Semeiotica Medica Endocrinologia PDF

SEMEIOTICA MEDICA ENDOCRINOLOGIA LEZIONE 1 16/10/24 ENDOCRINOLOGIA SISTEMA ENDOCRINO ALCUNE DEFINIZIONI: Il sistema endocrino secerne attraverso appositi apparati ghiandolari (GHIANDOLE ENDOCRINE ossia a SECREZIONE INTERNA), molecole diffusibili (ORMONI) in grado di interagire con substrati tissu...

SEMEIOTICA MEDICA ENDOCRINOLOGIA LEZIONE 1 16/10/24 ENDOCRINOLOGIA SISTEMA ENDOCRINO ALCUNE DEFINIZIONI: Il sistema endocrino secerne attraverso appositi apparati ghiandolari (GHIANDOLE ENDOCRINE ossia a SECREZIONE INTERNA), molecole diffusibili (ORMONI) in grado di interagire con substrati tissutali sia nelle adiacenze che a distanza. ORMONE (definizione classica) : Sostanza secreta da una cellula che, veicolata in circolo, esplica, agisce le proprie azioni su altre cellule (azione endocrina) Gli ORMONI possono esplicare la loro funzione anche senza essere immessi in circolo ma agendo in modo: Paracrino, agendo sulle cellule adiacenti a quelle da cui sono secreti Autocrino, agendo sulla stessa cellula che li ha secreti Intracrino, agendo sulla stessa cellula che li ha prodotti tramite un legame intracellulare agli elementi di risposta (senza essere secreti). Ogni ormone ha il suo specifico recettore Per esplicare i propri effetti biologici gli ormoni devono interagire con strutture specifiche presenti sulla superficie o all’interno della cellula bersaglio, denominate recettori. Ad ogni ormone corrisponde un recettore specifico a livello delle cellule bersaglio. Il legame tra ormone e recettore attiva una serie di risposte in funzione dell'ormone e del tipo di cellula che lo ha ricevuto Sistema Endocrino ORMONI: messaggeri chimici che provocano una reazione specifica molecole di natura chimica variabile: proteine, glicoproteine, steroidi, amminoacidi FUNZIONI ORMONALI Gli ormoni sono sostanze endogene che funzionano come messaggeri, coordinando le diverse attività dell'organismo Mantenimento dell’omeostasi e dell’equilibrio energetico di cellule e tessuti (contenuto di ioni o di sostanze nutritive, regolazione del flusso plasmatico... ) - Stimolazione dell’accrescimento corporeo - Modulazione del sistema cardiovascolare - Modulazione del sistema nervoso centrale - Regolazione dei processi riproduttivi MALATTIE ENDOCRINE → patologia Da insufficienza ormonale o Da eccesso ormonale: vedremo come ormoni regolati, perche una giusta quantità per svolgere le loro funzioni fisiologiche e perché se abbiamo una carenza di un ormone. lo stesso se abbiamo una eccesso ormonale in una patologia. ormone prodotto ma non riesce a reagire al recettore, alterazione recettore, resistenza all’ormone. altri quadri: Tessuti esclusivamente specializzati come ghiandole endocrine : tiroide, ipofisi, paratiroidi, surrene, insule pancreatiche Tessuti che svolgono altre funzioni oltre a quelle endocrine : testicolo, ovaio, cervello Alcuni organi classicamente non definiti come endocrini hanno anche funzioni endocrine: Il fegato produce il fattore di crescita insulino simile (IGF-I→ insuline-like growth factor ), detto anche somatomedina C. Beniatore ormone crescita. ormone prodotto dal fegato ma anche da altri tessuti. Produzione locale di IGF-I in numerosi tessuti : rene, OSSO e cartilagine, CUORE, Muscolo scheletrico, Tessuto adiposo, Ovaio, SNC, precursori di cellule eritroidi. questi ormoni sono di produzione paracrina non viene messa in circolo ma sull'organo stesso di cui ci sono i recettori e producono IGF-1 => non viene messo in circolo agisce sugli organi stessi, dove ci sono i rispettivi recettori. L’atrio cardiaco produce il peptide natriuretico atriale (ANP) Il tubo gastroenterico produce numerosi ormoni: gastrina, somatostatina, CCK, VIP, GIP, enteroglucagone, ghrelina, etc… sono ormoni che non hanno un organo che li produce, ma vengono prodotti nell’intestino in buona parte ma non hanno un luogo preciso ma nel tratto gastroenterico. Il tessuto adiposo produce: leptina, adiponectina, citochine, etc.. FISIOPATOLOGIA E NEUROREGOLAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI Sistema ipotalamo-ipofisario La regione ipotalamo ipofisaria Ipotalamo: Parte ventrale anteriore del diencefalo. Superiormente forma il pavimento del 3° ventricolo, anteriormente delimitato dal chiasma ottico, posteriormente dai corpi mammillari, lateralmente dai lobi temporali. E’ il coordinatore centrale del sistema endocrino, collegato all’ipofisi tramite il peduncolo ipofisario. regolazione riduzione ipofisi anteriore, o dall’ipofisi posteriore→ che mettono in circolo sostanze ormonali. I suoi neuroni ricevono segnali sia dalle strutture nervose superiori, sia dalle ghiandole del sistema endocrino (che non sono strutture nervose). E’ coinvolto anche in diverse importanti funzioni non endocrine, come la regolazione della temperatura corporea, l'attività del sistema nervoso autonomo e il controllo dell’appetito. Ipofisi situata alla base del cranio, nella sella turcica dell’osso sfenoide, in prossimità del chiasma ottico ed è divisa in due lobi: - lobo anteriore (adeno-ipofisi) - lobo posteriore (neuro-ipofisi), strutturalmente e funzionalmente diversi. I lobo anteriore (adenoipofisi), nello sviluppo embrionale si forma per invaginazione dell'ectoderma dello stomodeo (membrana faringea), la struttura transitoria originante l'adenoipofisi viene detta "tasca di Rathke"; Il lobo posteriore (neuroipofisi), formazione neuro-ectodermica diencefalica, deriva da un'evaginazione del diencefalo.Essi sono divisi da una pars intermedia, piccola e poco vascolarizzata. IPOFISI RM contrasto naturale T1 La ghiandola si trova postero-inferiormente al chiasma ottico. separata dall'encefalo da una porzione della dura madre (il "diaframma della sella"), mediante un peduncolo vascolo-nervoso comunica con l'ipotalamo, che regola attraverso altre sostanze ormonali l'ipofisi stessa. Lateralmente alla sella turcica si trovano i seni cavernosi da cui defluiscono le carotidi interne e i nervi cranici III, IV, V e VI; → Vasopressina Ossitocina Ipofisi posteriore (neuroipofisi): La neuroipofisi immagazzina e libera due neuropeptidi prodotti dall’ipotalamo (neuroni magnocellulari del nucleo sopraottico e paraventricolare). Qui sono rilasciati ormoni come ossitocina e AVP (vasopressina o ADH), prodotti dai neuroni ipotalamici e trasportati qui per essere immessi nel flusso sanguigno. a) Ossitocina: coinvolta soprattutto nei meccanismi del parto e dell’eiezione del latte. (rilasciata dall'ipofisi posteriore). Agisce principalmente sull'utero e sulle ghiandole mammarie, stimolando le contrazioni uterine durante il parto e la produzione di latte durante l'allattamento. b) Arginivasopressina, AVP, (o ormone antidiuretico, ADH: coinvolta soprattutto nel bilancio idrico e nel controllo dell’osmolalità plasmatica. (vasopressina): Agisce sui reni, aumentando il riassorbimento dell'acqua e quindi regolando l'equilibrio idrico e la pressione sanguigna. Rappresentazione schematica del sistema ipotalamo ipofisario e dei suoi organi bersaglio. LH-FSH (ormoni gonadotropi):Agiscono sulle gonadi (testicoli negli uomini e ovaie nelle donne) per stimolare la produzione di testosterone, estradiolo e progesterone, regolando la riproduzione e il ciclo mestruale. PRL (prolattina): Stimola la produzione di latte nelle ghiandole mammarie. GH (ormone della crescita):Stimola la crescita corporea, agendo principalmente sul fegato per produrre IGF-I (fattore di crescita simile all'insulina) e influenzando lo sviluppo di ossa e muscoli. TSH (ormone tireostimolante): Stimola la tiroide a produrre T4 e T3, ormoni che regolano il metabolismo. ACTH (ormone adrenocorticotropo): Agisce sulle ghiandole surrenali, stimolando la produzione di cortisolo, un ormone dello stress che regola il metabolismo e la risposta immunitaria. Collegamento tra ipotalamo e ipofisi: L'ipotalamo rilascia ormoni di rilascio o di inibizione che agiscono sull'ipofisi anteriore, come il GnRH (che stimola il rilascio di LH e FSH), TRH (che stimola il rilascio di TSH), e CRH (che stimola il rilascio di ACTH). L'ipofisi posteriore, invece, rilascia direttamente gli ormoni prodotti dai neuroni ipotalamici (ossitocina e vasopressina). Questa immagine rappresenta il sistema vascolare tra l'ipotalamo e l'ipofisi, con particolare attenzione al sistema portale ipofisario. Questa rete di vasi sanguigni consente la comunicazione tra l'ipotalamo e l'ipofisi, facilitando il controllo ormonale. Di seguito spiego i principali elementi presenti nell'immagine: Sistema portale ipofisario Il sistema portale è una rete di vasi sanguigni che connette direttamente due organi senza passare attraverso il cuore. Nel caso dell'ipotalamo e dell'ipofisi, è un sistema di vene che permette il trasferimento diretto di ormoni dall'ipotalamo all'ipofisi anteriore. Vasi sanguigni principali Arterie ipofisarie superiori: Le arterie ipofisarie superiori forniscono il sangue ossigenato alla parte superiore dell'ipofisi. Esse provengono dalla carotide interna e si suddividono in una rete di capillari nell'eminenza mediana dell'ipotalamo. Capillari ipotalamici: Si trovano nella parte inferiore dell'ipotalamo. Questi capillari raccolgono gli ormoni rilasciati dai neuroni dell'ipotalamo. Vene portali lunghe e corte: Dopo aver raccolto gli ormoni dall'ipotalamo, il sangue scorre attraverso le vene portali lunghe e corte, che portano il sangue fino all'ipofisi anteriore. Queste vene permettono agli ormoni ipotalamici di raggiungere rapidamente l'ipofisi, dove stimolano o inibiscono la secrezione degli ormoni pituitari. Ipofisi Anteriore e Ipofisi Posteriore Ipofisi Anteriore (Adenoipofisi): È irrorata dal sangue che proviene dalle vene portali lunghe, che trasportano gli ormoni rilasciati dall'ipotalamo, come il GnRH, CRH, TRH, ecc. Questi ormoni regolano la secrezione di ormoni importanti come il TSH, ACTH, LH, FSH, ecc. Ipofisi Posteriore (Neuroipofisi): A differenza dell'ipofisi anteriore, l'ipofisi posteriore non è regolata da un sistema portale. Qui si trovano le terminazioni nervose che trasportano e rilasciano ormoni prodotti dai neuroni dell'ipotalamo, come ossitocina e vasopressina (ADH). Vene efferenti e drenaggio venoso Una volta che gli ormoni sono rilasciati nell'ipofisi e trasferiti nel sangue, questo viene drenato dalle vene ipofisarie efferenti, che riportano il sangue "ormonalmente attivo" nella circolazione sistemica, permettendo così agli ormoni di raggiungere i rispettivi organi bersaglio (tiroide, surreni, gonadi, ecc.). Connessioni tra ipotalamo e ipofisi Eminenza mediana: È la regione che collega direttamente l'ipotalamo all'ipofisi anteriore e dove i neuroni ipotalamici rilasciano i loro ormoni, che poi vengono raccolti dai capillari e portati all'ipofisi attraverso il sistema portale Riepilogo del funzionamento L'ipotalamo, situato sopra l'ipofisi, secerne ormoni di rilascio e inibizione (come il TRH, CRH, GnRH) che vengono trasportati attraverso il sistema portale ipofisario all'ipofisi anteriore. Qui stimolano o inibiscono la secrezione di ormoni pituitari che controllano diverse ghiandole periferiche (tiroide, surreni, gonadi). Il sangue carico di ormoni ipotalamici scorre nelle vene portali e arriva all'ipofisi, che regola la risposta endocrina. In sintesi, l'immagine mostra l'anatomia vascolare fondamentale per la regolazione ormonale tra ipotalamo e ipofisi, evidenziando come gli ormoni dell'ipotalamo raggiungano l'ipofisi anteriore e come quest'ultima rilasci ormoni nel flusso sanguigno. Distribuzione delle cellule endocrine a livello ipofisario→ la distribuzione delle cellule endocrine a livello dell'ipofisi anteriore e mostra le percentuali di diversi tipi di cellule che producono ormoni in risposta ai segnali provenienti dall'ipotalamo. Inoltre, illustra come vari fattori ipotalamici (stimolatori e inibitori) regolano la secrezione di questi ormoni. Ecco una spiegazione dettagliata degli elementi presenti: Nell'ipofisi anteriore, ci sono diverse popolazioni cellulari che producono ormoni specifici. L'immagine elenca queste cellule e le relative percentuali rispetto al totale: Cellule somatotrope (GH, 50%): Queste cellule producono l'ormone della crescita (GH). Sono la popolazione cellulare più abbondante. Cellule corticotrope (ACTH, 20%): Producono l'ormone adrenocorticotropo (ACTH), che stimola la corteccia surrenale a produrre cortisolo. Cellule tireotrope (TSH, 5%): Secernono l'ormone stimolante la tiroide (TSH), che regola la produzione di ormoni tiroidei (T3 e T4). Cellule gonadotrope (LH e FSH, 10%): Producono le gonadotropine (LH e FSH), ormoni che regolano la funzione delle gonadi (ovaie e testicoli). Cellule lattotrope (PRL, 15%): Secernono la prolattina (PRL), che stimola la produzione di latte nelle ghiandole mammarie. Le frecce indicano come i vari fattori rilasciati dall'ipotalamo influenzano l'attività di queste cellule dell'ipofisi anteriore. Alcuni fattori stimolano (+) la secrezione di ormoni, mentre altri la inibiscono (-): TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone): Stimola la produzione di TSH (5%) e prolattina (PRL). GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone): Stimola la produzione di LH e FSH (gonadotropine), coinvolti nella regolazione delle gonadi. CRH (Corticotropin-Releasing Hormone): Stimola la secrezione di ACTH (20%), che a sua volta agisce sulle ghiandole surrenali per produrre cortisolo. GHRH (Growth Hormone-Releasing Hormone): Stimola la secrezione di GH (ormone della crescita, 50%). Dopamina: Inibisce la produzione di prolattina (PRL, 15%), segnalata dal segno negativo (-). Somatostatina: Inibisce la secrezione dell'ormone della crescita (GH, 50%) e del TSH (5%). L'area gialla rappresenta la parte anteriore dell'ipofisi, dove si trovano le diverse cellule che producono gli ormoni. Le percentuali associate a ciascuna popolazione cellulare indicano quanto ciascun tipo di cellula contribuisce alla secrezione ormonale complessiva: GH (50%): Le cellule somatotrope costituiscono circa la metà delle cellule nell'ipofisi anteriore, riflettendo l'importanza del GH nella regolazione della crescita. ACTH (20%): Le cellule corticotrope rappresentano il 20% e sono cruciali per la regolazione della risposta allo stress. TSH (5%): Le cellule tireotrope sono meno numerose, poiché l'attività tiroidea è regolata in maniera più specifica. LH-FSH (10%): Le gonadotropine regolano la riproduzione e la funzione sessuale. PRL (15%): Le cellule lattotrope, che secernono prolattina, sono inibite dalla dopamina, ma sono attivate dal TRH e dal GHRH. Cellule follicolostellate Le cellule follicolostellate (mostrate in viola nell'immagine) non sono coinvolte direttamente nella secrezione di ormoni ma sono cellule di supporto che possono partecipare alla comunicazione e coordinazione delle cellule endocrine nell'ipofisi anteriore. Riassunto del meccanismo Gli ormoni di rilascio o inibitori provenienti dall'ipotalamo (GnRH, TRH, CRH, GHRH, somatostatina e dopamina) regolano la secrezione di ormoni da parte delle cellule dell'ipofisi anteriore. Questi ormoni ipofisari agiscono su vari organi bersaglio (come la tiroide, le ghiandole surrenali, le gonadi, ecc.), coordinando funzioni fisiologiche essenziali come crescita, metabolismo, riproduzione e risposta allo stress. In sintesi, l'immagine rappresenta una mappa visiva delle cellule endocrine dell'ipofisi anteriore e illustra come l'ipotalamo regola le loro funzioni, stimolando o inibendo la produzione degli ormoni in base alle necessità fisiologiche del corpo. IPOFISI ANTERIORE: pofisi anteriore (adenoipofisi): Riceve segnali dall'ipotalamo tramite vasi sanguigni chiamati vasi portali ipotalamo-ipofisari e rilascia diversi ormoni stimolanti. La parte destra dell'immagine, etichettata come ipofisi anteriore o adenoipofisi, è collegata all'ipotalamo tramite il sistema portale ipotalamo-ipofisario (Hypothalamic-hypophyseal portal veins). Questo sistema di vene raccoglie ormoni di rilascio e inibitori dall'ipotalamo, che controllano la secrezione di ormoni nella parte anteriore dell'ipofisi. IPOFISI ANTERIORE Circadian and pulsatile secretion of ACTH and cortisol in a normal subject Ritmi Biologici FLUTTUAZIONI CICLICHE DEI FENOMENI BIOLOGICI Regolate autonomamente da orologi biologici→meccanismi che influenzano in maniera ciclica molte attività dell’organismo secondo un ritmo interno Sincronizzate da fattori ambientali→alternarsi giorno/notte ciclo lunare alternarsi delle stagioni Regolazione della Secrezione di Prolattina Patologie Ipofisarie Sindromi da iperfunzione→ PRL omi GH omi TSH omi ACTH omi Sindromi da ipofunzione→ Deficit di ACTH Deficit di TSH Deficit di LH e FSH Deficit di GH Deficit di ADH Neoplasie ipotalamo-ipofisarie non funzionanti I TUMORI IPOFISARI : dati epidemiologici - 10-15 % di tutte le neoplasie intracraniche - Prevalenza 19 – 31 per 100.000 abitanti - Incidenza annuale 0.5 –7.4 per 100.000 abitanti -F=M - Tutte le età, compresa quella pediatrica (3.5 – 8.5 % dei casi età < 20 anni) - Picco di incidenza : 30 – 60 anni 20 – 45 anni nelle donne 35 –60 anni negli uomini ADENOMI IPOFISARI 90% Tumori sellari/ parasellari 10% CAUSE di LESIONE ESPANSIVA SELLARE Diagnosi Radiologica High resolution and greater sensitivity than CT scan DIAGNOSI : RMN: ADENOMI IPOFISARI : Classificazione clinica I TUMORI IPOFISARI PATOLOGIE IPOFISARIE Sindromi da iperfunzione: Iperprolattinemia Ecceso di GH : Acromegalia/Gigantismo Eccesso di TSH: ipertiroidismo centrale Eccesso di ACTH: Malattia di Cushing (eccesso di cortisolo) IPOFISI Una massa che si accresce a partire dalla regione sellare, si espanderà soprattutto verso le zone di minore resistenza, dove non vi sono barriere ossee, quindi verso le regioni: sovra-sellare, provocando distensione del diaframma (cefalea) disturbi visivi ( alterazioni del campo visivo); latero-sellare (verso il seno cavernoso) con possibile insorgenza di paralisi da compressione dei nervi oculo-motori (con ptosi e diplopia). CAMPO VISIVO : DIFETTI NEI SETTORI TEMPORALI → I TUMORI IPOFISARI : inquadramento clinico IPOPITUITARISMO→ Deficit di GH Ipogonadismo ipogonadotropo Ipotiroidismo centrale Ipocorticosurrenalismo secondario TUMORI IPOFISARI IPERPROLATTINEMIA→ - in presenza di massa sellare - Macroadenoma secernente PRL →Pseudoprolattinoma INDAGINI DI LABORATORIO ANALISI GENETICHE Estrazione di DNA da sangue periferico (ricerca di mutazioni germinali per lo studio di malattie ereditarie) Estrazione DNA da tessuti (ricerca di mutazioni somatiche) DOSAGGI ORMONALI NELLE URINE Riflette i livelli plasmatici dell’ormone e la sua secrezione ghiandolare Indica più precisamente la quantità totale dell’ormone secreto nelle 24 ore→ Vantaggio rispetto al dosaggio plasmatico DOSAGGI ORMONALI In condizioni basali E’ importante determinare il livello non solo di un ormone ma anche quello che lo regola tramite meccanismo di feedback TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA Infusione di sostanze ormonali TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA Prelievi al tempo ZERO→ Funzionalità basale dell’ipofisi e della ghiandola endocrina TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA Prelievi ad intervalli di tempo dopo stimolo. Funzionalità dell’ipofisi e della ghiandola endocrina dopo stimolo. Possiamo effettuare tes di stimolo o di inibizione, mediante la somministrazione di farmaci diagnostici che stimolano o inibiscono la capacità della ghiandola di produrre ormoni TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA DOSAGGI ORMONALI INDAGINI DINAMICHE: Di stimolo piu spesso RILEVANO CONDIZIONI DI INSUFFICIENZA ENDOCRINA. - ACTH TEST A BASSE DOSI 1 mcg tetracosactide (Synachten) ev: Cortisolemia 0,30,60’. - CRH TEST : 100 mg di CRH ovino ev: ACTH e Cortisolemia 0,30,60,90,120,180’. TEST FUNZIONE IPOFISARIA Indagini DINAMICHE : SECREZIONE DI GH TEST di stimolo (diagnosi difetto di GH nel bambino e nell’adulto) GHRH + Arginina Glucagone ITT Clonidina (bambino) ARGININA TEST DI INIBIZIONE (diagnosi di eccesso di GH ) OGTT Prelievo basale di GH a vari tempi dopo la somministrazione del farmaco es + 30 *60 + 90 +120 + 180. TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA - PRELIEVI SERIATI PRL- GH - RITMI Cortisolo Regolazione della Secrezione di Prolattina → Il GH è secreto dall’ipofisi in MANIERA PULSATILE. I pulsi sono piccoli e brevi durante il giorno, sono invece più ampi 3-4 ore dopo i pasti e soprattutto durante la notte. Circa due terzi della produzione giornaliera di GH avviene nella notte, soprattutto durante il sonno ad onde lente (fase 3 e 4). Nelle donne in età riproduttiva la secrezione nelle 24 ore è maggiore rispetto agli uomini. Nelle donne è maggiore l’ampiezza dei picchi. Nell’anziano: riduzione di ampiezza e durata dei pulsi secretori di GH. Circadian and pulsatile secretion of ACTH and cortisol Normal subject Patient with Cushing’s Syndrome lez 2 ( SEMEIOTICA BONDANELLI) TIROIDE ANATOMIA: La tiroide è una ghiandola endocrina - composta da 2 lobi uniti da una porzione centrale detta istmo, pesa 20-25g. - situa nella regione anteriore del collo, avanti alla trachea ( 2° e 3° anello) e tra i fasci vascolonervosi del collo ( da carotide comune, vena giugulare interna e nervo vago) - Embriologicamente origina da un’invaginazione del dotto tireoglosso ,che è un’invaginazione mediana della giunzione posteriore della lingua ( origine ectoderma) ISTOLOGIA E’ una ghiandola follicolare cioè costituita principalmente da cellule organizzate in strutture follicolari ( Follicoli tiroiei ) Teroiciti : sono cellule follicolari - sono cellule PRINCIPALI E TIPICHE DELLA TIROIDE  - PRODUCONO e secerono gli ormoni tirodidei T3 : triidiotironina e T4 tiroxina. Le cellule C producono l’ormone calcitonina: sono para follicolari - sono un gruppo di cellule localizzate negli spazi esistenti tra i follicoli - derivano da cellule delle creste neutrali - produono un ormone detto calcitonina Il colloide è un composto che funge da stoccaggio per gli ormoni tiroidei: - è un accumolo di natura glicoproteica - composto essenzialmete da tireglobulina - è una forma di stoccaggio degli ormoni tiroidei Asse ipotalamo-ipofisi tiroide : La secrezione di TSH è → inibita da T4 e T3 → è stimolata dal TRH T4 e T3 inibiscono la sintesi ed il rilascio di TSH e la secrezione di TRH TSH è inibito da piccoli incrementi delle concentrazioni seriche di T3 e di T4, mentre incrementa in risposta a piccolissimi decrementi di T3 e T4. La biosintesi e la secrezione di T3 e T4 sono regolate dall’ ipotalamo e dall’ ipofisi mediante la secrezione di TRH e TSH. Avviene il rilascio di unormone ipotalamico che , in questo caso, è l’ormone TRH che viene liberato a livello del sistema portale-ipofisario,. Da qui viene trasportato a livello ipofisario dove stimola le cellule tirotrope dell’ipofisi che produrranno TSH, che a loro volta verrà liberato nel circolo periferico che raggiungerà il bersaglio tiroide che produrranno gli ormoni tiroidei T3 e T4. Gli ormoni T4 e T3 inibiscono la sintesi ed il rilascio di TSH e la secrezione di TRH meccanismo feedback. Il TSH è inibito da piccoli incrementi delle concentrazioni seriche di T3 e di T4, mentre incrementa in risposta a piccolissimi decrementi di T3 e T4. TRH: ormone di rilascio del TSH, peptide ipotalamico di 3 AA, prodotto nella regione parvocellulare del nucleo paraventricolare in modo discontinuo. Stimola la secrezione ipofisaria di TSH TSH: ormone tireotropo, glicoproteina prodotta dalle cellule tireotrope dell’ipofisi, composta da una subinità a di 92 AA (in comune con LH, FSH e hCG) e da una b di 192 AA. Ha secrezione pulsatile con periodi di 2 ore, che aumenta nel periodo antecedente il sonno. Controlla la produzione di ormoni tiroidei da parte delle cellule follicolari tiroidee. Tramite feed-back negativo riduce la secrezione di TRH. La secrezione di TSH è inibita da: ormoni tiroidei, agonisti dopaminergici, analoghi della somatostatina, glucocorticoidi. Ormoni tiroidei: triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), prodotti dalle cellule follicolari tiroidee in risposta al TSH. La biosintesi e la secrezione di T3 e T4 sono regolate dall’ ipotalamo e dall’ ipofisi mediante la secrezione di TRH e TSH. Il TSHHa secrezione pulsatile con periodi di 2 ore, che aumenta nel periodo antecedente il sonno. Controlla la produzione di ormoni tiroidei da parte delle cellule follicolari tiroidee. Tramite feed-back negativo riduce la secrezione di TRH. La secrezione di TSH è inibita da: ormoni tiroidei, agonisti dopaminergici, analoghi della somatostatina, glucocorticoidi. Per sintetizzare gli ormoni tiroidei sono necessari: TIROSINA=> messa a disposizione dal Tg IODIO =>concentrato nel tireocita grazie ad un meccanismo di trasporto specifico di membrana, il NIS ENZIMA CATALIZZATORE TPO => consente di incorporare lo iodio nella Tg. SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI Il TSH stimola la sintesi di ormoni tiroidei anche promuovendo la sintesi di tireoglobulina (Tg) da parte dei tireociti. La Tg è una proteina omodimerica di 660 kD ad alto contenuto di residui tirosinici, prodotta nell’apparato di Golgi e riversata sul versante apicale del tireocita. Il TSH stimola l’espressione del NIS (sodium/iodide symporter): pompa che trasporta lo IODIO all’interno del tireocita contro gradiente. Sfrutta il gradiente del sodio, che viene espulso dalla pompa Na/K ATPasi. Lo IODIO viene quindi ORGANIFICATO nei residui tirosinici della Tg grazie alla perossidazione ad opera dell’enzima tireoperossidasi (TPO) sulla membrana apicale del tireocita. Questo processo è TSH-dipendente. TPO catalizza la formazione di T4 da due molecole di DIT e la formazione di T3 da una molecola di DIT ed una di MIT. TPO catalizza la formazione di T4 da due molecole di DIT e la formazione di T3 da una molecola di DIT ed una di MIT. Nel processo di sintesi degli ormoni tiroidei si possono formare anche molecole diverse da T3 e T4, che vengono però metabolizzate all’interno del tireocita, recuperando lo IODIO ed il residuo tirosinico. Il 90% della secrezione ormonale tiroidea è costituito dalla tiroxina (T4), il 10% dalla triiodotironina (T3). La maggior parte della T3 circolante deriva dalla desiodazione  periferica (extraghiandolare) di T4 ad opera delle desiodasi di tipo I La desiodasi di tipo II è presente soprattutto nel SNC. LEGAME ALLE PROTEINE: T4 e T3 circolano legati a proteine plasmatiche: TBG = thyroxine-binding globulin, ogni molecola lega una molecola di T4 o T3. Lega il 70% della T4 circolante e l’80% della T3 circolante. TTR = transthyretin, trasporta anche il retinolo. Lega l’ 11% della T4 circolante e il 9% della T3 circolante. Albumina = Lega il 20% della T4 circolante e l’ 11% della T3 circolante. Le frazioni libere (freeT4, FT4 e freeT3, FT3) rappresentano la quota biologicamente attiva, e sono quelle che più misurano nel sangue come indice della funzione tiroidea assieme al TSH Il T3 ha affinità per TR 15 volte superiore rispetto a T4. Ormoni tiroidei: SONO DETERMINANTI CRITICI DELLO SVILUPPO CEREBRALE E SOMATICO DEL BAMBINO E DELL’ATTIVITA’ METABOLICA DELL’ADULTO INFLUENZANO LA FUNZIONE DI OGNI ORGANO E TESSUTO DEVONO SEMPRE ESSERE DISPONIBILI IN QUANTITA’ SUFFICIENTE Vi sono grandi depositi disponibili (colloide dei follicoli tiroidei e proteine plasmatiche di trasporto) di ormoni tiroidei, la cui sintesi e secrezione sono strettamente regolate da meccanismi molto sensibili. AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI Il T3 ha effetti diversi su vari tessuti in funzione delle produzione locale di T3 dal T4 circolante e della distribuzione tissutale delle isoforme recettoriali. Sono necessari per lo sviluppo del sistema nervoso centrale nel feto e nelle fasi postnatali Importanti effetti sui processi di differenziazione cerebrale, in particolare su sinaptogenesi, crescita dei dendriti ed assoni, mielinizzazione e migrazione neuronale (prime settimane di vita). Sono necessari per lo sviluppo dello scheletro fetale. Sono indispensabili per la maturazione dei centri epifisari di crescita (disgensia epifisaria) Sono indispensabili per il normale accrescimento corporeo nel bambino, e la maturazione dei vari apparati, soprattutto quello scheletrico. AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI Azione termogenetica: contribuiscono in modo fondamentale alla spesa energetica ed alla produzione di calore, regolando direttamente il metabolismo basale. Effetti sul metabolismo glucidico produzione epatica di glucosio (glicogenolisi e la gluconeogenesi) promuovono l’utilizzazione del glucosio (attività di enzimi coinvolti nell’ossidazione del glucosio) Metabolismo lipidico stimolano sia lipolisi e che lipogenesi, con effetto prevalente su lipolisi = aumentata disponibilità di ac. grassi, che possono essere ossidati e formare ATP, utilizzato per la termogenesi Sintesi proteiche Aumento delle sintesi proteiche (proteine strutturali, enzimi, ormoni) Effetto trofico sul muscolo, effetti sull’osso Effetti sul sistema nervoso centrale Effetti sul sistema cardiovascolare Sintesi proteiche Aumento delle sintesi proteiche → EFFETTO SULL’OSSO Stimolano l’ossificazione endocondrale, la crescita lineare e la maturazione dei centri epifisari. Favoriscono la maturazione e l’attività dei condrociti nella cartilagine della lamina di accrescimento. Gli effetti sulla crescita lineare sono in buona parte mediati dalla loro azione sulla secrezione di GH e di IGF-I Hanno azione sulla matrice proteica e sulla mineralizzazione dell’osso Nell’adulto, accelerano il rimodellamento osseo con effetto prevalente sul riassorbimento. Gli osteoblasti posseggono recettori per T3 EFFETTO SULL’OSSO Effetti sul sistema nervoso centrale Regolano lo sviluppo e la differenziazione del sistema nervoso centrale durante la vita fetale e nelle prime settimane di vita, quando assicurano una corretta mielinizzazione delle strutture nervose Deficit della funzionalità tiroidea in epoca precoce comportano gravi ripercussioni sul SNC e possono compromettere il quoziente intellettivo del soggetto. SVILUPPO DEL SNC IN RELAZIONE ALLA FUNZIONE TIROIDEA Effetti sul sistema cardiovascolare Azione diretta a livello cardiaco - Effetti del T3 sull’espressione di geni codificanti per varie proteine a livello dei miociti cardiaci (favorita la contrattilità miocardica) Azione mediata - dal sistema simpatico adrenergico (aumento recettori beta1: aumento contrattilità cardiaca, eccitabilità della miocellula, consumo tissutale di O2) - dagli effetti metabolici sui vasi (riduzione delle resistenze periferiche) Effetti sul sistema cardiovascolare: IN CONDIZIONI DI EUTIROIDISMO Altri effetti Gli ormoni tiroidei aumentano la motilità intestinale favoriscono l’assorbimento della vit B12 e del ferro aumentano la sintesi di eritropoietina aumentano il flusso renale e la filtrazione glomerulare regolano il trofismo della cute e degli annessi stimolano la produzione endogena di altri ormoni (GH) ed hanno un ruolo permissivo sulle funzioni riproduttive. MALATTIE DELLA TIROIDE: GOZZO Endemico (incidenza : > 10% della popolazione generale > 20% della popolazione scolastica) Sporadico NODULO TIROIDEO NEOPLASIE MALIGNE DELLA TIROIDE TIROIDITI IPOTIROIDISMO IPERTIROIDISMO OFTALMOPATIA TIROIDEA← GOZZO AUMENTO DI VOLUME DELLA GHIANDOLA TIROIDEA Può essere DIFFUSO (la ghiandola aumenta globalmente di volume) o NODULARE (compaiono uno o più noduli aumentati di volume nel contesto della tiroide) Può essere EUTIROIDEO (la ghiandola funziona normalmente) o TOSSICO (la ghiandola produce TROPPI ormoni tiroidei) o associarsi ad una condizione di IPOTIROIDISMO (scarsa produzione di ormoni tiroidei) SE LA TIROIDE FUNZIONA Normalmente → EUTIROIDISMO POCO producendo una quantità ridotta di ormoni tiroidei → IPOTIROIDISMO MOLTO producendo una quantità aumentata di ormoni tiroidei → IPERTIROIDISMO IPERTIROIDISMO : ECCESSIVI LIVELLI CIRCOLANTI DI ORMONI TIROIDEI IPERPRODUZIONE DI ORMONI TIROIDEI Ipertiroidismo primario Malattia di Basedow- Graves (gozzo tossico diffuso) Gozzo tossico multinodulare Gozzo uninodulare tossico (adenoma tossico) Indotto da un carico di IODIO Tumore trofoblastico (produzione di HCG) raro IPERTIROIDISMO CENTRALE Elevata secrezione di TSH IPERTIROIDISMO : ECCESSIVI LIVELLI CIRCOLANTI DI ORMONI TIROIDEI NON ASSOCIATO AD IPERFUNZIONE TIROIDEA Tireotossicosi fattizia Tiroidite Subacuta Tiroidite con tireotossicosi transitoria Tessuto tiroideo ectopico (struma ovarii, carinoma tiroideo metastatico funzionante) Gozzo tossico diffuso (M. di Flajani-Basedow-Graves)  Oftalmopatia Tiroidea (Basedowiana) Processi autoimmuni contro antigeni dell’orbita [Ag specifici, Ag comuni o cross reagenti con tiroide (ARTSH)] Infiammazione-infiltrazine dei tessuti periorbitari e dell’orbita 1. Retrazione della palpebra superiore, asinergia oculopalpebrale 2. Edema dei tessuti periorbitari, irritazione congiuntivale 3. Protrusione dei globi oculari (esoftalmo) 4. Infiltrazione dei muscoli oculari estrinseci 5. Interessamento della cornea 6. Danno al nervo ottico Quadro clinico ipertiroidismo I segni più comuni dell’ipertiroidismo sono : Gozzo (aumento di volume della tiroide); Tachicardia (aumento della frequenza cardiaca) che talvolta può trasformarsi in aritmia (fibrillazione atriale) Tremori, tipicamente alle mani; Cute calda; Segni oculari: si può avere oftalmopatia infiltrativa, come nel morbo di Basedow, oppure retrazione delle palpebre che causa lo sguardo sbarrato dell’ipertiroideo. I sintomi più frequenti sono: Nervosismo ed iperattività Palpitazioni , Tachicardia Insonnia Aumento della sudorazione, Ipersensibilità al caldo Astenia Aumento dell’appetito Perdita di peso Diarrea Alterazioni del ciclo mestruale Crisi tireotossica “improvvisa esacerbazione dei sintomi” Tachicardia (>140 b/min) Aritmia (fibrillazione atriale) Scompenso cardiocircolatorio Ipertermia Segni neurologici Disturbi gastroenterici La crisi tireotossica se non trattata tempestivamente può portare a morte il paziente per insufficienza cardiaca. IPERTIROIDISMO ECCESSIVI LIVELLI CIRCOLANTI DI ORMONI TIROIDEI MIOPATIA Quadro clinico Effetti sul muscolo (soprattutto a livello prossimale): Il muscolo è debole e facilmente affaticabile. È atrofico e infiltrato da adipociti e linfociti. Vi sono anomalie dei mitocondri. L’ elettromiografia registra potenziali d’azione più brevi. IPERTIROIDISMO ECCESSIVI LIVELLI CIRCOLANTI DI ORMONI TIROIDEI Quadro clinico Effetti sull’osso: Aumenta l’escrezione di calcio e fosforo Demineralizzazione ossea Fratture (talvolta) IPERTIROIDISMO ECCESSIVI LIVELLI CIRCOLANTI DI ORMONI TIROIDEI Quadro clinico Effetti sul metabolismo: Aumento del metabolismo basale Aumento dell’appetito Intolleranza al calore Talvolta lieve aumento della temperatura corporea ECCESSIVI LIVELLI CIRCOLANTI DI ORMONI TIROIDEI Effetti sul metabolismo: Aumentano la sintesi ma soprattutto la degradazione delle proteine. Diminuiscono le proteine tissutali. Il bilancio azotato diviene negativo con calo di peso, perdita di tessuto muscolare, debolezza. Aumentano la sintesi ma soprattutto la degradazione dei trigliceridi e del colesterolo. Diminuiscono i livelli plasmatici di colesterolo ed aumentano quelli dei trigliceridi. ECCESSIVI LIVELLI CIRCOLANTI DI ORMONI TIROIDEI IPERTIROIDISMO ECCESSIVI LIVELLI CIRCOLANTI DI ORMONI TIROIDEI È una condizione di spiccato catabolismo Si associa ad una ridotta tolleranza dello sforzo Diagnosi Laboratorio: Nelle forme primarie: livelli di TSH soppressi con FT4 ed FT3 elevati Anticorpi nelle forme autoimmuni (M. di Basedow) Nelle forme primarie subcliniche: livelli di TSH soppressi con FT4 ed FT3 ancora nei limiti della norma Nelle forme centrali (rare): livelli di TSH normali o modicamente elevati, con FT4 ed FT3 elevati Altre indagini - Ecografia tiroidea (con doppler) - Scintigrafia tiroidea TERAPIA DELL’IPERTIROIDISMO Terapia Medica Tireostatici (Tapazole, Propycil bloccano la sintesi degli ormoni tiroidei Beta bloccanti riducono le manifestazioni mediate dal simpatico (tachicardia, tremori) Radioiodio Distruzione delle cellule follicolari tiroidee mediante radiazioni ionizzanti (131I) Chirurgia Exeresi del tessuto Iperfunzionante [tiroidectomia / emitiroidectomia] TERAPIA DELL’IPERTIROIDISMO Fattori correlati alla scelta terapeutica causa dell’ipertiroidismo età del paziente dimensioni del gozzo o del nodulo caratteristiche del nodulo presenza di oftalmopatia Basedowiana coesistenza di malattie non tiroidee allergie o intolleranza ai farmaci recidive BASSI LIVELLI CIRCOLANTI ORMONI TIROIDEI Eziopatogenesi -Sede della disfunzione Tiroide: Ipotiroidismo primario (primitivo) >90% Ipofisi: Ipotiroidismo secondario CENTRALE 5% Ipotalamo: Ipotiroidismo terziario Lesione ipotalamo ipofisaria Tessuti periferici: Resistenza generalizzata agli ormoni tiroidei (raro). Alterazione genetica del recettore beta degli ormoni tiroidei. IPOTIROIDISMO Cause di ipotiroidismo PRIMARIO FORME ACQUISITE (bambino, adolescente, adulto) Autoimmune (tiroidite cronica, tiroidite post-partum) Iatrogenico Postchirurgico (chirurgia demolitiva della tiroide) Radio-iodio, Terapia radiante esterna Farmaci Carenza grave di iodio Processi infiammatori, degenerativi e malattie infiltrative della tiroide Ipotiroidismo transitorio (a seguito di Tiroidite subacuta o Tiroidite postpartum) FORME CONGENITE (neonato, prima infanzia) Difetti dell’ormonogenesi, Agenesia, ectopia della tiroide IPOTIROIDISMO Frequenza: variabile a seconda delle popolazioni studiate Rapporto F:M 5-8: 1 Più frequente nelle donne anziane e nelle zone con carenza iodica Prevalenza: 1 – 3 % nella popolazione generale (1.3 % uomo, 7.7% donna) Più frequente nelle donne anziane e nelle zone con carenza iodica Incidenza 0.6 uomo 3,5 donna casi /1000/anno 1 su 3500-4000 neonati sono ipotiroidei IPOTIROIDISMO PRIMARIO Dal punto di vista clinico si distinguono : ipotiroidismo manifesto elevati livelli di TSH, bassi livelli di FT4, presenza di segni e sintomi di ipotiroidismo ipotiroidismo subclinico elevati livelli di TSH, normali livelli di FT3 ed FT4 assente o molto scarsa sintomatologia clinica ipotiroidismo con e senza gozzo Manifestazioni cliniche nell’adulto Riflettono Rallentamento generalizzato del metabolismo (affaticabilità, rallentamento dei movimenti e del linguaggio, intolleranza al freddo, costipazione, aumento di peso, ritardo dei riflessi tendinei, bradicardia) Accumulo di glicosoaminoglicani negli spazi interstiziali di molti tessuti (cute e capelli spessi e secchi, volto gonfio, ispessimento della lingua, raucedine) IPOTIROIDISMO Quali sono i disturbi del Paziente? IPOTIROIDISMO Quadro clinico Effetti sul Sistema Nervoso Centrale: nella vita fetale = grave ritardo mentale nella vita adulta = rallentamento generale delle funzioni corticali BASSI LIVELLI CIRCOLANTI DI ORMONI TIROIDEI Effetti sulla cute: accumulo di acido ialuronico alterazione della composizione del derma ritenzione idrica Quadro clinico Effetti sul metabolismo: Si riducono il metabolismo energetico e la produzione di calore il metabolismo basale si riduce l’appetito cala c’è intolleranza alle basse temperature la temperatura corporea può calare lievemente. IPOTIROIDISMO BASSI LIVELLI CIRCOLANTI DI ORMONI TIROIDEI Quadro clinico Effetti sul Sistema Nervoso Centrale: nella vita fetale = grave ritardo mentale nella vita adulta = rallentamento generale delle funzioni corticali BASSI LIVELLI CIRCOLANTI DI ORMONI TIROIDEI Effetti sulla cute: accumulo di acido ialuronico alterazione della composizione del derma→ ritenzione idrica=> induzione di edema E aumento di peso Effetti sul metabolismo: - Si riducono il metabolismo energetico e la produzione di calore il metabolismo basale si riduce l’appetito cala c’è intolleranza alle basse temperature la temperatura corporea può calare lievemente - Calano la sintesi e la degradazione delle proteine - Il bilancio azotato è lievemente positivo - Calano la sintesi e la degradazione dei trigliceridi e del colesterolo - Aumentano i livelli plasmatici di colesterolo e calano quelli degli acidi grassi liberi = profilo aterogeno - Puo essere presente anemia IPOTIROIDISMO BASSI LIVELLI CIRCOLANTI DI ORMONI TIROIDEI Si associa ad una ridotta tolleranza dello sforzo MANIFESTAZIONI CLINICHE: I sintomi più comuni nell’adulto sono: stanchezza intolleranza al freddo sonnolenza stipsi Modesto aumento di peso Cute secca, perdita di capelli IPOTIROIDISMO Posso essere presenti -rallentamento dell’attività fisica e psichica. Il paziente parla più lentamente, ha riduzione della memoria, difficoltà di concentrazione e di attenzione, perdita di interessi, può essere depresso e presentare cefalea Può essere presente gozzo, ma la tiroide può anche essere di piccole dimensioni. Possono essere presenti anemia ed aumento del colesterolo Manifestazioni cardiologiche: Aumento della pressione arteriosa, specie diastolica, e rallentamento della frequenza cardiaca (bradicardia). Ridotta gittata cardiaca che può contribuire alla presenza di dispnea da sforzo ed intolleranza all’esercizio fisico (non si raggiungono tuttavia quadri di scompenso cardiaco congestizio in pazienti senza cardiopatie di base). Sfera sessuale: diminuzione della libido nell’uomo, ridotta fertilità ed alterazioni del ciclo mestruale nella donna. Apparato scheletrico e muscolare, alcuni pazienti lamentano stanchezza e crampi muscolare e nelle forme gravi si può avere una vera e proprio miopatia. Anche in assenza di sintomatologia muscolare si possono rilevare elevati livelli di CPK (liberazione di isoenzimi dal muscolo scheletrico forse per aumentata permeabilità del sarcolemma) IPOTIROIDISMO Nelle forme gravi si ha il cosiddetto mixedema: edema del volto e delle palpebre, macroglossia perdita di sopracciglia nel terzo esterno,  pallore tipica espressione amimica Rallentamento dei movimenti e del pensiero, parola articolata lentamente esitante Riduzione dell’udito Possono essere interessate anche la lingua e le corde vocali con conseguente alterazioni della voce che diventa roca. Può essere interessato anche il cuore con: cardiomegalia (ingrossamento del cuore per mixedema), bradicardia e versamento pericardico DOSAGGI ORMONALI TERAPIA SOSTITUTIVA CON L-TIROXINA (EUTIROX, TIROSINT, LEVOTIRSOL, TICHE......) Farmaco sintetico identico all’ormone tiroideo T4. L’organismo provvede a trasformare parte della T4 somministrata in T3 Viene somministrato per via orale l’ormone che la tiroide non produce più a sufficienza cominciando con dosi basse e salendo progressivamente fino a raggiungere normali livelli serici di TSH e FT4 LEZ 3 IPOFISI FISIOPATOLOGIA E NEUROREGOLAZIONE DELL'ASSE SOMATOTROPO  Il GH è secreto dall’ipofisi in maniera pulsatile, con un ritmo ultradiano. Ci sono circa 10 pulsi al giorno. I pulsi sono piccoli e brevi durante il giorno, sono invece più ampi 3-4 ore dopo i pasti e soprattutto durante la notte. Circa due terzi della produzione giornaliera di GH avviene nella notte. Nelle donne in età riproduttiva la secrezione nelle 24 ore è maggiore rispetto agli uomini. Nelle donne è maggiore l’ampiezza dei picchi. Nell’anziano: riduzione di ampiezza e durata dei pulsi secretori di GH La pulsatilità del GH può essere spiegata in parte dalla stimolazione pulsatile del GHRH, che è rilasciato nel circolo portale in maniera episodica ad intervalli di 71 min, ed in parte dal periodico decremento del tono inibitorio somatostatinergico, che controlla il tempo e la durata dei pulsi di GH. Interviene poi la modulazione del GH stesso e dell’ IGFI che agiscono con feedback negativo a livello ipotalamico ed ipofisario. Diversi altri fattori e neurotrasmettitori sono coinvolti nella regolazione della secrezione di GH Estrogen GH, Growth Hormone (detto anche somatotropina) GHRH: ormone di rilascio del GH, peptide ipotalamico di 37-44 AA, prodotto nei nuclei ipotalamici arcuato e ventromediale in modo discontinuo. Stimola la sintesi e la secrezione ipofisaria di GH. La risposta del GH al GHRH cala con l’età ed è influenzata da stato nutrizionale, ciclo sonno/veglia, livelli circolanti di IGF-I. Somatostatina (SRIF): ormone inibente il rilascio del GH, peptide ciclico di 14 AA, prodottonell’area periventricolare anteriore dell’ ipotalamo. GHRH e SRIF regolano la secrezione di GH, che è di tipo episodico, con picchi più ampi nelle ore notturne. La SRIF regola il ritmo e la durata dei picchi, mentre il GHRH ne regola l’ampiezza. GH: ormone somatotropo, proteina prodotta dalle cellule somatotrope dell’ipofisi. Ha secrezione pulsatile con picchi più frequenti ed ampi nelle prime ore del sonno. Controlla la produzione di somatomedine (IGF-1) da parte dei tessuti periferici, soprattutto a livello epatico. Tramite feed-back negativo riduce la secrezione di GHRH. IGF-1: insulin-like growth factor (un tempo detta somatomedina). La sua sintesi dipende in gran parte dal GH, del quale è il principale mediatore periferico. Tramite feed-back negativo riduce la secrezione di GHRH e di GH. SECREZIONE DI GH STIMOLATO DA : Sonno Esercizio fisico Stress Ipoglicemia Aminoacidi, pasto proteico Digiuno, malnutrizione Ridotto da FFA Iperglicemia Obesità Tests for GH stimulation Mean and individual peak responses to classical stimuli: Insulin hypoglycemia (ITT), Aginine (ARG), Clonidine, Glucagon, Pyridostigmine (PD), Galanin, GHRH, GHRH + PD, GHRH +ARG, Hexarelin, GHRH + Hex in normal adult subjects Test for GH inhibition Oral glucose tolerance test (OGTT) Il GH in circolo è legato ad una proteina di trasporto, detta GHBP (GH binding protein). La GHBP è strutturalmente molto simile al recettore cellulare del GH e viene prodotta soprattutto a livello epatico. Una volta giunto alla cellula bersaglio, il GH interagisce con un recettore di membrana (GH-R) ed attiva una serie di segnali intracellulari mediati da tirosino-chinasi. SECREZIONE di GH: in età pre-pubere la secrezione di GH aumenta fino a giungere il massimo nell’epoca della pubertà in età adulta, dopo i 30 anni, inizia a calare a 50 anni la secrezione di GH nelle 24h è dimezzata rispetto a quella del giovane adulto a 70 anni la secrezione di GH nelle 24h è pari a 1/3 di quella del giovane adulto L’ASSE SOMATOTROPO INFLUENZA IN MODO DIFFERENTE LE VARIE EPOCHE DELLA VITA AZIONI DEL GH sintesi proteica metabolismo glucidico tessuto adiposo AZIONI DEL GH anaboliche sulla sintesi proteica Il GH è fondamentale per l’accrescimento corporeo. Collabora con gli ormoni tiroidei e gli ormoni sessuali steroidei al processo di sviluppo ed accrescimento dell’apparato scheletrico, assieme all’IGF-1. Azioni mediate soprattutto dall’IGF-1 AZIONI DEL GH anaboliche sulla sintesi proteica Livelli plasmatici adeguati di GH garantiscono il trofismo muscolare ed osseo anche nell’adulto, determinando un bilancio azotato positivo in condizioni normali. AZIONI DEL GH sul metabolismo glucidico Effetto di una somministrazione acuta (farmacologica) di GH: transitorio simile all’insulina, ipoglicemizzante Effetto di una somministrazione cronica di GH: CONTRO-INSULARE a livello epatico e periferico → iperglicemizzante = ridotta utilizzazione di glucosio, ridotta glicogenosintesi, aumento della lipolisi, insulino-resistenza. I livelli endogeni di GH raggiunti in condizioni normali hanno effetti CONTRO-INSULARI AZIONI DEL GH sul metabolismo glucidico La secrezione di GH normalmente viene soppressa da un carico orale di glucosio, aumentando a 3 - 5 ore di distanza. Bambini con deficit di secrezione di GH (GHD) manifestano ipoglicemia a digiuno, ridotta secrezione di insulina, aumento della sensibilità all’insulina con incremento dell’utilizzo di glucosio e ridotta produzione epatica di glucosio. Adulti con GHD hanno elevati livelli di insulina a digiuno e eccesso di grasso viscerale = insulino-resistenza AZIONI DEL GH sul metabolismo lipidico ▪ Induce la mobilizzazione dei grassi ▪ Attiva la lipasi ormono-sensibile → aumentata idrolisi dei trigliceridi ad acidi grassi e glicerolo → induce la lipolisi ▪ Induce un aumento dei livelli circolanti di acidi grassi liberi (FFA) e dei corpi chetonici. ▪ Riduce la ri-esterificazione degli FFA a trigliceridi ▪ Induce un maggiore utilizzazione ed ossidazione di FFA e corpi chetonici nei tessuti Azioni indipendenti dall’IGF-1 AZIONI DEL GH sul metabolismo lipidico L’ aumento dei livelli circolanti di FFA inibisce l’up-take di glucosio in cuore, tessuto adiposo, tessuto muscolare → iperglicemia, insulino-resistenza Azioni indipendenti dall’IGF-1 sulla ritenzione idrica Il GH promuove l’assorbimento di acqua a livello intestinale e la ritenzione di sodio a livello renale → accumulo di fluidi extracellulari, ↑ pressione arteriosa IGF-1 Le concentrazioni di IGF-1 aumentano gradualmente nell’età infantile e durante la pubertà, per poi calare durante l’età adulta. Il declino dei livelli di IGF-1 legato all’età può essere in parte prevenuto da un adeguato livello di attività fisica. Nei soggetti obesi i livelli di IGF-1 sono normali, anche se i livelli di GH sono ridotti AZIONI DELL’ IGF-1 Molte azioni del GH sono mediate dall’IGF-1 = insulin-like growth factor 1. L’IGF-1 è prodotto soprattutto a livello epatico e viene liberato in circolo, dove è legato soprattutto a proteine vettrici, le IGF-BP (IGF-binding proteins). Le IGF-BP assicurano un’emivita plasmatica più lunga all’IGF-1 (da 10 min a 3-4 ore), i cui livelli risultano quindi più stabili. L’IGF-1 ha attività insulino-simile, promuove la proliferazione e la differenziazione cellulare, soprattutto a livello cartilagineo e muscolare. AZIONI DELL’ IGF-1 Le funzioni biologiche dell’IGF-1 si svolgono con meccanismo Endocrino = l’IGF-1 prodotto a livello epatico raggiunge il tessuto bersaglio tramite il torrente circolatorio Paracrino = l’IGF-1 prodotto a livello locale raggiunge il tessuto bersaglio tramite il liquido extra-cellulare Autocrino = l’IGF-1 prodotto a livello locale ha effetto sulle stesse cellule che l’hanno prodotto Il GH possiede oltre all’azione principale dall’induzione e dal mantenimento della crescita staturale nel bambino (con azione diretta ed indiretta sulle epifisi delle ossa lunghe), numerosi ed importanti effetti sul metabolismo proteico e lipidico e sul trofismo della maggior parte di organi e tessuti, in particolare: Aumenta la lipolisi e l’ossidazione dei lipidi, con mobilizzazione dei trigliceridi di deposito Stimola le sintesi proteiche Azione antagonista a quella dell’insulina (effetto diabetogeno) Stimola il riassorbimento renale di H2O sodio e fosfati Il GH agisce in parte direttamente in parte in modo indiretto tramite l’induzione della sintesi epatica di IGF-I (insulin-like growth factor 1). La sintesi di IGF-I, oltre che a livello epatico, può avvenire in numerosi tessuti dove ha azione di tipo paracrino. IGF-I stimola le sintesi proteiche, processo particolarmente attivo a livello delle cartilagini di crescita e delle masse muscolari. Ha effetti anabolici sull’osso. IGF-I è molto importante nei processi di crescita fetali consentendo un ottimale accrescimento di feto e placenta. → Rappresenta gli effetti dell'ormone della crescita (GH - Growth Hormone), sia diretti che indiretti, mediati dall'IGF-I(Insulin-like Growth Factor I). È una mappa concettuale che mostra le principali azioni del GH sul corpo umano e come questo influisce su vari tessuti e organi.Ecco una spiegazione dettagliata: 1. Effetti diretti del GH: Il GH agisce direttamente su vari tessuti, come: Tessuto adiposo: Il GH favorisce la captazione del glucosio e stimola la lipolisi (degradazione dei grassi), riducendo l'accumulo di grassi corporei. Fegato: Il GH stimola la sintesi di RNA, proteine e IGF-I, e promuove la gluconeogenesi (produzione di glucosio da fonti non  carboidratiche). Muscolo: Il GH stimola la captazione di glucosio e proteine, contribuendo all'aumento della massa muscolare. 2. Effetti indiretti (mediati da IGF-I): Il GH stimola il fegato a produrre IGF-I, un importante mediatore degli effetti del GH, che agisce su vari tessuti: Muscolo: L'IGF-I stimola la sintesi proteica e favorisce l'aumento della massa magra (muscolare). Cuore: Favorisce la crescita e il miglioramento delle dimensioni e della funzione del cuore. Ossa e cartilagini: Stimola la crescita lineare delle ossa (accrescimento scheletrico) e la formazione di cartilagine, promuovendo la crescita fisica. Sistema immunitario: Ha effetti benefici anche sul sistema immunitario. 3. Effetti anti-insulinici: Il GH riduce l'azione dell'insulina, aumentando la glicemia (livelli di zucchero nel sangue). Questo effetto si manifesta principalmente nei tessuti come il fegato e i muscoli, dove riduce la captazione del glucosio. 4. Effetti globali: Il GH, insieme all'IGF-I, ha un'azione promuovente la crescita scheletrica (delle ossa) ed extrascheletrica (muscoli, organi come il cuore, e cartilagini). Questo contribuisce all'accrescimento fisico e all'aumento della massa magra. In sintesi, l'ormone della crescita (GH) ha effetti metabolici diretti (soprattutto sul tessuto adiposo e sui muscoli), oltre ad attivare la produzione di IGF-I nel fegato, che media gli effetti di crescita su ossa, muscoli, cartilagine e altri organi importanti come il cuore. CONSEGUENZE DI PATOLOGIE DELL’ASSE SULLA PERFORMANCE DEFICIT di GH RIDOTTO ACCRESCIMENTO STATURALE del BAMBINO NANISMO nanismo armonico ipofisario CONSEGUENZE DI PATOLOGIE DELL’ASSE SULLA PERFORMANCE Ridotta qualità della vita: per ridotte energie, difficoltà a concentrarsi, bassa autostima Alterazioni della composizione corporea: aumenta la massa grassa, distribuita soprattutto al tronco aumenta il rapporto vita/fianchi cala la massa magra. Ridotta capacità di esercizio: DEFICIT di GH nell’adulto ridotta captazione tissutale di O2 ridotta funzionalità e massa cardiaca. Fattori di rischio cardiovascolari: alterata struttura e funzione dell’albero cardiovascolare alterazione del profilo lipidico e ridotta attività fibrinolitica aterosclerosi obesità tronculare insulino-resistenza sedentarietà DIAGNOSI DIFETTO DI GH Livelli di IGF1 NECESSARIO TEST DI STIMOLO DELLA SECREAZIONE DI GH Bambino: GHRH ARGININA CLONIDINA Ipoglicemia insulinica Adulto GHRH + ARGININA GLUCAGONE IPOGLICEMIA INSULINICA Terapia : Deficit di GH Il trattamento sostitutivo si avvale della somministrazione GH biosintetico. Si somministra SC, alla sera, mimando il normale pattern di secrezione del GH. QUANDO INDICATO, IL DIFETTO DI GH SI TRATTA NEL BAMBINO E ANCHE NELL’ADULTO CONSEGUENZE DI PATOLOGIE DELL’ASSE SULLA PERFORMANCE ECCESSO di GH ACROMEGALIA GIGANTISMO Di solito causati da un adenoma ipofisario secernente GH CONSEGUENZE DI PATOLOGIE DELL’ASSE SULLA PERFORMANCE ACROMEGALIA SINTOMI Modificazioni somatiche Cefalea Parestesie Diabete mellito o ridotta tolleranza glucidica Cardiopatia Disturbi del campo visivo Calo della libido, impotenza Amenorrea Artropatia Ipertensione Facile affaticabilità ECCESSO di GH Cause di morte nell’acromegalia: patologie cardiovascolari patologie respiratorie neoplasie ACROMEGALIA Bozze frontali prominenti Accrescimento di naso e manibola Adenomi Ipofisari secernenti GH  ACROMEGALIA ACROMEGALIA Eccesso di GH-IGFI Apposizione di nuovo tessuto osseo periostale Proliferazione del connettivo Gigantismo raro < 10% dei bambini con adenoma ipofisario Può essere parte di una sindrome genetica McCune Albright, Carney complex, MEN1, FIPA Quadro clinico Eccessiva crescita lineare Spesso mani e piedi grandi Possono essere presenti alcune delle caratteristiche faciali riportate nell’adulto: lineamenti grossolani, prominenza delle bozze frontali, prognatismo mandibolare Raramente sono presenti manifestazioni metaboliche dell’eccesso di GH GIGANTISMO Robert Persing Wadlow: Nato nel 1918 morto nel 1940 5 anni : 160 cm, indossava gli abiti di un ragazzo di 17 anni 13 anni : 220 cm 120 kg 18 anni : 265 cm 176 kg 22 anni : 270 cm 213 kg ACROMEGALIA: La mortalità nell’acromegalia è aumentata soprattutto a causa dell’interessamento cardiovascolare e respiratorio, mentre il ruolo delle complicanze neoplastiche è ancora incerto. Le possibilità terapeutiche includono: trattamento chirurgico trattamento farmacologico radioterapia lez 4 FISIOPATOLOGIA E NEUROREGOLAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO – IPOFISI – GONADI Richiami anatomo-fisiologici IPOTALAMO Il controllo ormonale dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, responsabile della regolazione del ciclo mestruale e della produzione di estrogeni e progesterone. 1. Ipotalamo: L'ipotalamo rilascia l'ormone GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine), che stimola l'ipofisi. ○ Vari neurotrasmettitori, come dopamina (DA), noradrenalina (NA), serotonina e oppioidi endogeni, influenzano la secrezione di GnRH. 2. Ipofisi: Il GnRH stimola l'ipofisi a rilasciare due ormoni chiave: ○ LH (Ormone luteinizzante) e FSH (Ormone follicolo-stimolante). Questi ormoni agiscono sulle ovaie per regolare il ciclo ovarico. 3. Ovaio: Gli ormoni LH e FSH stimolano lo sviluppo dei follicoli ovarici e la produzione di: ○ Estrogeni: Prodotti durante la fase follicolare del ciclo. ○ Progesterone: Prodotto dal corpo luteo dopo l'ovulazione. 4. Feedback: Gli estrogeni e il progesterone agiscono con un feedback negativo sull'ipotalamo e sull'ipofisi per modulare il rilascio di GnRH, LH e FSH, mantenendo l'equilibrio del ciclo. In sintesi, l'immagine descrive il controllo neuroendocrino del ciclo mestruale, con l'interazione tra ipotalamo, ipofisi e ovaio che regola la produzione di estrogeni e progesterone. GnRH: ormone di rilascio delle gonadotropine, peptide ipotalamico di 10 AA, prodotto nell’area preottico-mediale e nel nucleo arcuato in modo discontinuo. Stimola la secrezione ipofisaria di LH LH: ormone luteotropo, glicoproteina di 28 kDa prodotta dalle cellule gonadotrope dell’ipofisi in modo pulsatile. Ha t/2 di 30 min, con picchi ogni 60 – 90 min. Controlla la produzione di estrogeni da parte delle cellule ovariche. Tramite feed-back negativo il progesterone riduce la frequenza dei picchi di LH, mentre gli estrogeni ne riducono l’ampiezza. Determina la rottura del follicolo maturo e quindi l’ovulazione. Induce la luteinizzazione delle cellule della granulosa ed ha azione trofica sul corpo luteo. FSH: ormone follicolo-stimolante, glicoproteina di 33 kDa prodotta dalle cellule gonadotrope dell’ipofisi in modo pulsatile. Ha t/2 di 3 ore. Stimola la moltiplicazione delle cellule della granulosa e la loro attività aromatasica Follicoli ovarici: unità funzionali ovariche, contenenti ciascuna un ovocita, cellule della granulosa e cellule tecali Cellule tecali: circondano le cellule della granulosa in strati concentrici. Producono gli androgeni ovarici (androstenedione, DEA, testosterone) ed il progesterone Cellule della granulosa: circondano gli oociti. Producono progesterone. Trasformano gli androgeni prodotti dalle cellule della teca in estrogeni Colesterolo Pregnenolone 17-OH-pregnenolone DHEA Progesterone 17-OH-progesterone androstenedioneestrone Deossicorticosterone11-deossicortisolotestosterone estradiolo Oltre agli estrogeni ed al progesterone, l’ovaio produce potenti androgeni (testosterone, DHT, androstenedione, D5-androstenediolo, DEA), responsabili dell’accrescimento del sistema pilifero, importanti anche per la libido. OVAIO Ormoni peptidici ovarici IGF-I = prodotta dalle cellule della granulosa in risposta all’FSH; stimola l’aromatasi, favorisce la proliferazione delle cellule della granulosa; potenzia le azioni dell’LH relaxina = sintetizzata dal corpo luteo dopo stimolo con HCG, modifica le proprietà meccaniche dei tessuti, stimola la sintesi di glicogeno e la ritenzione idrica nell’endometrio, di cui stimola la crescita durante la gravidanza. Inibina = glicoproteina che inibisce la secrezione di gonadotropine Follistatina = peptide che inibisce la secrezione di FSH L’estradiolo circola legato alla SHBG ed all’albumina; il progesterone si lega di più alla CBG Gli estrogeni regolano la risposta cellulare attraverso il legame con due specifici recettori intracellulari, ERa e ERb (Estrogen Receptor a e b), fattori di trascrizione che, in assenza del ligando, sono localizzati a livello citoplasmatico e nucleare, dove sono associati alle proteine HSP (Heat Schok Proteins). In seguito al legame dell’ormone, tali recettori subiscono un cambiamento conformazionale, si dissociano dalle HSP, dimerizzano e all’interno del nucleo legano le sequenze ERE (Estrogen Response Elements), modulando l’espressione di specifici geni target CICLO MESTRUALE Definizione: serie coordinata di eventi ormonali e morfologici che conducono all’ovulazione e preparano l’endometrio per l’impianto dell’ovulo fecondato Durata media 28 giorni (25 – 35 giorni), diviso in 4 fasi 1) flusso mestruale (4 – 5 gg) = se non si instaura la gravidanza → esaurimento del corpo luteo → crollo dei livelli di estrogeni e progesterone → sfaldamento della mucosa uterina con necrosi endometriale → emorragia 2) fase follicolare = fase proliferativa dell’endometrio (10 – 16 gg); l’FSH stimola la maturazione del follicolo dominante → secrezione di estrogeni → lo strato superficiale delle cellule epiteliali endometriali e lo strato intermedio proliferano ricostituendo la struttura ghiandolare dell’endometrio. Il muco cervicale è chiaro ed elastico. 3) fase ovulatoria (36 ore) = picco di LH ed FSH con scoppio del follicolo di Graaf e liberazione dell’ovocita. 4) fase luteinica = fase secretiva dell’endometrio (14 gg); formazione del corpo luteo → secrezione di progesterone → le ghiandole endometriali sono in piena attività e riccamente vascolarizzate. Il muco cervicale è denso.MI CICLO MESTRUALE → rappresenta il ciclo di sviluppo del follicolo ovarico durante il ciclo mestruale. 1. Follicoli Primordiali: Questi sono i follicoli immaturi presenti nelle ovaie fin dalla nascita. 2. Follicoli Primari e in Sviluppo: Durante il ciclo, alcuni follicoli primordiali si sviluppano in follicoli primari, che continuano a crescere e maturare grazie agli ormoni. 3. Follicolo Graafiano (Mature Follicle): È il follicolo maturo pronto per l'ovulazione, contenente l'ovocita. 4. Ovulazione: Il follicolo maturo rilascia l'ovulo (discharged ovum) durante l'ovulazione. 5. Follicolo Rotto (Corpus Hemorrhagicum): Dopo l'ovulazione, il follicolo si rompe, formando il corpus hemorrhagicum (una struttura temporanea con presenza di sangue). 6. Corpo Luteo (Corpus Luteum): Il follicolo rotto si trasforma nel corpo luteo, che produce ormoni (progesterone) per sostenere una potenziale gravidanza. 7. Corpo Albicans: Se non avviene la fecondazione, il corpo luteo degenera in una struttura fibrosa chiamata corpus albicans. In sintesi, l'immagine descrive il processo di maturazione del follicolo ovarico, l'ovulazione e il destino del corpo luteo durante il ciclo mestruale. CICLO MESTRUALE Gli estrogeni svolgono un'azione a feedback negativo sull'ipotalamo e sull’ipofisi inibendo la secrezione di gonadotropine Nella fase follicolare tardiva, tuttavia la produzione di estrogeni aumenta in modo esponenziale, portando alla stimolazione della secrezione dell'ormone luteinizzante (LH). Questi eventi determinano un circuito a feedback positivo: i livelli di LH aumentano, la secrezione degli estrogeni è ulteriormente stimolata, dunque il rilascio dell'ormone luteinizzante è promosso ulteriormente. La secrezione di LH aumenta : picco preovulatorio di LH. Sotto l'influenza del picco di LH, l'attività endocrina delle cellule tecali viene prima stimolata, per poi essere progressivamente spenta. A questo punto, l'ormone LH induce queste cellule a sintetizzare ormoni progestinici. Questi cambiamenti delle attività endocrine sono accompagnati dalla maturazione dell'oocita e culminano con l'ovulazione. AZIONI CLINICHE DEGLI ESTROGENI Regolano la maturazione dell’apparato genitale femminile e delle caratteristiche sessuali secondarie Stimolano lo sviluppo stromale della mammella Inducono un’accelerazione della fase di accrescimento osseo e chiusura delle cartilagini di coniugazione delle ossa lunghe Determinano un feed-back negativo su LH ed FSH, eccetto che in fase follicolare tardiva, dove gli estrogeni stimolano il picco di LH Inducono e mantengono le caratteristiche sessuali femminili Garantiscono la possibilità di fecondazione e gravidanza AZIONI CLINICHE DEGLI ESTROGENI Modulano la distribuzione del grasso corporeo Promuovono il mantenimento della massa ossea Stimolano la sintesi epatica di numerosi enzimi e proteine (SHBG, angiotensinogeno) Stimolano la sintesi di trigliceridi ed un aumento delle HDL Stimolano la libido Inducono l’uscita di fluidi negli spazi extravascolari → edemi Proteggono le pareti vascolari dal danno aterosclerotico Favoriscono la lipolisi nel tessuto muscolare ed adiposo AZIONI CLINICHE DEL PROGESTERONE Stimola lo sviluppo ghiandolare della mammella Stimola l’attività secretiva dell’endometrio, inibisce la contrattilità uterina, aumenta la viscosità del muco cervicale. Ha azione anti-androgena a livello della cute Ha azione anti-estrogenica (blocca la sintesi di ER e promuove la trasformazione di estradiolo in estrone) Induce una lieve insulino-resistenza Aumenta la temperatura corporea Induce un aumento della sensibilità dei centri respiratori alla pCO2 DEFINIZIONE DI PUBERTA’ Fase di transizione dall’infanzia all’età adulta in cui aumentano volume e funzioni delle gonadi, e quindi dei livelli di steroidi sessuali, associato all’acquisizione dei caratteri sessuali secondari e ad incremento staturale. La comparsa della pubertà è determinata dalla attivazione del controllo neuroendocrino della secrezione di gonadotropine, regolata dal GnRH ipotalamico secreto in maniera pulsatile tramite il pulse generator (nel nucleo arcuato dell’ipotalamo) che è sensibile al feedback esercitato dagli steroidi sessuali e dall’inibina. Tale sistema è attivo nel periodo fetale e nella prima infanzia, poi la sua attività si riduce, per riattivarsi alla pubertà determinando la secrezione pulsatile di LH ed FSH. All’inizio della pubertà le strutture ipotalamiche sono meno sensibili al feedback negativo, aumentando al secrezione di gonadotropine e steroidi sessuali. Nel maschio l’LH stimola le cellule di Leyding a produrre testosterone, l’FSH stimola le cellule di sertoli ed unitamente al testosterone la gametogenesi Le cellule di sertoli secernono Inibina che inibisce l’FSH. Nella femmina l’FSH stimola le cellule della granulosa a produrre estrogeni ed i follicoli a secernere inibina, l’LH ha ruolo meno importante fino al menarca. Poi l’LH promuove l’ovulazione, la secrezione di progesterone dal corpo luteo e di androgeni dalla teca DEFINIZIONE DI PUBERTA’ Adrenarca: aumento della secrezione di androgeni surrenalici (DHEA, DHEAS, androstenedione), associata a comparsa di peli pubici ed ascellari; precede di circa 2 anni il. Gonadarca: attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi = aumento della secrezione di LH, dapprima episodica e notturna, poi sempre più frequente fino al tipico pattern pulsatile dell’adulto. Nel maschio il primo segno è di solito un aumento di pigmentazione dello scroto e di volume dei testicoli che passano in 4 anni da di 1 – 3 ml a 15 – 25 ml di volume, per maturazione dei tubuli seminiferi; aumentano le dimensioni del pene Modificazioni del tono della voce e sviluppo delle masse muscolari Nella femmina il primo segno è di solito il telarca (comparsa di bottone mammario). L’utero aumenta di dimensioni.Le ovaie aumentano passando da 1 cm a 4 cm di diametro. Compare il primo flusso mestruale (menarca) Pubertà precoce : comparsa di segni di maturazione sessuale prima degli 8 anni nelle femmine e dei 9 anni nei maschi. Di recente: prima dei 7 anni per le bambine di razza bianca e dei 6 per quelle di razza nera Pubertà ritardata: mancata comparsa di segni di maturazione sessuale all’età di 13 anni per le femmine e di 14 per i maschi AMENORREA: assenza di cicli mestruali per almeno 3 mesi o per la durata di 3 cicli in presenza di cicli precedenti regolari Primaria: mancata comparsa del menarca Secondaria: scomparsa delle mestruazioni dopo menarca normale Cause: anomalie del tratto urogenitale insufficienza ovarica (ipogonadismo ipergonadotropo) deficit ipofisario e/o ipotalamico (ipogonadismo ipogonadotropo) Funzionamento dell’asse in condizioni critiche Condizioni patologiche critiche: condizioni che richiedono il sostegno delle funzioni vitali con mezzi meccanici o farmaci, senza i quali sopraggiungerebbe la morte ( = stress fisico acuto severo). digiuno, post-operatorio, IMA, ustioni, stress psicologico e fisico, condizioni critiche prolungate TRIADE DELL’ATLETA DONNA Disordini alimentari Osteoporosi Amenorrea : si manifesta qualora l’apporto calorico sia scarso rispetto all’energia spesa. Più frequenti menarca tardivo/amenorrea primaria: amenorrea secondaria prolungamento della fase follicolare fase luteale inadeguata Tali alterazioni dipendono da Fattori nutrizionali Età di inizio dell’attività fisica Nulliparità Pre-esistenti alterazioni del ciclo mestruale AMENORREE PRIMARIE: Bassa statura, assenza di sviluppo puberale Disgenesie gonadiche; sindrome di Turner (XO) con o senza mosaicismo; anomalie del cromosoma X; ipopituitarismo; disfunzione ipotalamo-ipofisaria idiomatica o secondaria a chirurgia, radioterapia, trauma, neoplasia Statura normale, con sviluppo puberale minimo o assente Ipogonadismo ipogonadotropo (Sdr. Di Kallmann) idiopatico o da lesioni organiche; pubertà ritardata idiopatica; carenze nutrizionali, malattie sistemiche, eccessivo stress fisico Statura normale, con sviluppo puberale normale Con adrenarca: anomalie dei derivati dai dotti di Muller Senza adrenarca: femminilizzazione testicolare (resistenza periferica agli androgeni) AMENORREE SECONDARIE: Fisiologiche: gravidanza; allattamento; menopausa Prematuro deficit della funzione ovarica : Congenito o Acquisito Iperprolattinemia Deficit ipofisario Modificazioni del peso corporeo associate ad esercizio fisico Sdr. dell’ovaio policistico Condizioni rare (sinechie uterine IPOGONADISMO Quadro clinico vampate di calore insonnia secchezza vaginale impoverimento del tessuto mammario calo della libido oligo-amenorrea diminuita densità ossea IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO → Il trattamento sostitutivo si avvale della somministrazione di estro-progestinici Si somministrano solo estrogeni in assenza di utero. Se è richiesta la fertilità si somministrano le gonadotropine. ← IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO Il trattamento sostitutivo si avvale della somministrazione di estro-progestinici Si somministrano solo estrogeni in assenza di utero. GONADI MASCHILI FISIOPATOLOGIA E NEUROREGOLAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO – IPOFISI – GONADI Richiami anatomo-fisiologici Steroidi gruppo di sostanze naturali e artificiali caratterizzate da una struttura costituita da quattro anelli idrocarburici condensati (ciclo pentano-peridrofenantrene) Richiami anatomo-fisiologici IPOTALAMO GnRH: ormone di rilascio delle gonadotropine, peptide ipotalamico di 10 AA, prodotto nell’area preottico-mediale e nel nucleo arcuato in modo discontinuo. Stimola la secrezione ipofisaria di LH LH: ormone luteotropo, glicoproteina prodotta dalle cellule gonadotrope dell’ipofisi in modo pulsatile. Stimola la produzione di androgeni da parte delle cellule di Leydig. Tramite feed-back negativo gli andogeni riducono la frequenza dei picchi di LH, mentre gli estrogeni ne riducono l’ampiezza Cellule di Leydig: cellule dell’interstizio testicolare, addette alla produzione di testosterone (T). Posseggono recettori per l’LH, che regola direttamente la sintesi di androgeni, secreti in modo pulsatile TESTICOLO Il processo di sintesi degli ormoni steroidei, in particolare del testosterone, partendo dal colesterolo nei testicoli. 1. Colesterolo: Il punto di partenza per la sintesi degli ormoni steroidei è il colesterolo. 2. Steroidogenesi: Il colesterolo viene trasformato attraverso diverse tappe in vari intermedi steroidei, come pregnenolone, progesterone e DHEA, che alla fine portano alla produzione di testosterone. ○ Pregnenolone si trasforma in 17-OH-pregnenolone, che diventa DHEA (deidroepiandrosterone). ○ Progesterone può seguire una via parallela, trasformandosi in 17-OH-progesterone, che a sua volta si converte in androstenedione. 3. Testosterone: Androstenedione, a sua volta, viene convertito in testosterone, che è l'ormone principale prodotto nei testicoli. 4. Altri ormoni: Alcuni degli intermedi possono seguire altre vie, formando altri steroidi come: ○ Estrone: Può derivare dall'androstenedione e viene poi trasformato in estradiolo (un estrogeno). ○ Estradiolo: Può derivare direttamente dal testosterone. In sintesi, l'immagine descrive il percorso biochimico che parte dal colesterolo e porta alla produzione del testosterone e altri ormoni steroidei come estradiolo nei testicoli. Oltre al testosterone (T), il testicolo produce estradiolo, estrone e DHT. Il T circola legato alla SHBG (30%), all’albumina (68%) e libero (2%) AZIONI DEGLI ANDROGENI Questa immagine illustra il meccanismo d'azione degli androgeni, in particolare del testosterone, all'interno di una cellula. 1. Testosterone: la molecola rappresentata in rosso è il testosterone, un ormone androgeno. 2. AR (Recettore degli Androgeni): il testosterone si lega al suo recettore, AR (Androgen Receptor), rappresentato in blu. 3. Traslocazione del recettore nel nucleo: Una volta che il testosterone si lega al recettore AR nel citoplasma, questo complesso si sposta nel nucleo della cellula. 4. Interazione con il DNA: All'interno del nucleo, il complesso testosterone-AR si lega a una specifica sequenza di DNA chiamata ARE (Androgen Response Element), promuovendo l'attivazione della trascrizione genica. 5. Trascrizione Genica: Questa interazione attiva la trascrizione di geni regolati dagli androgeni, che portano a effetti biologici specifici legati alla funzione del testosterone. In sintesi, il testosterone agisce legandosi al suo recettore, influenzando l'espressione genica e determinando effetti fisiologici legati agli androgeni. Richiami anatomo-fisiologici FSH: ormone follicolo-stimolante, glicoproteina prodotta dalle cellule gonadotrope dell’ipofisi in modo pulsatile. Induce l’espressione del recettore per l’LH da parte delle cellule di Leydig. Stimola la funzione delle cellule del Sertoli Cellule di Sertoli: cellule che risiedono nei tubuli seminiferi del testicolo, a stretto contatto con le cellule spermatogenetiche (futuri spermatozoi), di cui regolano i processi maturativi. Producono proteine di trasporto e l’inibina B, che tramite feed-back negativo inibisce la secrezione ipofisaria di FSH. ( SPIEGAZIONE CHAT GPT ) → il controllo ormonale dell'asse ipotalamo-ipofisi-testicolo, che regola la produzione di androgeni e altri ormoni sessuali maschili. 1. Ipotalamo: L'ipotalamo (in alto) produce il GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine), che stimola l'ipofisi. ○ Vari neurotrasmettitori (Serotonina, Dopamina, NA (noradrenalina), oppioidi endogeni) influenzano il rilascio di GnRH. 2. Ipofisi (ghiandola pituitaria): Una volta che il GnRH raggiunge l'ipofisi, questa rilascia due ormoni principali: ○ LH (Ormone luteinizzante): Stimola le cellule di Leydig nei testicoli a produrre androgeni (in particolare testosterone). ○ FSH (Ormone follicolo-stimolante): Coinvolto nella regolazione della spermatogenesi e nella produzione di inibina. 3. Cellule di Leydig: Le cellule di Leydig (nel testicolo) producono androgeni (testosterone) sotto l'influenza dell'LH. ○ Gli androgeni prodotti hanno effetti su vari tessuti, compresa la produzione di estrogeni. 4. Feedback: ○ Gli androgeni e l'inibina forniscono un feedback negativo sia sull'ipofisi che sull'ipotalamo per regolare la produzione di GnRH, LH e FSH, mantenendo un equilibrio ormonale. In breve, questo schema mostra come l'ipotalamo, l'ipofisi e i testicoli interagiscono per regolare la produzione di testosterone e altri ormoni attraverso un sistema di feedback. AZIONI CLINICHE DEGLI ANDROGENI Nella vita prenatale → sviluppo dei genitali esterni In età prepuberale → influenza sul comportamento AZIONI CLINICHE DEGLI ANDROGENI Alla pubertà → genitali esterni: aumento di volume e pigmentazione dello scroto comparsa di pliche rugose a livello della cute scrotale → crescita dei peli: comparsa di barba e baffi iniziale recessione bitemporale sviluppo dei peli pubici; comparsa dei peli ascellari, perianali, del tronco e delle estremità → crescita lineare: scatto di crescita puberale interazione degli androgeni con il GH sull’aumento di IGF-I → organi sessuali accessori: prostata e vescichette seminali aumentano di volume ed iniziano l’attività secretoria → abbassamento del tono della voce → psiche: attitudini più aggressive; sviluppo della libido → aumento della massa muscolare AZIONI CLINICHE DEGLI ANDROGENI Nell’adulto → crescita dei peli: mantenimento delle caratteristiche androgeniche eventuale comparsa di calvizie → psiche: mantenimento delle attitudini comportamentali e della libido → osso: prevenzione della perdita ossea e dell’osteoporosi → stimolo della spermatogenesi agendo sulle cellule del Sertoli → ematopoiesi: stimolo dell’eritropoietina ematopoiesi: stimolo dell’eritropoietina IPOGONADISMO: livelli plasmatici di testosterone patologicamente bassi e/o deficitaria produzione di spermatozoi Primitivo: deficit testicolare ✓ Bassi livelli plasmatici di testosterone ✓ Basso numero di spermatozoi nel liquido seminale. ✓ Elevati livelli plasmatici di LH ed FSH Cause: genetiche, congenite, infettive, etc. sindrome di Klinefelter (XXY) criptorchidismo anorchia congenita aplasia delle cellule germinali orchite varicocele IPOGONADISMO: livelli plasmatici di testosterone patologicamente bassi e/o deficitaria produzione di spermatozoi Secondario: deficit ipofisario e/o ipotalamico ✓Bassi livelli plasmatici di testosterone ✓ Basso numero di spermatozoi nel liquido seminale. ✓ Bassi livelli plasmatici di LH ed FSH Cause: genetiche, congenite, compressive, etc. ipopituitarismo idiopatico; adenomi ipofisari; anomalie selettive di LH ed FSH; iperprolattinemia; sindrome di Cushing (ipercortisolismo); ipogonadismo ipogonadotropo congenito isolato (deficit parziale di GnRH); sindrome di Kallman (displasia olfattogenitale) IPOGONADISMO Quadro clinico Volume testicolare ridotto Insufficiente spermatogenesi → infertilità Ridotta secrezione di testosterone durante il I° trimestre della vita fetale = assente o incompleta virilizzazione del feto ♂, che può presentare genitali esterni femminili o ambigui durante il II° e III° trimestre della vita fetale = normale differenziazione sessuale del feto ♂, che si presenta però con micropene durante l’infanzia = sviluppo puberale deficitario dopo lo sviluppo puberale = calo della libido, della conta degli spermatozoi ( ormoni steroidei. => aldosterone midollare=> catecolamine fascicolata => glucocorticoidi Reticolare => steroidi sessuali Glucocorticoidi : ormoni considerali metabolismo glucidico: azione iperglicemizzante aumento produzione epatica di glucosio aumento sintesi glicogeno epatico riducono l’uptake e l’utilizzo periferico del glucosio Azioni dei glucorticoidi : cardiocircolatorio aumento gittata cardiaca e risposta ale catecolamine sul rene : aumento flusso renale e della ULTIMA LEZIONE SEMEIOTICA MEDICA la pulsatilità del GH la stimolazione GHRH secrezione di GH : in corso sonno, esercizio fisico, stress, ipoglocemia, aminoacidi pasto proteico: azioni del gh : sintesi proteica… deficit GH : nanismo. nel bambino nell’adulto deficit gh : FISIOPATOLOGIA E NEUROREGOLAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-G