, dénué de ₡ (sauf quelques podocytes qui s’amarrent sur la MB glomérulaire 3. Capsule de Bowman : délimite le glomérule - Capsule fine, au niveau interne. Présente quelques cellules épithéliales On le voit rarement à l’état normal On le voit quand il y a infiltrat inflammatoire ou Interstitium de fibrose :  Tubes tous jointifs les uns aux autres P a g e 23 | 34  2 types de tubes au niveau du cortex : - TCP : épithélium cubo-cylindrique (délimité par bordure en brosse sur pôle luminal) - TCD : plus petits, bodés par ₡ cubiques Tubes  Coloration trichrome Bordure en brosse : au pôle luminal - Vert d’eau / pomme TCP = cytoplasmmes riches en mitochondries Section de l’artère arquée : jct cortico-médullaire → Pôle luminal vers l’extérieur : 1. Cellules endothéliales : noyau aplatis, basophile 2. Limitante élastique interne = couche élastique très sinueuse. 3. Média : plusieurs couches de CML 4. Limitante élastique externe : difficilement visible 5. Adventice. Sections vasculaires Section de moyen calibre : Artère interlobulaire 2 couches de CML Section artériolaires → De toutes petites tailles P a g e 24 | 34 Chapitre 6 : lésions élémentaires rénales = les dépôts Dépôts immuns complexes d’Ig, de fractions du compléments : étude en immunofluorescence Dépôts amyloïdes : rouge Congo, PAS +/- positive Composition - Non argentophiles - Vert d’eau au trichrome Caractéristiques Dépôts hyalins (Ig, complément) histologiques des Dépôts de fibrine (ie MAT, vascularties nécrosantes) dépôts Mésangial : IgA Sous endothélial = moulé à l’intérieur du capillaire juxta glomérulaire Topographie Extra-membraneux : granuleux, humps Intra-capillaires (bouchons = thrombi) Pariétaux = le long de la MB glomérulaire Dépôts immuns glomérulaires Dépôts peuvent se situer : - Extra capillaire : côté chambre urinaire - Côté interne de MB glomérulaire = dépôts endo capillaires = endomembraneux Dépôts mésangiaux = si dépôts situés dans mésangium ++ Dépôts sous-endothéliaux = si dépôts moulent l’intérieur de MB glomérulaire Dépôts pariétaux = si on n’arrive pas bien à dire si versant interne ou externe de MB glomérulaire ➔ ME pour préciser topographie exacte Dépôts au niveau de la capsule de Bowman mais non spécifiques Dépôts mésangiaux Dépôts sous-endothéliaux Dépôts extra-membraneux Pas en MO ! MO : coloration argentique = dépôts qui moulent l’intérieur du Réaction de la MB glomérulaire à capillaire glomérulalire ces dépôts : Gauche : coupe histo de glomérule par PAS - Spicules = petits pics sur versant Dépôts en « wire loupe » : PAS extra-mbr = extra-capillaire - Trame mésangiale épaissie Immunofluorescence : dépôts sous - Logettes = dépôts coupés dans - Hypercellularité mésangiale = endothéliaux situés ++ en périphérie plan transversal (aspect en prolifération mésangiale du floculus chainette à + fort grossissement Droite = Immunofluo directe En regard de ces zones d’expansion car MB glomérulaire vient de matrice mésanfiale : dépôts englober les dépôts) mésangiaux (aspect arbre mort) Dépôts visibles seulement en Extra-mbr → IHfluorescence directe P a g e 25 | 34  4 photos d’immunofluorescence directe → 1. Dépôts mésangiaux en arbre mort 2. Dépôts sous-endothéliaux : Dépôts immuns viennent mouler l’intérieur du glomérulaires en capillaire glomérulaire 3. Dépôts fins, linéaires : suivent la IFD MB glomérulaire 4. Dépôts extra-membraneux : granuleux Substance amorphe située au niveau des différents secteurs du rein (niveau interstitiel, vasculaire, glomérulaire dans Dépôts d’amylose mésangium ++) - En lumière polarisée : dépôts amorphes biréfringents jaune-vert - Thioflavine : permet aussi de les mettre en valeur Thrombi de fibrine : apparait rouge en trichrome Thrombus intra- Pôle vasculaire : commence le thrombus qui vient capillaire de fibrine : mouler, vient à l’intérieur → obstruction du MAT capillaire glomérulaire P a g e 26 | 34 Chapitre 7 : Lésions élémentaires rénales, prolifération ₡ glomérulaire Le glomérule normal Caractérisé par : Pelote vasculaire de capillaires glomérulaires : au centre - ₡ endothéliales : noyaux aplatis, taille petite. - Mésangium = matrice mésangiale : en soutien du floculus : comprend qlq ₡ mésangiales Coloration (MAIS jamais >3 par siège mésangial) PAS - ₡ podocytaire = podocyte : tapisse paroi des capillaires glomérulaires sur versant chambre urinaire - ₡ épithéliales de capsule de Bowman : pôle supérieur du glomérule = petites + aplaties Chambre urinaire = espace clair tout autour du floculus glomérulaire Capsule de Bowman : ferme/borde la chambre urinaire  PAS = souligne très bien : - Membranes basales glomérulaires, des rubes - Dépôts hyalins (fushia) Trichrome : → Autres Souligne les fibroses interstitielles ++ colorations  Coloration argentique : souligne anomalies de membrane basale. Coloration HES : coloration standard → en anapath Les lésions glomérulaires : topographie  Lésions focales = lésions qui touchent certains glomérules et pas d’autres. Lésion diffuse = touche >50% des glomérules → On s’attache à 1 glomérule :  Lésion ségmentaire : touche 50% du floculus → P a g e 27 | 34  Les 3 types de prolifération cellulaire Capillaires glomérulaires soutenus par une matrice mésangiale. Proliferation mésangiale : >3 noyaux ₡ par tige mésangiale Mésangiale Trop de cellules au niveau du mésangium = prolifération mésangiale pure On observe la lumière des capillaires glomérulaires = pas de cellules inflammatoires dedans À l’intérieur des capillaires glomérulairs, il y a des noyaux de ₡ inflammatoires Coloration Trichrome → Mésangium fin Si on avait une expension mésangiale, on aurait + de vert clair Capillaires glomérulaires = siège de nombreuses cellules inflammatoires, qui obstruent lumière des capillaires Endo- glomérulaires capillaire  Prolifération segmentaire Secteur floculus + dense, on ne voit pas les lumières 3 couches de ₡, peu importe taille de prolifération Extra- Glomérule coloré par trichrome → capillaire Floculus en vert : rétatiné par une prolifération au niveau de la chambre urinaire. Prolifération constituée de + 3 couches de ₡ épithéliales de capsule de Bowman - Prolifération >50% floculus = prolifération globale, circonférentielle P a g e 28 | 34 Chapitre 8 = lésions élémentaires rénales : secteur tubulo-interstitiel Secteur tubulo-interstitiel normal Cortex : car nombreux glomérules TCP et TCD : entre les glomérules, coupés Cortex rénal transversalement ou longitudinalement normal Pas/peu d’espace entre les tubes, ils sont rapprochés les uns des autres = interstitium à peine perceptible = interstitium normal 4 glomérules 1 section de l’artère interlobulaire TCP +++ mais aussi TCD Interstitium Entre les tubes, il y a qlq petits espaces = normal capillaires péritubulaires (CPT) mais pas d’espaces entre les tubes = interstitium normal En HES : tissu interstitiel orangé. Si il y en a bcp = fibrose Lésions interstitielles Infiltrat inflammatoire Tubes assez séparés les 1 des autres Entre les tubes : CPT dilatés, gorgés de ₡ inflammatoires ₡ inflammatoires : Colonisent l’interstitium = néphrite interstitielle Colonisent les tubes = tubulite ❖ Trichrome : pas de coloration verte de l’interstitium = pas de fibrose → œdème Inflammatoire inflammatoire = aiguë ➔ Néphrite tubulo interstitielle aiguë Inflammation granulomateuse Tubes séparés les uns des autres par une fibrose inflammatoire (car vert en trichrome) Cellules de + grande taille = ₡ gigantocellulaire : forment des clusters = granulomes. Granulome non centré sur nécrose fibrinoïde :  Sarcoïdose rénale Lésions tubulaires et interstitielles liées : l’un retentit sur l’autre Haut : tubes bien jointifs les uns aux autres Fibrose Bas : bcp trop de vert = trop de fibrose interstitielle intersitielle / → cerne les tubes (sont atrophiques) atrophie + Lésions vasculaires chroniques tubulaire + Pains à cacheter = grosses boules vertes = glomérules scléreux morts  Lésions tubulo-interstitielles, vasculaires & glomérulaires Trichrome : Interstitium normal / fibrose P a g e 29 | 34  Épithélium très fin ++  Dédifférenciation des cellules tubulaires (ne Dépôts sont plus cuboïdes) amyloïdes interstitiels Matériel amorphe (vert pomme) dans l’interstitium, autour des tubes : - = Amylose : peut toucher tous les secteurs (glomérules, interstitium autour des vsx) Autres Œdème, hémorragies, infiltrats tumoraux Lésions tubulo-interstitielles Intrication des 2 compartiments : - Bcp d’affection touchant les tubes intéressent aussi l’interstitium - Tubulite : fréquente lors des inflammations interstitielles On définit une néphrite tubulo-interstitielle aiguë ou chronique en fct de la présence ou non de fibrose interstitielle Lésions tubulaires Épithélium tubulaire agressé par des cellules inflammatoires Tubes séparés les uns des autres par infiltrat inflammatoire riche en Tubulite lymphocytes, histiocytes, plasmocytes Infiltrat inflammatoire attaque les tubes ➔ tubulite Tubules normaux → Si toxicité, protéinurie massive Vacuolisation Vacuolisation du cytoplasme épithéliale des ₡ tubulaires Trichrome pour les 2 Épithélium absent : Interstitium riche en hématies Nécrose tubulaire aigüe = Tubes souffrent : certains n’ont plus NTA d’épithélium. P a g e 30 | 34  Lésions chroniques : Atrophie - De fibrose interstitielle (orange en HES) tubulaire, fibrose interstitielle - Tubes atrophiques : de + petite taille, MB tubulaire + épaissie Lésions de fibrose interstitielle et atrophie Épaississement tubulaire : tubes pas forcément petits mais MB tubulaire anomalie MB tubulaire ➔ trop marquée, bcp + visible P a g e 31 | 34  Dans la lumière des tubes Granuleux Leucocytaires : lumières de tubes riches en PNN → PNA Cylindres hématiques : lumières riches en hématies Hémoglobine Bilirubine : si cholestase Myoglobine : rhabdomyolyse ++ : bcp + rouges que hématies. AC anti myoglobine : marron Myélomateux : fragmentés, fissure à l’intérieur Cylindres du cylindre + réaction macrophagique essaie de résorber ce matériel. En IF, on recherche une des 2 chaines légères Réfringent en lumière polarisée Prélèvement du cortex avec 2 prélèvements biopsiques : Cristaux intra- 1. Fluorescence : après congélation. Sur fragment tubulaires de congélation, on recherche cristaux avec lumière polarisé 2. 2ème fragment : fixé pour permettre colorations spéciales Perls : apparait bleue Hémolyse Si hémolyse : hémosidérine dans cytoplasme des cellules tubulaires → bleu en perls Dans cadre des transplantations rénales : on peut avoir réactivation du virus BK (effet cytopathogène sur cellules épithéliales tubulaires)  Flèche : noyau à chromatine clarifiée : Néphrite à BK apparait + gros virus AC anti SV40 → Marque les noyaux infectés par le virus en marron P a g e 32 | 34 Chapitre 9 : lésions élémentaires rénales = atteintes vasculaires chroniques de l’HTA et du diabète Sections normales d’artères de différents calibres HTA Coupe histologique de cortex rénal en PAS Atteintes chroniques qu’une lésion chronique peut entrainer : Section de moyen calibre ou artère interlobulaire : siège d’un épaississement fibreux de l’intima = artériosclérose Glomérule scléreux : siège d’une couronne de Néphro- podocytes en regard de foyers scléreux = lésions angiosclérose de type « HSF » = Hyalinose Segmentaire et Focale - Ici globale Pain à cacheter : en haut Secteur tubulo-interstitiel : tubes séparés les uns des autres par de fibrose + éléments inflammatoires  Fibrose ferme les tubes atrophiés  Coloration HES = section d’artère de moyen calibre : intima épaissie par de fibrose. Glomérule ischémique → Capsule Bowman épaissie, chambre urinaire élargie, floculus au pôle vasculaire  Comme en haut mais + sévère : lumière rétrécie ++ Pain à cacheter = glomérule totalement → scléreux , mort P a g e 33 | 34 Néphropathie diabétique Coupe histologique centrée sur un glomérule + AA : Dépôts hyalins : section AA Glomérule : Élargissement Mésangium = aspect nodulaire Nodules de avec en périphérie de ces nodules : capillaires Kimmelstiel disposés tout autour Wilson  Nodule de Kimmelstiel Wilson = peu cellulaire  Pathognomonique de néphropathie diabétique Néphropathie diabétique : touche mes diférents secteurs (stade avancé ++) Glomérulosclérose globale (glomérule en bas à droite) Glomérule au-dessus du pain à cacheter : capsule de Bowman collagénéisée (épaissie et orange) Lésions vasculaires chroniques : hyalinose artériolaire Tubes : épaississement de MB glomérulaire = soit atrophiques, soit siège désepithélisation focale Entre tubes : fibrose inflammatoire Présente des lésions de néphropathie diabétique très avancée Glomérules = tous le siège d’une Parenchyme / expansion du mésangium cortex rénal Nodule fibreux : au centre = lésion chronique du diabète Fibrose interstitielle : ferme des tubes atrophiques  Trichrome Néphropathie diabétique avancée. Retentissement tubulo-interstitiel : fibrose en vert Parenchyme Lésions de tous les secteurs très évoluées : ↑ rénal cortical : - Nbx pains à cacheter (vert en trichrome) insuffisant - Section d’artère interlobulaire : artériosclérose = ↘ lumière de section diabète terminal - Secteur tubulo-interstitiel très atrophique, très fibreux P a g e 34 | 34