Immunology Lecture Notes (PDF)

CELL-MEDIATED IMMUNE RESPONSES (IMUNITAS SELULER) Upik Andriani Miskad Department of Anatomical Pathology Faculty of Medicine Hasanuddin University 2  Sasaran Pembelajaran Setelah mengikuti dan mempelajari materi ini mahasiswa mampu: Menjelaskan pengembangan limfosit T...

CELL-MEDIATED IMMUNE RESPONSES (IMUNITAS SELULER) Upik Andriani Miskad Department of Anatomical Pathology Faculty of Medicine Hasanuddin University 2  Sasaran Pembelajaran Setelah mengikuti dan mempelajari materi ini mahasiswa mampu: Menjelaskan pengembangan limfosit T Menjelaskan tahapan respons limfosit T Menjelaskan pengenalan antigen dan ko-stimulasi Memahami jalur biokimiawi aktivasi limfosit T Menjelaskan respons fungsional limfosit T terhadap antigen dan ko-stimulasi Menjelaskan migrasi limfosit T pada reaksi imun yang dimediasi sel Menjelaskan tipe reaksi imun yang dimediasi sel T Menjelaskan perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4 + Menjelaskan perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD8 + Menjelaskan resistensi mikroba patogenik terhadap imunitas dimediasi sel T Menjelaskan penghentian sinyal sel T OVER VIEW CELLULAR IMMUNITY 4  Introduction Imunitas adaptif: lapisan pertahanan setelah imunitas innate, yang diperankan oleh limfosit T (sel T) dan limfosit B (sel B) untuk eliminasi antigen. Imunitas adaptif terbagi dua yaitu imunitas humoral yang diperankan oleh sel B dan imunitas seluler yang diperankan oleh sel T. Imunitas humoral imunitas yang bekerja mengeliminasi patogen yang masih berada di dalam lingkungan cair (humour) seperti darah, cairan limfe, dan cairan antar sel (mikroba ekstraseluler). Imunitas Celluler, imunitas yang bekerja atas fasilitasi sel yang yang didalamnya terdapat mikroba sehingga disebut juga Cell Mediated Immunity (CMI). 5 OVER VIEW Innate and Adaptive Immunity  Apa itu Cell Mediated Immunity (CMI)? CMI adalah pertahanan tubuh untuk mengatasi mikroba yang hidup dalam sel (mikroba intraseluler). CMI yang diperankan oleh sel T dan sel NK Target CMI adalah membunuh sel yang terinfeksi. Antigen mikroba yang bisa dikenal oleh sel T hanyalah peptida dan antigen itu harus dipresentasikan oleh sel yang terinfeksi dengan menggunakan molekul MHC kelas I, baru sel T dapat mengenal sel target yang harus dieliminasi. Eliminasi sel terinfeksi ini dimaksudkan agar mikroba tidak punya reservoar untuk tinggal dalam tubuh manusia. 7 Respons imun adaptif Cell mediated immunity/ cellular immunity Imunitas yang dimediasi oleh sel – Bagian dari respons imun adaptif – Dimediasi oleh limfosit T – Peran utamanya adalah pertahanan melawan infeksi mikroba intraseluler – Membantu limfosit B memproduksi antibodi PENGEMBANGAN LIMFOSIT 14 15 MATURATION OF T CELL IN THE THYMUS 16  Proses pengembangan limfosit T Ekspresi RAG-1 & RAG-2 Rekombinasi VDJ and VJ Aktivasi Germline gene (DNA) Ekspresi TdT α ß gen TCR TCR Tingkat maturasi dan ekspresi TCR Stem Cell Pro-T Pre-T Sel T imatur Sel T Naif T Efektor Respon Komitmen dipengaruhi oleh growth Self antigen Antigen asing terhadap factor, mulai gene rearrangement (seleksi negatif), (seleksi, proliferasi antigen untuk membuat reseptor antigen, dan self MHC differensiasi dan (Belum ada peran antigen) (seleksi positif) sekresi sitokin Tempat Sum-sum Organ atau jaringan Timus kejadian tulang limfoid perifer cd kit + cd kit+ cd kit- CD4+CD8+ CD4-CD8+ or Surfase CD44+ CD44+ CD44- CD3low CD4+CD8- markers CD25- CD25+ CD25+ TCR CD3high,TCR 17  Seleksi reseptor pada pengembangan limfosit T Apoptosis seleksi negatif ( clonal deletion) Berikatan kuat Tes ikatan antigen self dan reseptor antigen Tidak berikatan Apoptosis (clonal sel T imatur di sama sekali deletion) timus. Membunuh sel self yang mengespresi- Berikatan lemah Lulus Seleksi kan antigen asing Sel T helper (CD4) dan CTL (CD8) Tes ikatan Berikatan Lulus Seleksi molekul (seleksi positif) CD4/CD8 sel T dengan MHC sel Apoptosis epitel timus di Tidak berikatan ( clonal deletion) timus (MHC self) 18 AKTIVASI LIMFOSIT T 19  Apa tujuan Aktivasi sel T? Aktivasi limfosit T bertujuan untuk memicu proliferasi dan diferensiasi sejumlah kecil sel T naif menjadi sel T efektor (sel T helper dan sel T sitolitik) dalam jumlah yang banyak untuk mengeliminasi antigen yang spesifik bagi sel T bersangkutan, serta terbentuknya sel T memori. Aktivasi limfosit T memerlukan presentasi antigen oleh sel dendritik yang berperan sebagai Antigen Presenting Cells (APC) agar sel T naif dapat mengenal antigen. Pengenalan antigen akan memicu sel T naif menjadi sel T efektor. 20  Sel T CD4 memori Sel T CD4 naif. Eliminasi Diferensiasi dan proliferasi Sel B patogen ekstraseluler Aktivasi patogen Help factors SEL DENDRITIK Sel T CD4 efektor. Eliminasi Makrofag (APC) (sel T helper) fagositosis patogen Aktivasi intraseluler Sel T CD8 efektor Diferensiasi dan proliferasi (sel T sitolitik/sitotoksik) Sel T CD8 naif Sel T CD8 memori. 21 Tahapan respons /aktivasi limfosit T Sel T naive mengenali antigen pada organ limfoid perifer (=sekunder) Pengenalan antigen menginisiasi proliferasi dan diferensiasi sel T menjadi sel T efektor dan sel T memori Sel T efektor menunjukkan fungsinya saat teraktivasi oleh antigen yang sama di jaringan perifer atau organ limfoid Tahapan respons/ aktivasi limfosit T  TIMUS SIRKULASI DARAH ORGAN/ JARINGAN LIMFOID PERIFER Sel T naif Sel T naif Aliran limfe Resirkulasi Homing (vas eferen) 26  Medulla Sinus subkapsuler D Sel dendritik Sinus kortikal Sinus medullaris Korteks vena Parakorteks T arteri D T T Vas aferen T Sel T naif (pembuluh T limfe) T Sel T efektor T T sel T memori Vas eferen (pembuluh limfe) Folikel primer High endothelial Venulae (HEV) 27 28 Animasi Interaksi APC dengan sel T 31  Presentasi antigen Antigen asal mikroba A fagolisosom CD4 B7 CD28 Mikroba/Antigen sinyal 2 mikroba ekstraseluler diferensiasi TCR MHC II SEL DENDRITIK sinyal 1 SEL T CD4 NAIF SEL T CD4 EFEKTOR (APC) (SEL T HELPER) 32  Antigen asal mikroba CD8 B Mikroba/Antigen mikroba B7 CD28 intraseluler sinyal 2 diferensiasi TCR MHC I SEL DENDRITIK (APC) Presentasi antigen SEL T CD8 NAIF SEL T CD8 EFEKTOR (CTL) sinyal 1 33  Naive Helper T cell (Th) Activated Th TCR Molekul C costimul D II MHC ator 4 Lisis sel terinfeksi Fagolisosom APC Presentation Fagositosis Sitokin peptida ER Sel terinfeksi mikroba ekstrasel peptida MHC I uler MHC I TCR Molekul CD8 kostimul CD8 ator TCR Naive CTL Activated CTL Effector CTL 34  Apa itu Immunological synaps? Di permukaan sel dimana terjadi kontak fisik antara sel T dengan APC terbentuk immunological synaps atau supramolecular activation cluster (SMAC) yang terdiri atas: 1. Di bagian tengah (cSMAC) ada kompleks TCR (TCR, CD3 dan ζ chains), koreseptor CD4 atau CD8 yang nyambung dengan kompleks MHC II-peptida atau kompleks MHC I-peptida, reseptor untuk kostimulator CD28 yang nyambung dengan B- 7, enzim seperti PKC dan adaptor protein yang terkait dengan ekor sitoplasmik (cytoplamic tails) dari transmembrane receptors. 2. Di bagian perifer (pSMAC) terdapat integrin untuk stabilisasi kontak. 35 Formation of The Immunological Synaps Ketika TCR mengenal adanya peptide-MHC complex yg dipresentasikan APCs, maka sejumlah protein permukaan sel T dan intracellular siganaling molecules segera dimobilisasi ke tempat kontak T cell dan APC. Kontak fisik antara sel T dan APC disebut immunlogical synapse atau supramolecular activation cluster (sMAC) Di bagian tengah (cSMAC) ada TCR complex (TCR, CD3 dan ζ chains), CD4 atau CD8 coreceptors, Reseptor untuk costimulator (mis CD28), enzim seperti PKC dan adaptor protein yang terkait dengan cytoplamic tails dari transmembrane receptors. Di bagian perifer (pSMAC) terdapat integrin untuk stabilisasi kontak. Jarak sel T dan APC yg sedang berkontak pada daerah sSMAC sekitar 15nm dan pada pSMAC 40nm 36  THE IMMUNOLOGICAL SYNAPSES SEL DENDRITIK cSMAC pSMAC SEL B MAKROFAG SEL TARGET (APC) (merah) (kuning) (APC) (APC) immunological synaps atau SEL T naif supramolecular activation SEL T CD4 SEL T CD4 SEL T CD8 (CD4 dan CD8) cluster (SMAC) efektor efektor efektor (CTL) (HELPER) (HELPER) Terjadi di limfonodus Terjadi di jaringan inflamasi 37  Fungsi Immunological Synapse Memperkuat ikatan lemah antara TCR dgn peptide- MHC complexs. Menjamin tersalurnya secretory granule (perforin dan gramzymes) dan sinyal “pembunuhan” dari CTL ke sel target. Terminasi Aktivasi sel T melalui degradasi signaling protein pada immunological synapse. 38 Pengenalan antigen dan ko-stimulasi Inisiasi respons sel T membutuhkan berbagai reseptor yang bertugas mengenali ligan pada permukaan antigen presenting cells (APCs) Pengenalan antigen dan ko-stimulasi TCR complex TCR complex berfungsi merekognisi antigen yang merupakan signal pertama bagi aktivasi limfosit T  Pengenalan antigen dan ko- stimulasi Aktivasi penuh sel T bergantung pada rekognisi antigen (signal pertama) dan ko-stimulator pada permukaan APCs (sinyal kedua) 43  Pengenalan antigen dan ko- stimulasi Aktivasi sel T CD8+ distimulasi oleh rekognisi antigen, MHC Kelas I, molekul ko-stimulator, dan sel T CD4+  Jalur pensinyalan biokimiawi aktivasi sel T Setelah merekognisi antigen dan ko- stimulator, sel T akan mengekspresikan protein-protein yang terlibat pada proliferasi, diferensiasi, dan fungsi efektor  Hasil dari aktifnya jalur pensinyalan limfosit T: produksi sitokin, sitokin reseptor, penginduksi siklus sel, molekul efektor Tirosin kinase Fosfatase  Respons fungsional limfosit T terhadap antigen dan ko-stimulasi 1. Sekresi sitokin dan ekspresi reseptor sitokin Fungsi utama IL-2 adalah menstimulasi ketahanan hidup dan proliferasi sel T  Respons fungsional limfosit T terhadap antigen dan ko-stimulasi 2. Ekspansi klonal Sel T yang teraktivasi oleh antigen dan ko-stimulasi mulai berproliferasi pada hari ke-1 atau ke-2 menghasilkan klon yang spesifik-antigen  Clonal expansion of CD8 T cells. Sebelum antigen datang, jumlah naïve T cells untuk satu macam (spesific) antigen hanya 1 dari 100.000-1.000.000 limfosit. Setelah kedatangan antigen jumlahnya menjadi 1 dari 10 limfosit. Aktivasi naïve CD8 T cells memerlukan pengenalan terhadap antigen. Memerlukan sitokin yg berperan sebagai growth factor; IL-12,IL- 15 dan IL-7 dan IL 2 Memerlukan partisipasi CD4 T cells hanya pada keadaan tertentu. Differensiasi naïve CD8 T cells menjadi effector CTLs berarti aktif mempersiapkan mesin pembunuhnya. (granule yg berisi perforin dan granzymes) serta menghasilkan sitokin seperti INFγ, TNFα dan lymphotoxin 54  Respons fungsional limfosit T terhadap antigen dan ko-stimulasi 3. Diferensiasi sel T naive menjadi sel T efektor  Respons fungsional limfosit T terhadap antigen dan ko-stimulasi 3. Diferensiasi sel T naive menjadi sel T efektor Sel T CD4+ mengaktivasi fagosit dan sel B melalui peran protein membran plasma dan sekresi sitokin  Respons fungsional limfosit T terhadap antigen dan ko-stimulasi 4. Pembentukan sel memori Merupakan fraksi sel T teraktivasi-antigen yang berdiferensiasi menjadi sel memori berusia panjang IL-7 dan IL-15 yang diproduksi oleh sel stroma menjadi signal untuk ketahanan hidup sel T memori Dibedakan atas – Sel memori sentral Organ limfoid Ekspansi klonal yang cepat saat re-ekspos oleh antigen – Sel memori efektor Mukosa, jaringan perifer, sirkulasi Fungsi efektor yang cepat 57 Migrasi limfosit T pada reaksi imun dimediasi sel Migrasi sel T naive dan sel T efektor dikontrol oleh 3 keluarga protein: Selektin Integrin Kemokin Migrasi limfosit T pada reaksi imun dimediasi sel Sebelum lanjut mempelajari mekanisme efektor dari imunitas dimediasi sel, silakan menyimak video berikut: https://www.youtube.com/watch?v=ng22 Ucr33aw Tipe reaksi imun yang dimediasi sel T Dua tipe utama reaksi imun dimediasi sel: 1. Sel T helper CD4+ mensekresi sitokin yang merekrut dan mengaktifkan leukosit dan fagosit lain untuk fagositosis (menelan) dan menghancurkan mikroba 2. Sel T sitotoksik CD8+ (CTLs) membunuh sel yang terinfeksi mikroba di dalam sitosol-nya, sehingga berperan menghilangkan reservoir infeksi  Overview CD4 NAIF--→ CD 4 EFEKTOR CD4 T cells menghasilkan sitokin untuk menolong makrofag membunuh patogen yang sudah difagositosisnya. CD4 T cells membantu sel B menghasilkan antibodi. CD4 T Cells mengaktivasi CD8 T cell untuk eliminasi sel target. Menjadi memoy T cells (hanya menerima sinyal 1) 62  Antigen asal mikroba Fagolisosom CD4 B7 CD28 Mikroba A CD40 CD40L MAKROFAG (APC) INFγ SEL T CD4 EFEKTOR sinyal Aktivasi Antigen asal mikroba CD4 Endosom B7 CD28 Mikroba B SEL B CD40 CD40L (APC) SEL T CD4 EFEKTOR INFγ sinyal Aktivasi 63  Antigen asal mikroba MAKROFAG (APC) Antigen asal mikroba CD4 CD8 B7 CD28 sinyal 2 CD40L CD40 sinyal 1 MHC I TCR MHC II CD40 CD40L INFγ sinyal Aktivasi SEL T CD4 EFEKTOR SEL T CD8 EFEKTOR IL-2 Proliferasi 64 Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Setelah mengenali peptida patogen yang disajikan oleh molekul MHC kelas II, sel T CD4+ naif dapat berdiferensiasi menjadi subset efektor dengan fungsi imunologis yang berbeda. Subset efektor CD4+ utama 1. Mengaktivasi sel targetnya: TH1, TH2, TH17, dan TFH 2. Menghambat aktivasi respon imun: sel T regulator (sel Treg) Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Materi ini hanya akan membahas 3 subset utama dari sel Th CD4+. Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Setiap subset sel Th CD4+ berkembang sebagai respons terhadap jenis-jenis mikroba yang subsetnya paling baik dalam pemberantasan mikroba tertentu. Mikroba yang berbeda menghasilkan produksi sitokin yang berbeda dari sel dendritik dan sel lain, dan sitokin ini mendorong diferensiasi sel T menjadi satu atau beberapa subset lainnya. “Custom-designed” ≈ imunitas adaptif Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Beberapa peran biologis sitokin yang diproduksi oleh limfosit T Sitokin Peran utama Asal sel  Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Sel Th1 Subset ini berperan penting pada pertahanan host terhadap mikroba intraseluler Subset Th1 diinduksi oleh mikroba yang difagositosis oleh fagosit Diferensiasi sel T CD4+ menjadi sel efektor Th1 yang diarahkan oleh kombinasi sitokin IL-12 dan IFN-γ Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Sel Th1 Sel Th1 menstimulasi pembunuhan mikroba yang ditelan oleh fagosit. Sitokin khas sel Th1 adalah interferon-γ (IFN-γ), sitokin pengaktif makrofag yang paling dikenal. Makrofag klasik = makrofag M1 Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Sel Th1 Sel Th1, bekerja melalui ligan CD40 dan IFN-γ, meningkatkan kemampuan makrofag untuk membunuh mikroba yang difagositosis Aktivasi makrofag oleh CD40L dan IFN-γ disebut aktivasi makrofag klasik. Makrofag yang diaktifkan secara klasik, sering disebut makrofag M1: – melepaskan sitokin yang merangsang peradangan – meningkatkan ekspresi molekul MHC dan costimulator, untuk memperkuat respon sel T. Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Sel Th1 – IFN-γ Sitokin ini mengaktifkan faktor transkripsi yang mempromosikan diferensiasi sel T ke subset Th1. IFN-γ tidak hanya mengaktifkan makrofag untuk membunuh mikroba tetapi juga mempromosikan lebih banyak pengembangan Th1 dan menghambat perkembangan sel Th2 dan Th17. Dengan demikian, IFN-γ semakin mempolarisasi respon subset Th1. Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Sel Th2 Sel Th2 diinduksi pada infeksi parasit (cacing) Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Makrofag alternatif = makrofag M2 Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Sel Th2 Sel Th2 mempromosikan penghancuran parasit yang dimediasi oleh IgE, mast, dan eosinofil. Sitokin khas sel Th2 adalah IL-4, IL-5, dan IL-13 – berfungsi secara kooperatif dalam memberantas infeksi cacing Cacing terlalu besar untuk difagositosis, sehingga mekanisme selain aktivasi makrofag diperlukan untuk penghancurannya. Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Sel Th17 Perkembangan sel Th17 dari sel CD4+ naif didorong oleh sitokin yang disekresikan oleh sel dendritik (dan makrofag) sebagai respons terhadap jamur dan bakteri ekstraseluler Rekognisi glikan jamur dan peptidoglikan serta lipopeptida bakteri oleh reseptor imun bawaan pada sel dendritik merangsang sekresi beberapa sitokin, terutama IL-1, IL-6, dan IL-23. Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Sel Th17 Sel Th17 berkembang pada infeksi bakteri dan jamur dan menginduksi reaksi inflamasi yang menghancurkan bakteri ekstraseluler dan jamur Sitokin utama yang diproduksi Th17 adalah IL- 17 dan IL-22. Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD4+ Sel Th17 Fungsi utama sel Th17 merangsang perekrutan neutrofil dan monosit, sehingga menginduksi peradangan yang menyertai respon imun adaptif yang dimediasi sel-T. – Biasanya, ketika sel T menstimulasi peradangan, reaksinya lebih kuat dan lebih lama daripada jika ditimbulkan oleh respon imun bawaan saja. Sel Th17 juga merangsang produksi zat antimikroba, defensin, berfungsi seperti antibiotik endogen yang diproduksi secara lokal. IL-22 yang diproduksi oleh sel Th17 membantu menjaga integritas barrier epitel dan dapat meningkatkan perbaikan epitel yang rusak Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD8+ Fagosit paling baik dalam membunuh mikroba yang terjerat dalam vesikel Mikroba yang secara langsung memasuki sitoplasma (contoh: virus) atau melarikan diri dari fagosom ke dalam sitosol (contoh: beberapa jenis bakteri) relatif resisten terhadap mekanisme mikrobisida fagosit. Pemberantasan patogen semacam itu membutuhkan mekanisme efektor lain dari imunitas yang dimediasi sel T sitotoksik CD8+ (CTL). Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD8+ Limfosit T CD8+ naif yang diaktifkan oleh antigen dan sinyal lain berdiferensiasi menjadi CTL yang mampu membunuh sel yang terinfeksi dan mengekspresikan antigen. Sel T CD8+ naif dapat mengenali antigen tetapi belum mampu membunuh sel yang mengekspresikan antigen. Diferensiasi sel T CD8+ naif menjadi CTL aktif disertai dengan sintesis molekul yang terlibat dalam pembunuhan sel, memberikan sel T efektor ini kapasitas fungsional sebagai sel sitotoksik. Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD8+ Sel Tc CD8+ CTL mengenali kompleks MHC-peptida kelas I pada permukaan sel yang terinfeksi (sel target) dan membunuh sel-sel ini, sehingga menghilangkan reservoir infeksi. Hasil akhir mekanisme efektor CTL ini adalah sel yang terinfeksi terbunuh melalui mekanisme apoptosis Sel yang telah mengalami apoptosis dengan cepat difagositosis oleh makrofag Mekanisme yang menginduksi fragmentasi DNA sel target, yang merupakan ciri khas apoptosis, juga dapat memecah DNA mikroba yang hidup di dalam sel yang terinfeksi. Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD8+  Perkembangan dan fungsi limfosit T efektor CD8+ Sel Th CD4+ dan sel Tc CD8+ dapat berfungsi secara kooperatif untuk menghancurkan mikroba intraseluler. Jika mikroba dapat melarikan diri dari vesikel ke dalam sitoplasma, mereka menjadi tidak rentan terhadap aktivasi makrofag yang dimediasi sel Th CD4+, sehingga eliminasi mereka membutuhkan mekanisme pembunuhan sel Tc oleh CD8+. Resistensi mikroba patogenik terhadap imunitas dimediasi sel T Resistensi mikroba patogenik terhadap imunitas dimediasi sel T  Resistensi mikroba patogenik terhadap imunitas dimediasi sel T Beberapa virus mampu menghindari eliminasi dan membentuk infeksi kronis dengan merangsang ekspresi reseptor penghambat, (contoh: PD-1) pada sel T CD8+, sehingga menghambat fungsi efektor CTL. Fenomena ini, di mana respons awal sel T meningkat terhadap virus tetapi kemudian berhenti sebelum waktunya, disebut kelelahan sel T (T cell exhaustion)  Resistensi mikroba patogenik terhadap imunitas dimediasi sel T Luaran (outcome) infeksi dipengaruhi oleh kekuatan pertahanan inang dan kemampuan patogen untuk melawan pertahanan ini. Salah satu pendekatan untuk menguatkan keseimbangan antara inang dan mikroba dalam mendukung kekebalan protektif adalah dengan memvaksinasi individu untuk meningkatkan respons imun yang dimediasi sel.  Penghentian Sinyal Sel T Penghambat sinyal sel T diperankan oleh sejumlah mekanisme yaitu 1. tyrosine phasphatases sperti SHP-1 (melepaskan phosphate dari signaling protein), 2. Aktivasi reseptor inhibit dari CD28 family (CTLA4), 3. rekruitmen protein E3 ubiquition ligases yg mengatur sejumlah signaling molecules untuk degradasi. 91  MECHANISM OF ACTION OF THE INHIBITORY RECEPTORS. Figure 9-15 Mechanisms of action of the inhibitory receptor CTLA-4. CTLA-4 may inhibit T cell responses by competitively preventing CD28 binding to B7 costimulators (A), or by generating inhibitory sinyals (e.g. by associated phosphatases) that attenuate activation via the TCR and CD28 (B). 92 ROLE OF UBIQUITIN LIGASE Cbl-b IN TERMINATING T CELL RESPONSES 93  Decline Of The Immune Response Once an infection is cleared and the stimuli for lymphocyte activation disappear, many of the cells that had proliferated in response to antigen are deprived of the survival signals antigen, costimulatory signals from CD28, and cytokines such as IL-2 As a result, these cells die by a process of apoptosis (programmed cell death) The response subsides within 1 or 2 weeks after the infection is eradicated, and the only sign that a T cell-mediated immune response had occurred is the pool of surviving memory lymphocytes. 94 SUMMARY 95  SUMMARY Respon sel T dimulai oleh sinyal yag muncul dari bertemunya TCR complex dengan peptide-MHC complex dari APC (sinyal 1) dan sinyal yg muncul dari costimulator pada permukaan APC (sinyal 2). Respon sel T terhadap sinyal-sinyal tsb berupa sintesis sitokin, sintesis molekul effector dan proliferasi, differensiasi menjadi effector cells dan memory cells dan melaksanakan fungsi efektornya. Naïve CD4 T cells proliferasi dan differensiasi menjadi effector cells yang memediasi respon CMI (helper) dan juga menfasilitasi Aktivasi sel B yg juga mengenal adanya antigen yang sama yg dikenal CD4 T cells. 96  SUMMARY Naïve CD8 T cells berproliferasi dan differensiasi menjadi effector cells (dikenal sebagai CTL) yang akan membunuh sel terinfeksi (target cells). Costimulator untuk sel T yang paling diketahui dgn baik fungsinya adalah protein B7 yg dikenal oleh CD28 pada sel T. B7 dihasilkan oleh APCs yang menangkap mikroba. Kebutuhan costimulator terutama untuk mengaktifkan naïve T cells. Induksi costimulator tejadi di organ limpoid dimana keduanya (APC dan naïve T cells) bertemu. Synapse menunjukkan dimana asal sinyal dan memfasilitasi interface yg memastikan spesifitas komunikasi antara keduanya. 97  SUMMARY signaling molecule sel T berakumulasi pada lokasi tertentu (specialized membrane microdomain) dari sel membrane yds lipid raft. Aktivasi sel T lewat TCR-coreceptor complex (sinyal 1) dan costimulator (sinyal 2) terjadi mulai pada lipid raft kemudian terjadi reorganisasi sitoskeletal yg memungkinkan terjadinya junction antara molekul ang sesuai dari kedua sel (APC dan sel T) yg disebut immunological synapse. Pengikatan TCR oleh peltide-MHC complex dari APC akan memicu intracellualr signaling pathway yg berakibat dihasilkannya transcription factors yang akan mengaktifkan macam-macam gen pd sel T. Intracellular signaling bisa dibagi atas membrane events, cytoplasmic signaling pathway, dan nuclear transcription of the genes dari gen. Signaling sel T bisa dihentikan oleh beberapa mekanisme seperti sejumlah enzim phosphatases, inhibitory receptors (mis. CTLA) dan E3 ubiquitin ligases. 98 Thank YOU and Enjoy Learning Immunology THANK YOU 100